Пиоуно и Феназалгин

Сахарный диабет 2 типа:

• в монотерапии у пациентов с избыточной массой тела при неэффективности диеты и физических упражнений при непереносимости метформина или наличии противопоказаний к его применению;
• в составе комбинированной терапии:

1. с метформином у пациентов с избыточной массой тела при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином;

2. с производными сульфонилмочевины только у пациентов, которым противопоказан метформин, при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии производными сульфонилмочевины.

3. с инсулином при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне терапии инсулином у пациентов, которым метформин противопоказан.

• симптоматическая терапия дизурии (в т.ч. боль, жжение, учащенное мочеиспускание), вызванной раздражением слизистой оболочки нижних мочевыводящих путей вследствие инфекций, травм, хирургических вмешательств, эндоскопических процедур, использования зонда или катетера.

Внутрь 1 раз/сут независимо от приема пищи.

Рекомендуемые начальные дозы составляют 15 или 30 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза при монотерапии — 45 мг, при комбинированной терапии - 30 мг.

При назначении пиоглитазона в комбинации с метформином, прием метформина можно продолжить в той же дозе.

В комбинации с производными сульфонилмочевины: в начале лечения их прием может быть продолжен в той же дозе. В случае развития гипогликемии, дозу производного сульфонилмочевины рекомендуется уменьшить.

В комбинации с инсулином: начальная доза пиоглитазона - 15-30 мг/сут, доза инсулина остается прежней или снижается на 10-25% при возникновении гипогликемии.

Для пожилых пациентов коррекции дозы не требуется.

Для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина более 4 мл/мин) коррекции дозы не требуется. О применении пиоглитазона у пациентов, получающих лечение гемодиализом, данных нет. Поэтому, не следует применять пиоглитазон у этой группы пациентов.

Не следует применять пиоглитазон у пациентов с нарушением функции печени.

Нет данных о применении пиоглитазона у пациентов в возрасте до 18 лет, поэтому применение пиоглитазона у указанной возрастной группы не рекомендуется.

Препарат принимают внутрь после еды. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая и запивая полным стаканом воды.

Взрослым назначают по 2 таб. (200 мг) 3 раза/сут.

Длительность приема - не более 2 дней (в т.ч. в сочетании с противомикробными средствами).

Эффективность и безопасность применения феназопиридина у детей и подростков в возрасте до 18 лет и пациентов старше 65 лет не установлены.

При случайном пропуске приема препарата следует принять его как можно скорее. Если пациент вспомнит о непринятой дозе препарата в период непосредственно перед приемом следующей дозы, удваивать дозу не следует.

• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• сердечная недостаточность, в т.ч. в анамнезе (I-IVкласса по классификации NYHA);
• печеночная недостаточность (повышение активности печеночных ферментов в 2.5 раза выше верхней границы нормы);
• хроническая почечная недостаточность (КК менее 4 мл/мин);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет (клинические исследования безопасности и эффективности применения пиоглитазона у детей не проводились);
• повышенная чувствительность к пноглитазону или к другим компонентам препарата.

С осторожностью - отечный синдром, анемия.

Применение при беременности и в период лактации. Эффективность и безопасность пиоглитазона у беременных женщин не изучалась, поэтому применять препарат при беременности противопоказано. Было доказано, что пиоглитазон замедляет рост плода. Неизвестно, выводится ли пиоглитазон с грудным молоком, поэтому препарат не следует принимать женщинам в период лактации. При необходимости назначения препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

• повышенная чувствительность к феназопиридину и вспомогательным компонентам препарата;
• нарушения функции печени;
• почечная недостаточность;
• анемия и метгемоглобинемия;
• период грудного вскармливания (безопасность не установлена);
• возраст до 18 лет.

С осторожностью: дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, сердечная недостаточность, нервно-мышечные заболевания, беременность, возраст старше 65 лет (отсутствие опыта применения).

Частота: очень часто - более 1/10, часто - более 1/100 и менее 1/10, нечасто - более 1/1000 и менее 1/100, редко - более 1/10 000 и менее 1/1000, очень редко - менее 1/10 000, включая отдельные сообщения.

Монотерапия пиоглитазоном

Со стороны органов чувств: часто - нарушение зрения.

Со стороны дыхательной системы: часто - инфекции верхних дыхательных путей; нечасто - синусит.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение массы тела.

