Пиоглит и Халавен

Сахарный диабет типа 2:

• в качестве монотерапии;
• в комбинации с производными сульфонилмочевины, метформином или инсулином в тех случаях, когда диета, физические упражнения и назначение монотерапии одним из указанных выше гипогликемических средств не позволяют достигнуть адекватного гликемического контроля.

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы у пациентов, получавших ранее не менее одного режима химиотерапии по поводу распространенного заболевания. Предшествующая терапия должна включать антрациклины и таксаны в адъювантном режиме или в условиях метастатической формы заболевания (за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты).

Неоперабельная липосаркома у пациентов, получавших ранее химиотерапию антрациклинами по поводу распространенного или метастатического заболевания (за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты).

Препарат назначают внутрь, 1 раз/сут (независимо от приема пищи).

При монотерапии доза составляет 15-30 мг; максимальная суточная доза - 45 мг.

При комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины или с метформином лечение пиоглитазоном начинают с приема 15 мг или 30 мг (при возникновении гипогликемии снижают дозу препаратов сульфонилмочевины или метформина).

При лечении в комбинации с инсулином начальная доза - 15-30 мг/сут. Дозу инсулина оставляют прежней или снижают на 10-25% (в случае, если пациент сообщает о гипогликемии, или концентрация глюкозы в плазме снижается до уровня менее 100 мг/дл).

Вводят в/в.

Рекомендуемая доза препарата составляет 1.4 мг/м² в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла.

При развитии проявлений токсичности требуется коррекция дозы эрибулина.

После снижения дозы эрибулина ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется.

• сахарный диабет типа 1;
• диабетический кетоацидоз;
• сердечная недостаточность III-IV функционального класса (по классификации NYHA);
• тяжелая печеночная недостаточность (повышение активности ферментов печени в 2.5 раза выше ВГН);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 18 лет (клинические исследования безопасности и эффективности применения пиоглитазона у детей не проводились);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при отечном синдроме, анемии, сердечной недостаточности I-II функционального класса, нарушениях функции печени.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к эрибулину.

Со стороны ЦНС и органов чувств: головокружение, головная боль, гипестезия, бессонница.

Со стороны органа зрения: ухудшение зрения, которое отмечается преимущественно в начале терапии и связано с изменением уровня глюкозы в плазме крови, как и при приеме других гипогликемических средств.

Со стороны дыхательной системы: фарингит, синусит.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, гипогликемия, повышение активности КФК; при длительном применении более 1 года в 6-9% случаях наблюдаются отеки, слабо или умеренно выраженные и обычно не требующие отмены терапии.

Со стороны системы кроветворения: клинически незначимое снижение гематокрита и гемоглобина, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: метеоризм, повышение активности АЛТ.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Прочие: редко - сердечная недостаточность.

Определение категорий частоты нежелательных явлений: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100) и редко (≥1/10 000, <1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекция мочевыводящих путей, пневмония, кандидоз полости рта, герпес слизистой оболочки полости рта, инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, ринит, опоясывающий лишай; нечасто - сепсис, нейтропенический сепсис, септический шок.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, лейкопения, анемия; часто - лимфопения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; редко - диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение массы тела; часто - гипокалиемия, гипомагниемия, обезвоживание, гипергликемия, гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, головная боль; часто - бессонница, депрессия, головокружение, гипестезия, летаргия, нейротоксичность.

Со стороны органов чувств: часто - повышение слезоотделения, конъюнктивит, вертиго, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, "приливы", тромбоэмболия легочной артерии; нечасто - тромбоз глубоких вен.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - диспноэ, кашель; часто - орофарингеальная боль, носовое кровотечение, ринорея; нечасто - интерстициальные заболевания легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, тошнота, запор, диарея, рвота; часто - боль в животе, стоматит, сухость ротовой полости, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, вздутие живота, дисгевзия; нечасто - язвенное поражение слизистой оболочки ротовой полости, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, гипербилирубинемия; нечасто - гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - сыпь, зуд, поражение ногтей, ночная потливость, сухость кожи, эритема, гипергидроз, ладонно-подошвенная эритродизестезия; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз.

