Аргеферр и Оптимарк

• железодифицитные состояния (в т.ч. железодифицитная и острая постгеморрагическая анемия) у больных при необходимости быстрого восполнения железа;
• у больных, которые не переносят пероральные препараты железа;
• наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), при которых пероральные препараты железа не могут использоваться.

Для повышения контрастности при проведении МРТ у пациентов с нарушением ГЭБ или патологической васкуляризацией головного, спинного мозга и связанных с ними тканей.

Для повышения контрастности при проведении МРТ с целью визуализации очагов патологической васкуляризации в печени у пациентов с подозрением на структурные нарушения печени, выявленные при КТ.

Введение:

Аргеферр вводится только в/в (медленно струйно или капельно), а так же в венозный участок диализной системы, и не предназначен для в/м введения. Недопустимо одномоментное введение полной терапевтической дозы препарата.

Перед введением первой терапевтической дозы необходимо ввести тест-дозу. Если в течение периода наблюдения возникли явления непереносимости, введение препарата следует незамедлительно прекратить.

Перед вскрытием ампулы необходимо осмотреть на наличие осадка и повреждения. Можно использовать только коричневый раствор без осадка.

Капельное введение:

Аргеферр предпочтительнее вводить при помощи капельной инфузии для того, чтобы уменьшить риск выраженного снижения АД и опасность попадания раствора в околовенозное пространство. Непосредственно перед инфузией препарат Аргеферр нужно развести 0.9% раствором натрия хлорида в соотношении 1:20 [например, 1 мл (20 мг железа) в 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида]. Полученный раствор вводится со следующей скоростью: 100 мг железа – не менее чем за 15 минут; 200 мг железа – в течение 30 минут; 300 мг железа – в течение 1.5 часов; 500 мг железа – в течение 3.5 ч. Введение максимально переносимой разовой дозы, составляющей 7 мг железа/кг массы тела, следует производить в течении минимум 3.5 ч, независимо от общей дозы препарата.

Перед первым капельным введением терапевтической дозы препарата необходимо ввести тест-дозу; 1 мл препарата (20 мг) железа взрослым и детям с массой тела менее 14 кг, в течение 15 минут. При отсутствии нежелательных явлений, оставшуюся часть раствора следует вводить с рекомендованной скоростью.

Струйное введение:

Препарат Аргеферр также можно вводить в виде неразведенного раствора в/в медленно, со скоростью 1 мл препарата Аргеферр (20 мг железа) в минуту (например, 5 мл препарата Аргеферр (100 мг железа) вводится в течение 5 минут). Максимальный объем не должен превышать 10 мл препарата Аргеферр (200 мг железа) за одну инъекцию.

После инъекции больному рекомендуется на некоторое время зафиксировать руку в вытянутом положении.

Перед первым струйным введением терапевтической дозы препарата Аргеферр, следует ввести тест-дозу: 1 мл препарата Аргеферр (20 мг железа) взрослым и детям с массой тела более 14 кг, и половину дневной дозы (1.5 мг железа/кг) детям, имеющим массу тела менее 14 кг в течение 1-2 минут. При отсутствии нежелательных явлений в течение последующих 15 минут наблюдения, оставшуюся часть раствора следует вводить с рекомендованной скоростью. После инъекции, больному рекомендуется на некоторое время зафиксировать руку в вытянутом положении.

Введение в диализную систему:

Аргеферр возможно вводить непосредственно в венозный участок диализной системы, строго соблюдая правила, описанные для в/в инъекции.

Расчет дозы:

Доза рассчитывается индивидуально в соответствии с общим дефицитом железа в организме по формуле:

Общий дефицит железа (мг) = масса тела (кг) х (Hb в норме – Hb больного) (г/л) х 0.24* + депонированное железо (мг).

Для больных с массой тела менее 35 кг: Hb в норме = 130 г/л, количество депонированного железа = 15 мг/кг массы тела.

Для больных с массой тела более 35 кг: Hb в норме = 150 г/л, количество депонированного железа = 500 мг.

