Пилотимол и Томудекс

• первичная открытоугольная глаукома;
• вторичная глаукома (увеальная, афакическая, посттравматическая);
• закрытоугольная глаукома (в комбинации с миотиками);
• повышение внутриглазного давления после офтальмохирургических вмешательств.

• паллиативное лечение распространенного колоректального рака.

Препарат закапывают в пораженный глаз по 1 капле 2 раза/сут.

Оценка терапии должна включать в себя измерение внутриглазного давления приблизительно через 4 недели после начала лечения.

Томудекс вводят в/в в виде 15-минутной инфузии.

Взрослым рекомендуемая доза 3 мг/м² поверхности тела 1 раз в 21 день.

Повышение дозы выше 3 мг/м² может привести к угрожающей жизни токсичности.

В зависимости от степени токсичности (желудочно-кишечной и/или гематологической), наблюдаемой при предыдущем введении препарата, для повторных введений рекомендуется следующая модификация доз:

• уменьшение дозы на 25% - при 3 степени гематологической токсичности (нейтропения или тромбоцитопения) и/или 2 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой);
• уменьшение дозы на 50% - при 4 степени гематологической токсичности (нейтропения или тромбоцитопения) или 3 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой);
• прекращение лечения - в случае развития 4 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой оболочки) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности.

Если доза была однажды уменьшена, все последующие введения препарата должны проводиться в этой уменьшенной дозе.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования. Однако у пожилых пациентов Томудекс должен применяться с осторожностью.

Томудекс не рекомендуется применять у детей, т.к. его безопасность и эффективность у этой группы пациентов не изучалась.

У пациентов с нарушениями функции почек перед первым и последующим введениями препарата необходимо определить КК. Если КК ниже или равен 65 мл/мин, необходимо уменьшить дозу Томудекса, как показано ниже. Доза в таблице дана в% от средней терапевтической дозы (3 мг/м²).

У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени корректировка дозы не требуется. Однако применение препарата у этой группы пациентов должно проводиться с осторожностью.

У больных с выраженными нарушениями функции печени, клиническими признаками желтухи или декомпенсированными заболеваниями печени применять Томудекс не рекомендуется.

Правила приготовления раствора для инфузий

Лиофилизат растворяется водой для инъекций до концентрации 0.5 мг/мл и далее разводится в 50-250 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы) непосредственно перед в/в инфузией.

Инфузию Томудекса рекомендуется начинать непосредственно после разведения препарата.

• выраженная дистрофия роговицы;
• ирит;
• иридоциклит;
• бронхиальная астма;
• синусовая брадикардия (ЧСС <50 уд./мин);
• AV-блокада II и III степени;
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• ринит;
• ХОБЛ;
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при отслойке сетчатки, цереброваскулярных нарушениях, сахарном диабете, тиреотоксикозе, гипогликемии, пероральном приеме бета-адреноблокаторов, а также перед операциями под общей анестезией.

• выраженные нарушения функции почек (КК менее 25 мл/мин);
• выраженные нарушения функции печени;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к ралтитрексиду и другим компонентам препарата.

Местные реакции: гиперемия кожи век, жжение и зуд в глазах, боль в глазах, спазм цилиарной мышцы, индуцированная миопия, гиперемия конъюнктивы, слезотечение или уменьшение слезоотделения, светобоязнь, снижение остроты зрения при недостаточном освещении, отек эпителия роговицы, кратковременное нарушение остроты зрения; блефарит, конъюнктивит. При длительном применении возможно развитие поверхностной точечной кератопатии (уменьшение прозрачности роговицы) и снижение чувствительности роговицы, возможен птоз, редко – диплопия, обратимое помутнение хрусталика, синдром "сухого глаза", повышенное потоотделение, астения, спутанность сознания.

Системные реакции: ригидность радужки, киста радужки, отслоение сетчатки, парестезии, ринит, заложенность носа, носовое кровотечение, снижение АД, брадикардия, брадиаритмия, AV-блокада, сердечная недостаточность, остановка сердца; головокружение, головная боль, сонливость, галлюцинации, мышечная слабость, нарушение половых функций, снижение потенции, преходящее нарушение мозгового кровообращения, коллапс, депрессия; одышка, бронхоспазм, легочная недостаточность; тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции (в т.ч. крапивница).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, анорексия, воспаление слизистых оболочек, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, диспепсия, запоры, желудочно-кишечные кровотечения (на фоне воспаления слизистых оболочек ЖКТ и/или тромбоцитопении), увеличение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ), гипербилирубинемия, повышение уровня ЩФ.

Чаще всего отмечались тошнота (57%) и рвота (35%). Обычно эти явления носят легкий или умеренный характер (1-2 степени по шкале ВОЗ). Диарея, которая может возникнуть в любой момент лечения Томудексом, наблюдается в 36%, носила также легкий или умеренный характер (1-2 степени по шкале ВОЗ). Однако, возможно развитие тяжелой диареи, которая может сочетаться с гематологическими нарушениями, особенно с лейкопенией.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Угнетение костномозгового кроветворения обычно наблюдается в первые 2 недели после введения препарата. Возможно развитие нейтропении и тромбоцитопении (4 степень по шкале ВОЗ), которые могут быть тяжелыми и угрожающими жизни, особенно в сочетании с токсическими явлениями со стороны ЖКТ.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия.