Аллергические реакции: нечасто - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия и миалгия, боль в спине, боль в конечностях; часто - боль в костях, мышечный спазм, мышечно-скелетная боль и боль в груди, мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - дизурия; нечасто - гематурия, протеинурия, почечная недостаточность.

Общие реакции: очень часто - утомляемость/астения, лихорадка; часто - мукозиты, периферические отеки, боль, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

Гипогликемический препарат для приема внутрь, производное тиазолидиндионового ряда. Селективно стимулирует γ-рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором (PPARγ). PPARγ-рецепторы обнаруживаются в тканях, играющих важную роль в механизме действия инсулина (жировой, скелетной мышечной ткани и в печени). Активация ядерных PPARγ-рецепторов модулирует транскрипцию ряда генов, чувствительных к инсулину, участвующих в контроле концентрации глюкозы в крови и в метаболизме липидов. Снижая инсулинорезистентность, увеличивает расход инсулинозависимой глюкозы и снижает выброс глюкозы из печени. Снижает уровень ТГ, увеличивает концентрацию ЛПВП и холестерина.

В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина.

Противоопухолевое средство галихондриновой группы, ингибитор динамики микротрубочек нетаксанового ряда. По своей структуре препарат представляет собой упрощенный синтетический аналог галихондрина В, натурального вещества, выделенного из морской губки Halichondria okadai.

Эрибулин тормозит фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорачивания, что приводит к формированию тубулиновых агрегатов, не обладающих функциональной активностью. Противоопухолевое действие эрибулина реализуется через тубулин-опосредованный антимитотический механизм, ведущий к блокаде клеточного цикла в фазах G₂/M и нарушению формирования митотических веретен, что, в итоге, приводит к апоптотической гибели клетки в результате длительной блокировки митоза.

Эрибулин также влияет на микроокружение опухоли и ее фенотип с помощью механизмов, которые не связаны с его антимитотическим эффектом. Эти дополнительные эффекты эрибулина включают: (I) ремоделирование сосудистого русла опухоли, при котором улучшается перфузия центральной части опухоли и снижается ее гипоксия, и (II) фенотипический переход более агрессивных мезенхимальных фенотипов в менее агрессивные эпителиальные посредством инверсии эпителиально-мезенхимального перехода.

Всасывание

После приема внутрь абсорбция высокая. Пиоглитазон обнаруживается в плазме крови через 30 мин. C_max в плазме крови достигается через 2 ч, после приема пищи - через 3-4 ч.

Распределение и метаболизм

V_d составляет 0.22-1.04 л/кг. Связывание с белками плазмы - 99%.

Концентрация в плазме общего пиоглитазона (пиоглитазон с активными метаболитами) достигается через 24 ч при ежедневном однократном применении. C_ss в плазме и пиоглитазона и общего пиоглитазона достигается через 7 дней.

Интенсивно метаболизируется путем гидроксилирования и окисления. Метаболиты также частично превращаются в глюкуронидные или сульфатные конъюгаты. Метаболиты М-II и M-IV (производные пиоглитазона гидроксида) и M-III (кетопроизводные пиоглитазона) проявляют фармакологическую активность. Основные изоферменты цитохрома Р450. участвующие в печеночном метаболизме - CYP2C8 и CYP3A4. Метаболизм осуществляется и с участием множества других изоферментов, включая в основном внепеченочный изофермент CYP1A1.

Выведение

Выводится преимущественно с желчью в неизмененном виде или в виде метаболитов и удаляется с калом: почками - 15-30% в виде метаболитов и их конъюгатов.

T_1/2 пиоглитазона и общего пиоглитазона составляет 3-7 ч и 16-24 ч соответственно.

Фармакокинетические параметры эрибулина не зависят от дозы или времени в интервале от 0.22 до 3.53 мг/м².

Фармакокинетика эрибулина характеризуется быстрой фазой распределения, сменяемой продолжительной фазой выведения с конечным T_1/2, в среднем, около 40 ч. Препарат имеет большой V_d (в среднем от 43 до 114 л/м²).

При концентрациях в плазме человека от 100 до 1000 нг/мл связывание эрибулина с белками плазмы составляет от 49% до 65%.