Со стороны нервной системы: часто - гипестезия; нечасто - бессонница.

Комбинация пиоглитазона с метформином

Со стороны органов кроветворения: часто - анемия.

Со стороны органов чувств: часто - нарушение зрения.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - метеоризм.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение массы тела.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны мочеполовой системы: часто - гематурия, эректильная дисфункция.

Комбинация пиоглитазона с производными сульфонилмочевины

Со стороны органов чувств: нечасто - вертиго, нарушение зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - метеоризм.

Прочие: нечасто - усталость.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение массы тела; нечасто - повышение активности ЛДГ, повышение аппетита, гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - глюкозурия, протеинурия.

Со стороны кожных покровов: нечасто - повышенное потоотделение.

Комбинация пиоглнтазона с метформином и производными сульфонилмочевины

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипогликемия; часто - повышение массы тела, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК).

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Комбинация пиоглитазона с инсулином

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, артралгия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, бронхит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердечная недостаточность.

Прочие: очень часто - отеки.

Постмаркетинговый опыт

Со стороны органов чувств: частота неизвестна - отек макулы, перелом костей.

При длительном применении пиоглитазона свыше 1 года в 6-9% случаях у пациентов наблюдаются отеки, слабо или умеренно выраженные и обычно не требующие отмены терапии.

Расстройства зрения проявляются преимущественно в начале терапии и связаны с изменением концентрации глюкозы в плазме крови, как и при приеме других гипогликемических средств.

В соответствии с классификацией ВОЗ нежелательные реакции представлены в соответствии с частотой их развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение, асептический менингит.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, рвота, диарея; очень редко - острая гепатотоксичность (связанная с передозировкой лекарственного препарата), желтуха.

Со стороны мочевыделительной системы: уронефролитиаз, острая нефротоксичность (связанная с передозировкой лекарственного препарата).

Со стороны иммунной системы: редко - кожная сыпь, зуд, лихорадка и другие реакции гиперчувствительности; очень редко - бронхоспазм.

Аллергические реакции: анафилактоидная реакция, аллергический гепатит.

Со стороны системы кроветворения: метгемоглобинемия, гемолитическая анемия (при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), сульфогемоглобинемия, нейтропения, лейкопения, панцитопения.

Прочие: редко - окрашивание каловых масс в оранжево-красный цвет, окрашивание мочи в темно-оранжевый или красноватый цвет; очень редко при длительном применении - изменение пигментации кожи и склер с окрашиванием в желтоватый цвет, отек лица, верхних и нижних конечностей; пожелтение ногтей, нарушение зрения, раздражение глаз, боль в ушах, обратимая потеря цветового зрения.

Гипогликемическое средство тиазолидиндионового ряда для перорального применения.

Пиоглитазон стимулирует специфические гамма-рецепторы ядра, активируемые пероксисомным пролифератором (PPARγ). Модулирует транскрипцию генов, чувствительных к инсулину и участвующих в контроле концентрации глюкозы в крови и метаболизме липидов в жировой, мышечной тканях и печени. В отличие от препаратов, производных сульфонилмочевины, пиоглитазон не стимулирует секрецию инсулина, однако проявляет активность только при сохраненной инсулин-синтетической функции поджелудочной железы. Пиоглитазон снижает инсулинорезистентность периферических тканей и печени, увеличивает расход инсулинозависимой глюкозы и снижает выброс глюкозы из печени; снижает концентрацию глюкозы, инсулина и гликозилированного гемоглобина. На фоне терапии пиоглитазоном снижается концентрация триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышается концентрация липопротеинов высокой плотности.

Для пациентов с сахарным диабетом 2 типа улучшается контроль концентрации глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи.

Феназопиридин, выделяясь с мочой, воздействует на слизистую оболочку нижних мочевыводящих путей, где оказывает местное анальгезирующее действие. Это помогает уменьшить дизурические явления в т.ч. боль, жжение, учащенное мочеиспускание. Точный механизм действия неизвестен.

Всасывание

Пиоглитазон быстро всасывается, C_max пиоглитазона в плазме крови достигается обычно через 2 ч после приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации в плазме крови пропорционально увеличиваются с увеличением дозы. При многократном приеме кумуляции пиоглитазона и его метаболитов не происходит. Прием пищи не влияет на абсорбцию. Биодоступность составляет свыше 80%.