Со стороны ЦНС: повышение мышечного тонуса (обычно в виде судорог), головная боль.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит.

Дерматологические реакции: сыпь, иногда в сочетании с зудом, алопеция, десквамация эпидермиса, усиление потоотделения.

Прочие: астения, лихорадка, гриппоподобный синдром; менее часто - боли в животе, болевой синдром других локализаций, присоединение вторичной инфекции, поверхностная флегмона, сепсис, уменьшение массы тела, дегидратация, периферические отеки.

Противоглаукомный препарат, содержит два активных вещества.

Пилокарпин - холинергическое средство, стимулирующее м-холинорецепторы. При закапывании в глаз пилокарпин вызывает миоз и спазм аккомодации, снижает внутриглазное давление. Уменьшение внутриглазного давления вызывается сокращением ресничной мышцы и мышцы радужной оболочки глаза, что приводит к расширению угла передней камеры глаза и изменяет физическую структуру трабекулярной ткани, облегчая таким образом отток водянистой влаги. Действие пилокарпина продолжается от 4 до 14 ч.

Тимолол - бета-адреноблокатор, предотвращает связывание симпатомиметических нейромедиаторов с β₁- и β₂-адренорецепторами. Снижает внутриглазное давление, уменьшая продукцию водянистой влаги. Локализация действия тимолола - β₂-адренорецепторы в ресничном теле. Проникая в системный кровоток путем абсорбции через слизистую оболочку глаза, носа и слезного тракта, может вызывать системные эффекты, характерные для бета-адреноблокаторов.

Гипотензивное действие тимолола начинается через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается около 24 ч.

При комбинации в одном препарате пилокарпин и тимолол взаимно усиливают действие друг друга (синергизм).

Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов, аналог фолата. Является прямым и специфическим ингибитором тимидилатсинтетазы (ТС) - ключевого фермента синтеза тимидин трифосфата, нуклеотида, необходимого для синтеза ДНК. Ингибирование ТС ведет к фрагментации ДНК и гибели клетки. Ралтитрексид транспортируется в клетку с помощью восстановленного переносчика фолатов и затем подвергается полиглютатимированию посредством фермента фолил-полиглютаматсинтетазы. Полиглютатимирование ралтитрексида усиливает его ингибирующую активность по отношению к ТС и увеличивает продолжительность этого действия, что потенциально может усилить противоопухолевую активность препарата, а также его токсичность из-за задержки препарата в нормальных тканях.

Всасывание

Пилокарпин хорошо проникает в роговицу. С_max пилокарпина в водянистой влаге достигается через 30 мин. С_max тимолола в водянистой влаге достигается через 1-2 ч.

Тимолола малеат быстро проникает через роговицу в ткани глаза.

Распределение

Пилокарпин связывается во многих глазных тканях, что продлевает T_1/2 из глаза. При инстилляции в конъюнктивальный мешок пилокарпин не проникает в системный кровоток.

Тимолол в незначительном количестве попадает в системный кровоток путем абсорбции через конъюнктиву, слизистые носа и слезного тракта.

Метаболизм

Пилокарпин не метаболизируется в водянистой влаге, а выделяется вместе с ней.

Тимолол интенсивно метаболизируется в печени.

Выведение

T_1/2 пилокарпина из глаза равен 1.5-2.5 ч. Однако эффект снижающегося внутриглазного давления продолжается несколько часов.

Тимолол выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов. T_1/2 тимолола составляет 4 ч.

Уменьшая образование внутриглазной жидкости, тимолол снижает скорость выведения пилокарпина из глаза.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У новорожденных и маленьких детей концентрация тимолола существенно превышает его C_max в плазме взрослых.

Всасывание и распределение

После в/в введения в дозе 3 мг/м² кривая "концентрация-время" имеет трехфазный характер: пик концентрации, определяемый в конце введения препарата, быстрое начальное снижение концентрации, фаза медленной элиминации. При этом C_max в плазме составила 656 нг/мл; AUC - 1856 нг/ч/мл. V_d при равновесном состоянии - 468 л. C_max ралтитрексида возрастала линейно в зависимости от дозы (в диапазоне применяемых доз).

При повторных введениях с интервалом в 3 недели не отмечалось клинически значимой кумуляции ралтитрексида в плазме у пациентов с нормальной функцией почек.

Метаболизм и выведение

Ралтитрексид преимущественно выводится почками в неизмененном виде (приблизительно 40-50%). 15% ралитрексида выводится с калом.

Плазменный клиренс препарата - 51.6 мл/мин; почечный клиренс - 25.1 мл/мин. T_1/2 для второй фазы - 1.79 ч; T_1/2 для терминальной фазы - 168 ч.

Предполагается, что часть дозы ралтитрексида удерживается в тканях, вероятно в виде полиглютамата. Следовые количества радиоактивной метки выявлялись в эритроцитах на 29 день исследования.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика ралтитрексида не зависит от пола и возраста.