После введения пациентам ¹⁴С-меченого эрибулина фракция неизмененного препарата в плазме была подавляющей. Концентрации метаболитов соответствовали менее 0.6% исходного эрибулина, подтверждая тот факт, что значимых метаболитов эрибулина в организме человека не образуется.

Клиренс эрибулина составляет в среднем от 1.16 до 2.42 л/ч/м². При еженедельном введении эрибулина значимой кумуляции не наблюдается.

Выводится эрибулин, главным образом, с желчью. Транспортный белок, отвечающий за экскрецию препарата с желчью, в настоящее время неизвестен. Доклинические исследования указывают на участие в этом процессе Р-гликопротеина. Однако показано, что в клинически значимых концентрациях эрибулин не является ингибитором P-гликопротеина in vitro.

In vivo сопутствующее введение кетоконазола, являющего ингибитором P-гликопротеина, не оказывает влияния на фармакокинетические параметры эрибулина (AUC и C_max).

Исследования in vitro показали, что эрибулин не является субстратом транспортера органических катионов (ОСТ1).

После введения пациентам ¹⁴С-меченного эрибулина примерно 82% дозы выводилось с калом и 9% - с мочой. Большую часть радиоактивной метки в кале и моче составляет неизмененный эрибулин.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести, связанной с образованием метастазов в печени, экспозиция эрибулина была выше, соответственно, в 1.8 и 3 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Применение эрибулина в дозе 1.1 мг/м² у пациентов с легкой печеночной недостаточностью и в дозе 0.7 мг/м² - у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью обеспечивало примерно ту же экспозицию, что и при применении 1.4 мг/м² у пациентов с нормальной функцией печени.

У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени наблюдалось увеличение AUC с поправкой на дозу в 1.5 раза.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины фертильного возраста должны быть проинформированы о необходимости применения контрацептивных средств в период лечения эрибулином, или в период лечения их партнеров, а также в течение 3 месяцев после его завершения.

В доклинических исследованиях наблюдалась тестикулярная токсичность препарата. До начала лечения пациентам мужского пола следует обратиться за консультацией по поводу консервации спермы, поскольку при лечении эрибулином существует вероятность развития необратимого бесплодия.

Препарат противопоказан к применению у детей до 18 лет (клинические исследования безопасности и эффективности применения пиоглитазона у детей не проводились).

Препарат противопоказан для применения у пожилых пациентов

Пациенты, получающие пиоглитазон в комбинации с инсулином или пероральными гипогликемическими средствами, имеют риск развития гипогликемических состояний.

В этом случае может быть необходимо снижение дозы совместно применяемых гипогликемических препаратов.

У пациенток с инсулинорезистентностью и ановуляторным циклом в пременопаузном периоде лечение тиазолидиндионами, включая пиоглитазон, может вызвать возникновение овуляции. Следствием улучшения чувствительности этих больных к инсулину является риск возникновения беременности, если не используются адекватные средства контрацепции. При наступлении или планировании беременности следует прекратить терапию пиоглитазоном.

Применение пиоглитазона может вызвать снижение показателей гемоглобина и гематокрита. Эти изменения могут быть связаны с увеличением объема плазмы и не связаны с другими значительными гематологическими клиническими эффектами.

В доклинических исследованиях тиазолидиндионы, включая пиоглитазон, вызывали увеличение объема плазмы и развитие гипертрофии сердечной мышцы (вследствие преднагрузки). В клинических исследованиях, из которых были исключены пациенты с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса (по классификации NYHA), не было выявлено увеличения частоты серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, потенциально связанных с увеличением объема плазмы (например, хроническая сердечная недостаточность).

Рекомендуется во время терапии пиоглитазоном проводить регулярный контроль активности печеночных ферментов в крови. Содержание АЛТ необходимо определять у всех пациентов до начала терапии пиоглитазоном, каждые 2 месяца в течение первого года лечения и периодически в течение последующих лет приема препарата. Также следует проводить определение функции печени у пациентов при возникновении симптомов, подозрительных на симптомы печеночной недостаточности (тошнота, рвота, боль в животе, слабость, анорексия, темная моча). Решение о возможности дальнейшего применения пиоглитазона должно основываться на показателях лабораторных тестов. При развитии желтухи следует прекратить применение препарата.