Коэффициент 0.24 = 0.0034 х 0.07 х 1000 (содержание железа в гемоглобине = 0.34%; объем крови = 7 % от массы тела; коэффициент 1000 = перевод «г» в «мг»),

Общий объем (кумулятивная терапевтическая доза) препарата Аргеферр, который необходимо ввести (в мл) для восполнения дефицита железа в организме, равен:

Общий дефицит железа (мг)

20мг/мл

¹Fе– железо

Кратность введения определяется врачом, но не чаще, чем через день.

Стандартная доза:

Взрослые, в том числе пожилые (старше 65 лет) больные: 5-10 мл Аргеферра (100-200 мг железа) 1-3 раза в неделю в зависимости от уровня гемоглобина.

Дети: имеются лишь ограниченные данные о применении препарата у детей. В случае необходимости рекомендуется вводить не более 0.15 мл препарата Аргеферр (3 мг железа) на кг массы тела 1-3 раза в неделю в зависимости от уровня гемоглобина.

Максимально переносимая разовая доза:

Взрослые, в том числе пожилые (старше 65 лет) больные:

– Для струйного введения: 10 мл препарата Аргеферр (200 мг железа), продолжительность введения не менее 10 минут.

– Для капельного введения: в зависимости от показаний разовая доза может достигать 500 мг железа. Максимально допустимая разовая доза составляет 7 мг железа на кг массы тела и вводится одни раз в неделю, но она не должна превышать 500 мг железа.

В случае, когда общая терапевтическая доза превышает максимальную допустимую разовую дозу, рекомендуется дробное введение препарата.

Если спустя 1-2 недели после начала лечения препаратом Аргеферр не происходит улучшения гематологических показателей, необходимо пересмотреть первоначальный диагноз. Как правило, большие дозы ассоциируются с более высокой частотой нежелательных явлений.

Расчет дозы для восполнения содержания железа после кровопотери или сдачи аутологичнои крови:

Доза препарата Аргеферр, необходимая для компенсации дефицита железа, рассчитывается по следующей формуле:

Если количество потерянной крови известно:

в/в введение 200 мг железа (= 10 мл препарата Аргеферр) приводит к такому же повышению концентрации Hb, как и переливание 1 единицы крови (= 400 мл с концентрацией Hb150 г/л).

Количество железа, которое необходимо восполнить (мг) = количество единиц потерянной крови х 200 или необходимый объем препарата Аргеферр (мл) = количество единиц потерянной крови х 10.

При снижении содержания Hb: используйте предыдущую формулу при условии, что депо железа пополнять не требуется.

Количество железа, которое нужно восполнить [мг] = масса тела [кг] х 0.24 х (Hb в норме – Hb больного) (г/л).

Например: масса тела 60 кг, дефицит Hb= 10 г/л => необходимое количество железа ~ 150 мг => необходимый объем препарата Аргеферр = 7.5 мл.

Лечение больных с хроническими почечными заболеваниями, находящихся на гемодиализе и получающих дополнительное лечение эритропоэтином

Препарат вводится строго в/в. Инъекция проводится как можно медленнее, продолжительность введения увеличивается по мере повышения дозы. Процедура не представляет особой сложности для больных, находящихся на гемодиализе, так как у них обычно имеется подходящий в/в доступ. Препарат вводится в 0.9 % растворе натрия хлорида в течение не менее 15 минут в течение 2 последних часов сеанса гемодиализа.

Абсолютный дефицит железа (фаза коррекции анемии):

– 30-50 мг железа/сеанс диализа или

– 1000 мг железа в течение 6 - 10 недель.

Фаза поддерживающей терапии

Назначаются различные дозы в различных режимах:

– 10-25 мг железа/сеанс диализа

или

– 100 мг железа/1 раз в месяц (в зависимости от концентрации ферритина сыворотки).

Фаза коррекции гемоглобина

– 150 мг железа для повышения концентрации на 10 г/л.

Применение препарата противопоказано в случае, если:

• анемия не связана с дефицитом железа;
• имеются признаки перегрузки железом (гемосидероз, гемохроматоз) или нарушение процесса его утилизации;
• имеется повышенная чувствительность к препарату Аргеферр или его компонентам;
• I триместр беременности (см. раздел «Применение в период беременности и лактации»).