Фармакокинетика ралтитрексида у детей не изучалась.

Легкие и умеренные нарушения функции печени приводят к небольшому снижению клиренса ралтитрексида (менее чем на 25%).

Легкие и умеренно выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина 25-65 мл/мин) приводят к значительному снижению (примерно на 50%) клиренса ралтитрексида из плазмы.

При беременности препарат применяют, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Во время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения Томудексом и как минимум в течение 6 мес после прекращения терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования. Однако у пожилых пациентов Томудекс должен применяться с осторожностью.

Перед началом лечения Пилотимолом отменяют другие противоглаукомные лекарственные средства.

Измерение внутриглазного давления проводят в разное время суток.

При длительном назначении возможно развитие резистентности к препарату.

Глазные капли Пилотимол содержат в качестве консерванта бензалкония хлорид, поэтому их не рекомендуется применять при ношении контактных линз. Перед применением препарата следует удалить контактные линзы и снова установить их не ранее, чем через 15 минут.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем в темное время суток или при проведении работ при плохом освещении.

Рекомендуется проводить терапию Томудексом только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Пациенты, получающие терапию Томудексом, должны тщательно наблюдаться, чтобы как можно раньше выявить признаки возможных токсических и нежелательных эффектов.

При применении Томудекса необходимо обращать особое внимание на состояние пациентов с подавленной функцией костного мозга, плохим общим состоянием или после радиотерапии.

Пациенты с прогрессированием опухоли после предшествующего лечения распространенного заболевания химиотерапией с включением 5-фторурацила, могут также оказаться нечувствительными к действию Томудекса.

Перед каждым введением препарата необходим контроль картины периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты), активности печеночных трансаминаз, содержания билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Препарат можно вводить только при следующих показателях крови: число лейкоцитов ≥4000/мкл, число нейтрофилов ≥2000/мкл, число тромбоцитов ≥100 000/мкл.

Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).

Пациентам, у которых развились признаки желудочно-кишечной токсичности, необходимо контролировать картину периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты) не реже 1 раза в неделю для выявления гематологической токсичности.

В случае развития 4 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности лечение Томудексом следует прекратить и немедленно начать стандартную поддерживающую терапию, включающую в себя в/в введение жидкости и терапевтические мероприятия для поддержки костномозгового кроветворения. Возможно в/в введение лейковорина (фолиниевой кислоты) в дозе 25 мг/м² каждые 6 ч до исчезновения симптомов. Дальнейшее применение Томудекса у таких пациентов не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты Томудекса, такие как недомогание или астения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполненению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Правила обращения с препаратом

Томудекс - цитотоксичный препарат, и обращаться с ним нужно согласно принятым для таких веществ правилам. При контакте препарата с кожей немедленно тщательно смойте его водой. При попадании препарата в глаза их следует промыть чистой водой, разомкнув веки, не менее 10 минут. Необходимо последующее медицинское наблюдение.

При одновременном применении с блокаторами кальциевых каналов или сердечными гликозидами возможно нарушение AV-проводимости, развитие острой левожелудочковой недостаточности или артериальной гипотензии.

Комбинированное применение Пилотимола с препаратами, нарушающими депонирование катехоламинов (резерпин), способствует развитию артериальной гипотензии (в т.ч. ортостатической), брадикардии и головокружения.

Одновременное применение с бета-адреноблокаторами системного действия приводит к усилению их фармакологического эффекта. Капли Пилотимол МИНИ не должны применяться одновременно с другими глазными каплями, содержащими бета-адреноблокатор.

Фолиниевая кислота, фолиевая кислота и витаминные препараты, их содержащие, снижают эффективность Томудекса, в связи с чем эти препараты не должны вводится непосредственно перед или во время введения Томудекса. Изучение безопасности применения ралтитрексида на фоне приема НПВС или варфарина не выявило клинически значимого взаимодействия.

Фармацевтическое взаимодействие

Томудекс не должен смешиваться в растворах с другими лекарственными средствами.

Симптомы: наиболее частые симптомы, вызванные передозировкой бета-адреноблокаторов - брадикардия, снижение АД, бронхоспазм и острая сердечная недостаточность.

Лечение: главным образом симптоматическое. Атропин может быть использован в качестве антидота пилокарпина. Изопреналин можно вводить в/в для устранения выраженной брадикардии или бронхоспазма; добутамин - для лечения артериальной гипотензии.

Симптомы. Ожидаемые проявления передозировки - усиление угнетения костномозгового кроветворения и выраженности симптомов диспепсии.

Лечение. Не существует антидота с доказанной клинической эффективностью. Учитывая доклинические данные, которые свидетельствуют об уменьшении токсического действия Томудекса при применении лейковорина, а также клинический опыт с другими антифолатами, при передозировке как можно ранее рекомендуется начать введение фолиниевой кислоты в дозе 25 мг/м² в/в каждые 6 ч до разрешения симптомов.

В случае возникновения токсичности должно применяться стандартное поддерживающее и симптоматическое лечение.