Пилобакт и Тасигна

• эрадикационная терапия Helicobacter pylori при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

Каждый стрип Пилобакта содержит две капсулы омепразола (по 20 мг), две таблетки кларитромицина (по 250 мг) и две таблетки тинидазола (по 500 мг), и рассчитан на 1 день лечения.

Принимать внутрь по одной капсуле омепразола, одной таблетке кларитромицина и одной таблетке тинидазола 2 раза в сутки во время или после еды утром и вечером. Таблетки и капсулы нельзя разламывать и разжевывать, их следует проглотить целиком.

Продолжительность лечения 7 дней.

Принимают внутрь. Рекомендуемая доза - 400 мг 2 раза/сут. Лечение проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с лейкемией, требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих побочных эффектов.

При развитии умеренно выраженных или тяжелых негематологических побочных эффектов, связанных с приемом нилотиниба, терапию следует прервать. После исчезновения побочных эффектов лечение можно возобновить в дозе 400 мг 1 раз/сут. При необходимости возможно повышение дозы до 400 мг 2 раза/ сут.

При повышении уровня липазы в 5 раз выше ВГН или билирубина более чем в 3 раза выше ВГН дозу нилотиниба рекомендуется уменьшить до 400 мг/сут.

• повышенная чувствительность к омепразолу, кларитромицину или тинидазолу, а также к антибиотикам группы макролидов;
• запрещается сочетанное применение с цизапридом, пимозидом, астемизолом, терфенадином, этанолом;
• беременность;
• период лактации;
• органические заболевания ЦНС;
• порфирия;
• угнетение костномозгового кроветворения;
• детский возраст;
• почечная и/или печеночная недостаточность.

Беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к нилотинибу.

Со стороны органов пищеварения: дисбактериоз, диарея или запор, тошнота, рвота, метеоризм, боль в животе, сухость во рту, нарушение вкуса, металлический привкус во рту, снижение аппетита, стоматит, транзиторное повышение активности печеночных ферментов в плазме, нарушение функции печени, гепатит(а т.ч. с желтухой), у больных с предшествующим заболеванием печени - энцефалопатия; редко псевдомембранозный энтероколит.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, возбуждение, повышенная утомляемость, слабость, сонливость, бессонница, атаксия, парестезии, депрессия, спутанность сознания, галлюцинации, эпилептические реакции, периферическая невропатия, судороги, страх, кошмарные сновидения, дезориентация, психоз, деперсонализация, шум в ушах.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, миалгия, артралгия.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, анемия.

Со стороны кожных покровов: зуд; редко — кожная сыпь; в отдельных случаях — фотосенсибилизация, мультиформная экссудативная эритема, алопеция.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилактический шок.

Прочие: тахикардия, интерстициальный нефрит, нарушение зрения, периферические отеки, усиление потоотделения, лихорадка, гинекомастия.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения (27%), нейтропения (15%), анемия (13%); часто - фебрильная нейтропения, панцитопения; частота неизвестна - тромбоцитемия, лейкоцитоз.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - головная боль (15%); часто - головокружение, парестезии, бессонница; иногда - внутричерепное кровоизлияние, мигрень, тремор, гипестезия, гиперестезия, депрессия, тревожность; частота неизвестна - отек мозга, потеря сознания, неврит зрительного нерва и периферическая невропатия, спутанность сознания, дезориентация.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота (19%), запоры (11%), диарея (11%); часто - рвота (9%), боль в животе (5%), анорексия (5%), абдоминальный дискомфорт, диспепсия, метеоризм; иногда - панкреатит, желудочно-кишечные кровотечения, мелена, гастроэзофагеальный рефлюкс, стоматит, сухость во рту, повышение или снижение аппетита, гепатит; частота неизвестна - перфорация желудочно-кишечных язв, ретроперитонеальное кровоизлияние, рвота с кровью, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, гепатомегалия, желтуха.

Дерматологические реакции: очень часто - сыпь (26%), зуд (22%); часто - алопеция (7%), экзема, крапивница, гипергидроз, сухость кожи; иногда - эксфолиативная сыпь, экхимозы; частота неизвестна - узловатая эритема, язвы кожи, петехии, повышенная фоточувствительность.

Со стороны обмена веществ: часто - гипомагниемия, гиперкалиемия, гипергликемия; иногда - гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, дегидратация; частота неизвестна - гиперкальциемия, гиперфосфатемия.

Со стороны эндокринной системы: иногда - гипертиреоидизм; частота неизвестна - гипотиреоидизм, тиреодит, сахарный диабет.