С осторожностью: больным бронхиальной астмой, экземой, поливалентной аллергией, аллергическими реакциями на другие парентеральные препараты железа (в связи с высоким риском развития аллергических реакций (см. раздел «Особые указания»)). Также осторожность требуется при введении препаратов железа пациентам с печеночной недостаточностью, сахарным диабетом (см. раздел «Особые указания»), с острыми инфекционными заболеваниями и лицам, имеющим низкую железо-связывающую способность сыворотки и/или дефицит фолиевой кислоты, пациентам детского возраста (до 18 лет) (в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности).

Хронические, тяжелые заболевания почек (СКФ < 30 мл/мин/1.73 м²). Острые заболевания почек. Повышенная чувствительность к гадоверсетамиду, гадолинию, версетамиду.

В настоящее время известно о следующих нежелательных явлениях, имеющих временное и возможное причинное отношение к введению препарата Аргеферр. Все симптомы наблюдались очень редко (частота возникновения меньше 0.01% и больше или равно 0.001%).

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, потеря сознания, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, снижение АД, коллаптоидные состояния, ощущение жара, "приливы" крови к лицу, периферические отеки.

Со стороны органов дыхания: бронхоспазм, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: разлитые боли в животе, боль в эпигастральной области, диарея, извращение вкуса, тошнота, рвота, преходящие вкусовые ощущения (в особенности, «металлический» привкус во рту).

Со стороны кожных покровов: эритема, зуд, сыпь, нарушение пигментации, повышение потливости.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, боль в спине, отек суставов, миалгия, боль в конечностях.

Со стороны иммунной системы: аллергические, анафилактоидные реакции, в том числе отек лица, отек гортани.

Прочие: астения, боль в груди и спине, ощущение тяжести в груди, слабость, бледность кожного покрова, ощущение недомогания, повышение температуры тела, озноб.

Местные реакции: боль и отек в месте введения (особенно при экстравазальном попадании препарата), флебит, ощущение жжения, гематома.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение, парестезия; менее 1% - ажитация, тревога, нарушение сознания, деперсонализация, диплопия, дистония, галлюцинации, гиперестезия, нервозность, сонливость, тремор, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – вазодилатация; менее 1% - аритмия, боли в грудной клетке, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, пальпитация, синкопе, тахикардия, спазм сосудов, бледность

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе; менее 1% - анорексия, усиление аппетита, запор, сухость во рту, дисфагия, отрыжка, метеоризм, усиление слюноотделения, жажда, рвота

Со стороны организма в целом: часто – астения; менее 1% - аллергические реакции, отек лица, лихорадка, гриппоподобный синдром, недомогание, раздражение слизистых оболочек ригидность шеи, боли в шее, тазовые боли, повышенное потоотделение.

Со стороны системы кроветворения: менее 1% - тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: менее 1% - повышение содержания сывороточного креатинина, отеки, гиперкальциемия, гипергликемия, гипогликемия, гипонатриемия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто – боль в спине; менее 1% - артралгия, судороги в ногах, миалгия, миастения, мышечный спазм.

Со стороны дыхательной системы: менее 1% - астма, кашель, одышка, носовое кровотечение, кровохарканье, ларингоспазм, фарингит, синусит, охриплость голоса.

Дерматологические реакции: менее 1% - многоформная эритема, зуд, макулопапулезная сыпь, везикулезная сыпь, сухость кожи, крапивница.

Со стороны органов чувств: менее 1% - амблиопия, конъюнктивит, гиперакузия, нарушение обоняния, шум в ушах.

Со стороны мочевыделительной системы: менее 1% - дизурия, олигурия, частое мочеиспускание.

Местные реакции: менее 1% - реакции в месте введения, в т.ч. отек, тромбофлебит, воспаление.