Распределение

V_d составляет 0.25 л/кг массы тела и достигается через 4-7 дней после начала терапии. Связывание с белками плазмы пиоглитазона составляет более 99%, его метаболитов - более 98%.

Метаболизм

Пиоглитазон подвергается метаболизму путем гидроксилирования и окисления. Преимущественно этот процесс происходит при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C8 и CYP3A4), а также, в несколько меньшей степени, других изоферментов. 3 из 6 идентифицированных метаболитов (М) проявляют фармакологическую активность (М-II, М-III, M-IV). С учетом фармакологической активности, концентрации и степени связывания с белками плазмы, пиоглитазон и метаболит М-III в равной степени обусловливают общую активность, вклад метаболита M-IVв общую активность препарата приблизительно в 3 раза превышает вклад пиоглитазона, а относительная активность метаболита М-II минимальна.

Результаты исследований in vitro показали, что пиоглитазон не ингибирует изоферменты CYP1A, CYP2C8/9, CYP3A4.

Выведение

Выводится преимущественно через кишечник, а также почками (15-30%) в виде метаболитов и их конъюгатов. T_1/2 неизмененного пиоглитазона из плазмы крови составляет в среднем 3-7 ч, а для всех активных метаболитов 16-24 ч.

Концентрация пиоглитазона и активных метаболитов в плазме крови остается на достаточно высоком уровне в течение 24 ч после однократного введения суточной дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациентам пожилого возраста и/или при нарушении функции почек коррекции доз не требуется.

На фоне нарушения функции печени фракция свободного пиоглитазона выше.

Фармакокинетические свойства феназопиридина не были полностью изучены.

Феназопиридин и его метаболиты быстро выводятся из организма почками: 90% в течение суток при приеме феназопиридина в дозе 600 мг/сут, при этом 41% - в виде неизмененного препарата и 49% - в виде метаболита.

Данных, свидетельствующих о наличии у феназопиридина тератогенного действия, в эксперименте получено не было (назначение совместно с сульфацитином крысам в дозе до 110 мг/кг/сут и кроликам в дозе до 39 мг/кг/сут). Вместе с тем, ввиду ограниченности клинических данных о применении феназопиридина у беременных женщин, а также способности его проникать через плацентарный барьер, при беременности препарат следует применять по строгим показаниям и только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выводится ли феназопиридин с грудным молоком, в связи с чем не рекомендуется применение препарата в период грудного вскармливания. При необходимости применения препарата в период лактации рекомендуется прекратить вскармливание.

При проведении терапии сахарного диабета 2 типа помимо приема пиоглитазона рекомендуется придерживаться диеты и выполнять физические упражнения для поддержания эффективности лекарственной терапии, а также в связи с возможным повышением массы тела.

На фоне применения пиоглитазона возможна задержка жидкости и увеличение объема плазмы, что может привести к развитию или усугублению течения сердечной недостаточности, следовательно, при ухудшении состояния сердечнососудистой системы следует прекратить прием пиоглитазона.

Пациентам, у которых имеется хотя бы один фактор риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), лечение следует начинать с минимальной дозы и постепенно ее повышать. Необходимо своевременно выявлять начальные симптомы ХСН, повышение массы тела (может свидетельствовать о развитии ХСН) или развитие отеков, особенно у пациентов со сниженным сердечным выбросом. В случае развития ХСН препарат немедленно отменяют.

Пиоглитазон может вызывать нарушение функции печени. До начала лечения и периодически во время терапии следует исследовать активность печеночных ферментов. Если активность АЛТ превышает в 2.5 раза верхнюю границу нормы, или при наличии других симптомов печеночной недостаточности, применение пиоглитазона противопоказано. Если при 2-х последовательных исследованиях активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы в 3 раза или у пациента развивается желтуха, лечение пиоглитазоном немедленно прекращают. Если у пациента возникают симптомы, предполагающие нарушение функции печени (необъяснимая тошнота, рвота, абдоминальная боль, слабость, анорексия, потемнение мочи) следует немедленно исследовать активность печеночных ферментов.

Пиоглитазон может вызывать снижение гемоглобина или гематокрита на 4% и 4.1% соответственно, что может быть следствием гемодилюции (из-за задержки жидкости).