Со стороны органов чувств: часто - вертиго; иногда - внутриглазное кровоизлияние, снижение остроты зрения, периорбитальный отек, конъюнктивит, раздражение глаз, синдром "сухого" глаза; частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, диплопия, затуманивание зрения, светобоязнь, припухлость век, блефарит, боль в глазу, снижение остроты слуха, боль в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, увеличение интервала QT на ЭКГ, приливы крови к лицу, повышение АД; иногда - сердечная недостаточность, стенокардия, фибрилляция предсердий, перикардиальный выпот, ИБС, кардиомегалия, появление шумов в сердце, брадикардия, гипертензивный криз, гематомы; частота неизвестна - инфаркт миокарда, перикардит, трепетание предсердий, экстрасистолия, геморрагический шок, снижение АД, тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка в покое и при физической нагрузке, кашель, дисфония; иногда - отек легких, плевральный выпот, интерстициальные заболевания легких, боль в грудной клетке, плеврит, носовое кровотечение, боль в области глотки и/или гортани, раздражение слизистой оболочки глотки; частота неизвестна - легочная гипертензия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия (8%), артралгия (6%), боль в костях (6%), спазм мышц (6%); иногда - мышечная слабость; частота неизвестна - артрит, отеки суставов.

Со стороны мочевыводящей системы: иногда - дизурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия, поллакиурия; частота неизвестна - почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы: иногда - боль в молочной железе, эректильная дисфункция, гинекомастия.

Инфекционные заболевания: иногда - пневмония, инфекции мочевыводящих путей, фарингит, гастроэнтерит; частота неизвестна - сепсис, бронхит, герпетическая инфекция (простой герпес), кандидоз.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость (16%); часто - астения (6%), задержка жидкости и отеки (5%), повышение температуры тела, ночная потливость; иногда - боль в груди, отеки лица, отеки ног, гриппоподобный синдром, озноб, общее недомогание.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение активности липазы; часто - повышение в плазме крови активности амилазы, КФК, ЩФ, АЛТ, АСТ, ГГТ, уровня билирубина, уровня глюкозы, снижение или повышение массы тела; иногда - повышение в плазме крови активности ЛДГ, уровня креатинина, мочевины, гипогликемия; частота неизвестна - повышение уровня тропонина, повышение в плазме крови уровня конъюгированного билирубина. Возможно асимптомное повышение уровня липазы в сыворотке крови, в отдельных случаях это повышение сопровождалось клиническими симптомами, такими как абдоминальная боль, или развивалось на фоне панкреатита.

Плевральный и перикардиальный выпот, а также другие осложнения, являющиеся следствием задержки жидкости, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QT_cF свыше 500 мсек наблюдались менее чем в 1% случаев. О развитии желудочно-кишечного кровотечения и кровоизлияния в ЦНС сообщалось в 3% и 1% случаев соответственно.

Омепразол угнетает секрецию желудочной кислоты за счет специфического ингибирования Н⁺К⁺-АТФазы - фермента, находящегося в мембранах париетальных глеток слизистой оболочки желудка. Снижает базальную и стимулированную секрецию независимо от природы раздражителя. После однократного приема препарата внутрь действие омепразола наступает в течение первого часа и продолжается в течение 24 часов, максимум эффекта достигается через 2 часа. После прекращения приема препарата секреторная активность полностью восстанавливается через 3-5 суток.

Кларитромицин - полусинтетический антибиотик из группы макролидов широкого спектра действия. Оказывает противомикробное действие, которое связано с подавлением синтеза белка путем взаимодействия с 50S рибосомальной субъединицей микробной клетки. Эффективен в отношении большого числа грамположительных, грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов, включая Helicobacter pylori. Образующийся в организме метаболит 14-гидроксикларитромицин также обладает выраженной противомикробной активностью.

Тинидазол угнетает синтез и повреждает структуру ДНК бактерий. Обладает активностью по отношению к анаэробным бактериям, простейшим и Helicobacter pylori.

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы. Эффективно ингибирует тирозинкиназную активность Bcr-Abl онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph-положительных) лейкозных клеток.

Обладает высоким сродством к участкам связывания с АТФ и, таким образом, оказывает выраженное ингибирующее влияние на свободный тип Bcr-Abl онкопротеина, а также демонстрирует активность в отношении иматиниб-резистентных 32/33 мутантных форм Bcr-Abl-тирозинкиназы, за исключением T315I мутации. Нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных линий и Ph-позитивных лейкозных клеток у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ).

Нилотиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на другие известные протеинкиназы (включая киназу белков семейства Src), кроме киназ, имеющих рецепторы к факторам роста тромбоцитов, Kit-рецепторы и эфриновые рецепторы. Ингибирование протеинкиназ данного типа происходит при концентрациях нилотиниба в пределах диапазона терапевтических доз при приеме внутрь, рекомендованных для лечения ХМЛ.