Препарат железа, регулирует метаболические процессы. Представляет собой коллоидный раствор, который состоит из сфероидальных железо-углеводных наночастиц. В ядре (центре) каждой частицы находится железа (III) гидроксид. Ядро окружено оболочкой из сахарозы, которая стабилизирует железа (III) гидроксид, медленно высвобождает биоактивное железо и сохраняет полученные частицы в коллоидном растворе. В результате образуется комплекс, молекулярная масса которого составляет приблизительно 43 кД, вследствие чего его выведение через почки в неизменном виде невозможно. Железо (III) в этом комплексе связано со структурами, сходными с естественным ферритином. Активное вещество препарата – железа (III) гидроксид сахарозный комплекс при попадании в организм диссоциирует в ретикулоэндотелиальной системе на железо и сахарозу. Благодаря более низкой стабильности железа сахарата по сравнению с трансферрином, наблюдается конкурентный обмен железа в пользу трансферрина. В результате за 24 ч переносится около 31 г железа. Полициклический гидроксид железа частично сохраняется в виде ферритина после комплексообразования с протеиновым лигандом – апоферритином митохондрий печени. Показатель гемоглобина повышается быстрее и с большей достоверностью, чем после терапии лекарственными средствами, содержащими железо (II). Введение 100 мг железа (III) приводит к увеличению гемоглобина на 2-3%; в период беременности – на 2%. Токсичность препарата очень низкая. Терапевтический индекс равен 20 (200/7).

Контрастное диагностическое парамагнитное ионное средство. Представляет собой комплекс хелатного соединения версетамида и парамагнитного иона гадолиния.

При помещении в магнитное поле гадоверсетамид уменьшает T1- и T2-время релаксации в тканях, в которых он аккумулируется. В рекомендуемой дозе гадоверсетамид преимущественно влияет на T1-время релаксации, что приводит к увеличению интенсивности сигнала в тканях, в которых он накапливается. Это обеспечивает усиление контрастности изображения при проведении МРТ и облегчает визуализацию аномальных структур в исследуемых органах и тканях.

Гадоверсетамид не проникает через неповрежденный ГЭБ и поэтому не накапливается в нормальной ткани мозга или очагах поражения с неповрежденным ГЭБ (например, кисты, естественные послеоперационные рубцы). При нарушении ГЭБ или патологической васкуляризации активное вещество накапливается в очагах поражения, таких как опухоли, абсцессы и зоны подострого инфаркта.

После однократного в/в введения препарата C_max железа (в среднем 538 мкмоль) в крови достигается спустя 10 мин после инъекции. Период полувыведения – 6 ч. V_d в равновесном состоянии составляет примерно 8 л, что указывает на низкое распределение железа в жидких средах организма. Выведение железа почками, наблюдаемое в первые 4 ч после введения, составляет менее 5% от общего клиренса. Спустя 24 ч концентрация железа сыворотки возвращается к первоначальному (до введения) значению и около 75% сахарозы покидает сосудистое русло.

При в/в введении фармакокинетика гадоверсетамида описывается двухкомпартментной моделью со средним T_1/2 103.6 ± 19.5 мин. Не связывается с белками плазмы in vitro. V_ss у здоровых добровольцев 162 ± 25 мл/кг. Биотрансформация не определена.

Выводится преимущественно с мочой 95.5 ± 17.4% в течение 24 ч после введения. В незначительных количествах определяется в кале. Значения почечного и плазменного клиренса у здоровых добровольцев близки и составляют 69 ± 15.4 и 72 ± 16.3 мл/ч/кг соответственно.

При нарушениях функции почек выведение гадоверсетамида замедляется. Кинетика гадоверсетамида в плазме у пациентов с нарушением функции печени и с нормальной функцией почек такая же, как у здоровых добровольцев

Противопоказан в I триместре беременности. Во II и III триместрах беременности препарат назначают в случае, если ожидаемый эффект применения превосходит возможный риск для плода. В период лактации безопасность применения препарата не установлена. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание (при необходимости применения препарата) или отменить препарат.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности гадоверсетамида при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск. При введении препарата грудное вскармливание следует прервать и возобновить через 72 ч после введения гадоверсетамида.

В экспериментальных исследованиях показано, что гадоверсетамид проникает через плацентарный барьер, определяется в тканях плода, в материнском молоке.