Пиоглитазон повышает чувствительность тканей к инсулину, что повышает риск развития гипогликемии у пациентов, получающих комбинированную терапию, содержащую производные сульфонилмочевины или инсулин. Может потребовать снижение дозы последних.

Пиоглитазон может вызывать или усугублять отек макулы, что может привести к снижению остроты зрения.

Пиоглитазон может повышать частоту переломов у женщин.

У пациенток с синдромом поликистозных яичников повышение чувствительности к инсулину может привести к возобновлению овуляции и возможной беременности. Пациенткам с синдромом поликистозных яичников, не желающим забеременеть, следует использовать надежные методы контрацепции. При возникновении беременности лечение следует немедленно прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая побочные действия препарата необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и работе с механизмами, требующими концентрации внимания.

Применение феназопиридина для устранения симптомов дизурии вследствие инфекции не должно задерживать постановку диагноза и начало патогенетической терапии. Препарат следует применять для симптоматического облегчения боли, а не для замены специфической противомикробной терапии.

У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы применение феназопиридина может приводить к гемолизу эритроцитов и развитию метгемоглобинемии.

При применении феназопиридина возможно окрашивание мочи (при щелочной реакции) в темно-оранжевый или красноватый цвет и каловых масс в оранжево-красный цвет.

Желтоватый цвет кожи или склер может указывать на накопление феназопиридина в результате нарушения функции почек или передозировки или приема препарата более 2 дней, что требует прекращения приема препарата.

Следует исключить ношение контактных линз, т.к. феназопиридин может вызывать окрашивание контактных линз.

Длительность лечения феназопиридином не должна превышать 2 дней.

2,3,6-триаминопиридин (один из метаболитов феназопиридина) в токсикологических исследованиях продемонстрировал способность повреждать клетки поперечно-полосатых мышц и кардиомиоциты. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении феназопиридина у пациентов с заболеванием сердца и нервно-мышечными заболеваниями.

Феназопиридин противопоказан пациентам с любыми заболеваниями печени.

Феназопиридин противопоказан пациентам с почечной недостаточностью. Следует иметь в виду возможность снижения функции почек, связанного с возрастом. Данные о применении феназопиридина у пациентов старше 65 лет, в т.ч. с нарушением функции почек, отсутствуют.

Феназопиридин может вызывать изменения результатов анализов мочи, проводимых колориметрическими, фотометрическими и флуориметрическими методами (определение кетоновых тел, порфиринов, уробилиногена).

При появлении нежелательных реакций пациенту необходимо прекратить применение препарата и немедленно обратиться к врачу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует принимать во внимание потенциальную возможность развития такого побочного эффекта, как головокружение. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

При применении пиоглитазона в комбинации с другими пероральными гипогликемическимн препаратами возможно развитие гипогликемии. В этом случае может потребоваться снижение дозы другого перорального гипогликемического препарата.

На фоне комбинированного применения пиоглитазона с инсулином возможно развитие сердечной недостаточности.

Пиоглитазон не влияет на фармакокинетнку и фармакодинамнку глипизида, дигоксина, варфарина, метформина.

Гемфиброзил повышает значение AUC пиоглитазона в 3 раза.

Рифампицин ускоряет метаболизм пиоглитазона на 54%.

In vitro кетоконазол ингибирует метаболизм пиоглитазона.

При одновременном применении феназопиридин может увеличивать биодоступность ципрофлоксацина.

Сведения о взаимодействии с другими лекарственными препаратами отсутствуют.

При необходимости феназопиридин можно назначать совместно с противомикробными препаратами.

Симптомы: возможна гипогликемия при приеме пиоглитазона в комбинации с производными сульфонилмочевины и инсулина.

Лечение: симптоматическая терапия.

Превышение рекомендуемой дозы феназопиридина (особенно у пациентов со сниженной функцией почек, а также у пожилых пациентов) может привести к повышению его концентрации в сыворотке крови и развитию токсических реакций.

Симптомы: метгемоглобинемия (особенно у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), нефро- и гепатотоксические проявления, а также усиление выраженности других побочных действий препарата.

Лечение: отменить препарат, вызвать рвоту и провести другие мероприятия, направленные на выведение феназопиридина из организма, также рекомендуется проведение симптоматической терапии. Для устранения метгемоглобинемии и связанных с ней симптомов целесообразно в/в введение 1% раствора метиленового синего (1-2 мг/кг).