Все три препарата, входящие в состав Пилобакта , обладают хорошей абсорбцией при пероральном приеме.

Омепразол быстро всасывается после приема внутрь, его биодоступность составляет 30–40%. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность омепразола. С_max достигается через 0,5–1 ч. Связь с белками плазмы составляет 90%. Практически полностью метаболизируется в печени. Основной путь выведения — с мочой (80%).

Кларитромицин быстро абсорбируется из ЖКТ. Абсолютная биодоступность 250 мг кларитромицина составляет приблизительно 50%. Прием пищи незначительно замедляет начало абсорбции кларитромицина и образование 14-гидроксикларитромицина, но не влияет на биодоступность. При приеме натощак пиковые сывороточные концентрации достигаются в пределах 2 ч после перорального приема и составляют 0.6 и 0.7 мкг/мл для кларитромицина и его основного метаболита. T_1/2 кларитромицина составляет 3–4 ч. Кларитромицин широко распределяется в организме. Концентрация кларитромицина в тканях превышает таковую в сыворотке. Связь с белками составляет от 42 до 70%. Выделяется почками и с каловыми массами (20–30% в неизмененной форме, остальное в виде метаболитов). Одновременное назначение кларитромицина и омепразола улучшает фармакокинетические свойства кларитромицина: среднее значение С_max увеличивается на 10%, минимальная концентрация — на 15% по сравнению с теми же показателями при монотерапии кларитромицином. Концентрация кларитромицина в слизистой желудка при одновременном назначении с омепразолом также повышена.

Биодоступность тинидазола около 100%. Связь с белками плазмы 12%. Время достижения C_max 2 ч. Проникает через ГЭБ, плаценту. Выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных гидроксилированных производных, которые могут усиливать действие тинидазола. T_1/2 составляет 12-14 ч. Выводится с желчью 50%, почками - 25% в неизменном виде и 12% в виде метаболитов. Подвергается обратному всасыванию в почечных канальцах.

После приема внутрь абсорбция нилотиниба составляет около 30%. Среднее T_max в плазме крови составляет около 3 ч. У здоровых добровольцев при одновременном приеме с пищей C_max и AUC нилотиниба увеличивались на 112% и 82% соответственно, по сравнению с применением нилотиниба натощак. При приеме через 30 мин или 2 ч после приема пищи биодоступность нилотиниба повышается на 29% и 15% соответственно.

Соотношение "кровь-плазма" для нилотиниба составляет 0.68. In vitro связывание с белками плазмы - около 98%.

C_ss нилотиниба достигалась к 8 дню и была в меньшей степени дозозависимой, чем системная концентрация, повышающаяся с увеличением дозы более 400 мг, по сравнению с однократно принятой дозой. Суточная C_ss нилотиниба в плазме была на 35% выше при применении в дозе 400 мг 2 раза/сут, чем при применении в дозе 800 мг 1 раз/сут. Не было отмечено значительного увеличения C_ss нилотиниба при повышении дозы от 400 мг 2 раза/сут до 600 мг 2 раза/сут. Повышение плазменной концентрации нилотиниба в период между применением первой дозы и достижением C_ss отмечалось примерно в 2 раза при приеме нилотиниба 1 раз/сут и в 3.8 раз - при двукратном применении.

У здоровых добровольцев основными путями метаболизма нилотиниба являются окисление и гидроксилирование. В плазме крови нилотиниб циркулирует в основном в неизмененном виде. Все метаболиты нилотиниба обладают незначительной фармакологической активностью.

После однократного применения нилотиниба у здоровых добровольцев, более 90% дозы выводится в течение 7 дней, в основном с калом. 69% выводится в неизмененном виде. T_1/2 при многократном применении суточной дозы составлял приблизительно 17 ч.

Индивидуальные различия фармакокинетики среди пациентов были от умеренных до выраженных.

Перед началом терапии необходимо исключить наличие злокачественного процесса, т.к. лечение, маскируя симптоматику, может отсрочить постановку правильного диагноза.

С осторожностью назначают на фоне приема лекарственных средств, метаболизирующихся печенью. В случае совместного назначения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать протромбиновое время.

При заболеваниях сердца в анамнезе не рекомендуется одновременный прием с терфенадином, цизапридом, астемизолом.