Аргеферр должен назначаться только тем больным, у которых диагноз анемии подтвержден соответствующими лабораторными данными (например, результатами определения ферритина сыворотки или гемоглобина и гематокрита, количества эритроцитов и их параметров – среднего объема эритроцита или среднего содержания гемоглобина в эритроците). В/в препараты железа могут вызывать аллергические или анафилактоидные реакции, которые могут быть потенциально опасными для жизни.

Следует строго соблюдать скорость введения препарата Аргеферр (при быстром введении препарата может снижаться АД). Более высокая частота развития побочных явлений (в особенности - снижения АД), в том числе и тяжелых, ассоциируется с увеличением дозы. Таким образом, время введения препарата, приводимое в разделе «Способы применения и дозы», должно строго соблюдаться, даже если пациент не получает препарат в максимально переносимой разовой дозе.

В период введения препарата Аргеферр необходимо контролировать параметры гемодинамики.

В/в препараты железа могут вызывать аллергические или анафилактоидные реакции, которые могут быть потенциально опасными для жизни. Больные бронхиальной астмой, экземой, атоническими заболеваниями, поливалентной аллергией, аллергическими реакциями на иные препараты железа, а также лица, имеющие низкую железосвязывающую способность сыворотки/или недостаточность фолиевой кислоты, имеют повышенный риск развития аллергических или анафилактоидных реакций (см. раздел «С осторожностью»).

Исследования, проведенные у пациентов, имеющих реакции повышенной чувствительности к декстрану железа, показали отсутствие осложнений на фоне лечения препаратом.

Следует избегать проникновения препарата в околовенозное пространство, т.к. попадание Аргеферра за пределы сосуда приводит к некрозу тканей и коричневому окрашиванию кожи. В случае развития данного осложнения рекомендуется (если игла еще находится в сосуде) ввести небольшое количество 0.9 % раствора натрия хлорида. Для ускорения выведения железа и предотвращения его дальнейшего проникновения в окружающие ткани, рекомендуется нанесение на место инъекции гепарин-содержащих препаратов (гель или мазь наносят легкими движениями, не втирая).

Недопустимо введение препарата при наличии осадка.

В 1 мл препарата Аргеферр содержится от 260 до 340 мг сахарозы. Эти данные необходимо учитывать у пациентов с сахарным диабетом. При капельном введении препарата в зависимости от показаний максимально переносимая разовая доза может достигать 500 мг железа, что соответствует введению 8.5 г сахарозы. При пересчете данного количества углеводов в хлебные единицы (ХЕ) (1 ХЕ = 12 г углеводов), оно соответствует 0.7 ХЕ.

Во время терапии стимуляторами эритропоэза обмен железа контролируется при помощи таких показателей, как концентрация ферритина сыворотки и насыщение трансферрином железа (НТЖ). Определение количества гипохромных эритроцитов и концентрации гемоглобина в ретикулоцитах помогает принять решение о необходимости назначения препаратов железа в/в, когда имеется гиперферритинемия и низкий НТЖ. Риск перегрузки железом компенсируется кровопотерями во время процедур, связанных с диализом (теряется 1-3 г железа в год). Следует регулярно контролировать концентрацию ферритина сыворотки. Концентрация ферритина сыворотки выше 500 мкг/л (при нормальном показателе с-реактивного белка), сохраняющейся длительное время, может свидетельствовать о ятрогенной перегрузке железом. В таких случаях препараты железа следует отменять (терапия стимулятором эритропоэза должна продолжаться). В связи с тем, что железо стимулирует рост большинства микроорганизмов, препараты железа следует отменять при развитии острых бактериальных инфекции. Также терапия препаратами железа должна проводиться с предосторожностью у пациентов с перманентными диализными катетерами.

Влияние на способность к вождению автомобиля и работе с механизмами

Безопасность применения препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами не установлена.

Рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортным средством или при работе с потенциально опасными механизмами.