Терапию пиоглитазоном не следует начинать у пациентов с активными заболеваниями печени, или при повышении показателей АЛТ более чем в 2.5 раза выше нормы. У пациентов с исходным незначительным повышением АЛТ (в 1-2.5 раз больше нормы) или в любое время при проведении терапии пиоглитазоном следует провести обследование с целью выявления причин повышения активности печеночных ферментов. Начало или продолжение терапии пиоглитазоном у пациентов с незначительным повышением активности печеночных ферментов может проводиться с осторожностью, при этом необходимо более часто проверять активность печеночных трансаминаз. Если произошло повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ > 2.5 раз выше нормы), следует проводить определение активности печеночных ферментов более часто до тех пор, пока показатели не снизятся до нормальных и исходных до терапии. Если уровень АЛТ более чем в 3 раза выше нормальных показателей, следует выполнить определение лабораторных тестов как можно скорее. Если показатели АЛТ остаются более чем в 3 раза выше нормальных или если у пациента возникла желтуха, следует прекратить применение пиоглитазона.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии пиоглитазона на способность к управлению автотранспортом и другими механизмами.

С осторожностью следует применять при синдроме врожденного удлинения интервала QT; заболеваниях сердца (сердечная недостаточность, брадиаритмия); электролитном дисбалансе (например, гипокалиемия, гипомагниемия); одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмических IA и III классов); одновременном приеме лекарственных средств, обладающих узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующихся преимущественно изоферментом СYP3А4; при тяжелой печеночной недостаточности и нарушении функции печени, связанном с циррозом (применение препарата у данной группы пациентов не изучалось); почечной недостаточности средней и тяжелой степени.

У каждого пациента перед введением любой дозы эрибулина следует проводить клинический анализ крови. Лечение эрибулином можно начинать только при значении АЧН выше 1.5×10⁹/л и числе тромбоцитов выше 100×10⁹/л.

При развитии фебрильной нейтропении, а также при тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, следует скорректировать лечение.

При активности АЛТ или АСТ, превышающей ВГН более чем в 3 раза, повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении. При значениях билирубина, превышающих ВГН более чем в 1.5 раза, также повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении, хотя данные, подтверждающие эту зависимость, ограничены.

При тяжелой нейтропении по решению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями может быть назначен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или его аналог.

Следует вести постоянное наблюдение за возможными признаками периферической моторной или сенсорной невропатии у пациентов. Развитие тяжелой периферической невропатии требует задержки введения или уменьшения дозы.

В период лечения мониторинг ЭКГ рекомендуется проводить у пациентов с сердечной недостаточностью и брадиаритмиями, а также при одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмических IA и III классов). До начала лечения следует скорректировать электролитный дисбаланс (например, гипокалиемию, гипомагниемию), а на фоне лечения мониторировать содержание этих электролитов в крови.

Фармакокинетических исследований по совместному применению пиоглитазона и пероральных контрацептивов не проводилось.

Применение других тиазолидиндионов совместно с пероральнымим контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол или норэтиндрон, сопровождалось снижением на 30% концентрации обоих гормонов в плазме, что может приводить к значительному снижению контрацептивного эффекта.

Поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении пиоглитазона и пероральных контрацептивов.

Не отмечается изменений фармакокинетики при одновременном приеме с глипизидом, дигоксином, варфарином, метформином.

В исследованиях in vitro обнаружено, что кетоконазол значительно подавляет метаболизм пиоглитазона. Следует проводить более тщательный контроль уровня глюкозы крови у пациентов, получающих одновременно пиоглитазон и кетоконазол.

Согласно исследованиям in vitro, эрибулин может быть слабым ингибитором изофермента СYP3А4. Данные in vivo не доступны. При одновременном применении с лекарственными средствами, обладающими узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующимися преимущественно изоферментом СYP3А4 (например, алфентанил, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус) следует проявлять осторожность и вести наблюдение за нежелательными явлениями.

В случае передозировки следует проводить соответствующие мероприятия, основываясь на клинической картине и показателях лабораторных тестов.