Тинидазол вызывает темное окрашивание мочи.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью применять у пациентов с удлиненным интервалом QT_cF (интервал QT, корректированный по Fridericia) на ЭКГ (в т.ч. у пациентов с гипокалиемией или гипомагниемией, с врожденным удлинением интервала QT_cF, получающих лечение антиаритмическими препаратами или другими препаратами, удлиняющими интервал QT_cF, при применении антрациклинов в высокой суммарной дозе), при печеночной недостаточности.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция режима дозирования.

Поскольку почки не играют существенной роли в выведении нилотиниба и его метаболитов, не ожидается снижения общего клиренса при применении нилотиниба у пациентов с почечной недостаточностью.

Не имеется данных о применении нилотиниба у пациентов с содержанием сывороточного креатинина в 1.5 раза выше ВГН, с активностью АЛТ и/или ACT, превышающей, более чем в 2.5 раза (или более чем в 5 раз, если это было связано с заболеванием) ВГН и/или с показателем общего билирубина более чем в 1.5 раза превышающего ВГН, тяжелыми заболеваниями сердца (в т.ч. полная блокада левой ножки пучка Гиса, нестабильная стенокардия, неконтролируемая хроническая сердечная недостаточность или недавно перенесенный инфаркт миокарда).

Одновременное назначение теофиллина и кларитромицина сопровождается повышением концентрации теофиллина. Кларитромицин уменьшает абсорбцию зидовудина (между применением препаратов должен быть интервал не менее 4 часов). Возможно развитие перекрестной резистентности между кларитромицином, линкомицином и клиндамицином.

Одновременное назначение кларитромицина с терфинадином повышает концентрацию последнего и может привести к удлинению интервала QT.

Одновременное назначение кларитромицина с непрямыми антикоагулянтами может потенцировать действие последних.

При одновременном назначении с кларитромицином уровни карбамазепина, циклоспорина, фенитоина, дизопирамида, ловастатина, вальпроата, цизаприда, пимозида, астемизола, дигоксина могут быть повышены.

Омепразол может замедлять элиминацию фенитоина, диазепама, варфарина, а также влиять на абсорбцию кетоконазола, ампициллина и солей железа за счет ингибирования секреции кислоты в желудке. Усиливает ингибирующее действие на систему кроветворения и других лекарственных средств.

Тинидазол усиливает эффект непрямых антикоагулянтов и действие этанола - возможны дисульфирамоподобные реакции. Не рекомендуется назначать вместе с этионамидом. Фенобарбитал ускоряет метаболизм тинидазола.

Нилотиниб метаболизируется главным образом в печени, а также является субстратом для системы выведения многих лекарственных средств - Р-гликопротеина. На абсорбцию и последующую элиминацию нилотиниба могут повлиять препараты, действующие на изофермент CYP3A4 и/или Р-гликопротеин.

Биодоступность нилотиниба у здоровых добровольцев увеличивалась в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом (следует избегать одновременного применения нилотиниба с такими препаратами, в т.ч. с кетоконазолом, интраконазолом, вориконазолом, ритонавиром, кларитромицином и телитромицином, а также с грейпфрутовым соком и другими продуктами, являющимися известными ингибиторами изофермента CYP3A4).

Индукторы изофермента CYP3A4 могут усиливать метаболизм нилотиниба и снижать его концентрацию в плазме крови. При одновременном приеме с лекарственными препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) возможно снижение концентрации нилотиниба.

Нилотиниб, являясь конкурентным ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6 in vitro, потенциально может повышать концентрацию лекарственных средств, элиминирующихся при участии этих ферментов. Кроме того, при однократном применении нилотиниба с мидазоламом у здоровых добровольцев отмечалось повышение концентрации мидазолама на 30%.

Следует соблюдать осторожность при применении нилотиниба вместе с лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервала QT (например, с амиодароном, дизопирамидом, галофантрином, кларитромицином, галоперидолом или метадоном).

При одновременном приеме с пищей отмечается увеличение абсорбции нилотиниба, приводящее к повышению его концентрации в плазме крови.

При необходимости, возможно применение нилотиниба вместе со стимуляторами гемопоэза, такими как эритропоэтины, ГКСФ, а также с гидроксикарбамидом и анагрелидом.

Кларитромицин

Симптомы: со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея); головная боль, спутанность сознания.

Лечение: немедленное промывание желудка и симптоматическое лечение. Гемодиализ и перитонеальный диализ не приводят к значительному изменению уровня кларитромицина в сыворотке крови.

Амоксициллин

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, нарушение водно-электролитного баланса (как следствие рвоты и диареи).

Лечение: промывание желудка, активированный уголь, солевые слабительные, лекарственные средства для коррекции водно-электролитного баланса, гемодиализ.

Тинидазол

При передозировке тинидазола назначают симптоматическое лечение. Гемодиализ эффективен.