Контрастные средства на основе гадолиния повышают риск развития системного нефрогенного фиброза у пациентов с нарушением выведения лекарственных веществ. Следует избегать применения гадоверсетамида у данной категории пациентов, за исключением случаев, когда недоступно проведение магнитно-резонансного исследования с помощью других контрастных средств.

Риск развития системного нефрогенного фиброза при применении контрастных средств на основе гадолиния повышен у пациентов с хроническими тяжелыми заболевания почек при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин/1.73 м², а также у пациентов с острым заболеванием почек. В таких случаях не следует применять гадоверсетамид. У пациентов с хроническими умеренно выраженными заболеваниями почек при СКФ 30-59 мл/мин/1.73 м²) этот риск меньше, и еще меньше у пациентов с заболеваниями почек легкого течения при (СКФ 60-89 мл/мин/1.73 м²). Системный нефротический фиброз может привести к фатальному или деструктивному фиброзу, который затрагивает кожу, мышцы и внутренние органы.

Не следует применять препарат у пациентов с острым поражением почек и другими состояниями, которые могут привести к нарушению функции почек. Риск острого поражения почек возможен при хирургических вмешательствах, тяжелых инфекциях, токсическое поражение почек, в т.ч. вызванное лекарственными препаратами, обладающими нефротоксичностью. У пациентов, имеющих риск хронического заболевания почек (в т.ч. в возрасте старше 60 лет, с сахарным диабетом, хронической артериальной гипертензией) следует определять СКФ перед введением гадоверсетамида.

Факторами повышения риска развития системного нефрогенного фиброза являются повторное введение контрастного вещества, введение в дозах, превышающих рекомендуемые, степень нарушения функции почек, время экспозиции.

Не изучена безопасность применения гадоверсетамида у пациентов с серповидно-клеточной анемией.

Не исследован потенциальный риск гемолиза после введения гадоверсетамида пациентам с другими видами гемолитической анемии.

Пациентам с указанием в анамнезе на аллергию, почечную недостаточность или реакции повышенной чувствительности на введение лекарственных средств требуется наблюдение в течение нескольких часов после введения гадоверсетамида.

Поскольку гадоверсетамид выводится из организма путем гломерулярной фильтрации, требуется осторожности при введении препарата пациентами с нарушением функции почек (СКФ ≥ 30 и < 90 мл/мин/1.73 м²). Режим дозирования для пациентов с нарушением функции почек не установлен. Гадоверсетамид выводится из организма при диализе.

Следует всегда учитывать возможность развития реакций повышенной чувствительности, включая серьезные, угрожающие жизни, фатальные анафилактоидные или сердечно-сосудистые реакции, особенно у пациентов с клиническими симптомами повышенной чувствительности, указанием в анамнезе на бронхиальную астму и другие респираторные заболевания.

Безопасность введения гадоверсетамида при повторных исследованиях не изучена.

Магнитно-резонансное исследование проводится под контролем врача, который имеет достаточный опыт и знания о данной процедуре, в условиях, позволяющих обеспечить неотложную терапию при развитии осложнений и тяжелых реакций на введение контрастного вещества.

Безопасность и эффективность гадоверсетамида при применении в педиатрии не установлена. Риск развития побочных реакций у детей может быть повышен вследствие незрелости почек и/или скрытой почечной недостаточности.

Препарат не должен назначаться одновременно с лекарственными формами железа для приема внутрь, так как способствует уменьшению всасывания железа из желудочно-кишечного тракта. Лечение пероральными препаратами железа можно начинать не ранее, чем через 5 дней после последней инъекции.

Аргеферр можно смешивать в одном шприце только с 0.9% раствором натрия хлорида. Никаких других растворов для в/в введения и терапевтических препаратов добавлять не разрешается, поскольку существует риск преципитации и/или иного фармацевтического взаимодействия. Совместимость с контейнерами из иных материалов, чем стекло, полиэтилен и поливинилхлорид не изучена.

Симптомы: снижение артериального давления (признаки коллапса проявляются в течение 30 мин), симптомы гемосидероза.

Лечение: симптоматическое, при необходимости – лекарственные средства, связывающие железо (хелаты), например дефероксамин.