Аргеферр и Ароместон

• железодифицитные состояния (в т.ч. железодифицитная и острая постгеморрагическая анемия) у больных при необходимости быстрого восполнения железа;
• у больных, которые не переносят пероральные препараты железа;
• наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), при которых пероральные препараты железа не могут использоваться.

Лечение распространенного рака молочной железы у женщин в естественной или индуцированной постменопаузе, у которых выявлено прогрессирование заболевания на фоне антиэстрогенной терапии.

Гормональная терапия при распространенном раке молочной железы у женщин в естественной или индуцированной постменопаузе, у которых выявлено прогрессирование заболевания на фоне терапии либо нестероидными ингибиторами ароматазы, либо прогестинами.

Введение:

Аргеферр вводится только в/в (медленно струйно или капельно), а так же в венозный участок диализной системы, и не предназначен для в/м введения. Недопустимо одномоментное введение полной терапевтической дозы препарата.

Перед введением первой терапевтической дозы необходимо ввести тест-дозу. Если в течение периода наблюдения возникли явления непереносимости, введение препарата следует незамедлительно прекратить.

Перед вскрытием ампулы необходимо осмотреть на наличие осадка и повреждения. Можно использовать только коричневый раствор без осадка.

Капельное введение:

Аргеферр предпочтительнее вводить при помощи капельной инфузии для того, чтобы уменьшить риск выраженного снижения АД и опасность попадания раствора в околовенозное пространство. Непосредственно перед инфузией препарат Аргеферр нужно развести 0.9% раствором натрия хлорида в соотношении 1:20 [например, 1 мл (20 мг железа) в 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида]. Полученный раствор вводится со следующей скоростью: 100 мг железа – не менее чем за 15 минут; 200 мг железа – в течение 30 минут; 300 мг железа – в течение 1.5 часов; 500 мг железа – в течение 3.5 ч. Введение максимально переносимой разовой дозы, составляющей 7 мг железа/кг массы тела, следует производить в течении минимум 3.5 ч, независимо от общей дозы препарата.

Перед первым капельным введением терапевтической дозы препарата необходимо ввести тест-дозу; 1 мл препарата (20 мг) железа взрослым и детям с массой тела менее 14 кг, в течение 15 минут. При отсутствии нежелательных явлений, оставшуюся часть раствора следует вводить с рекомендованной скоростью.

Струйное введение:

Препарат Аргеферр также можно вводить в виде неразведенного раствора в/в медленно, со скоростью 1 мл препарата Аргеферр (20 мг железа) в минуту (например, 5 мл препарата Аргеферр (100 мг железа) вводится в течение 5 минут). Максимальный объем не должен превышать 10 мл препарата Аргеферр (200 мг железа) за одну инъекцию.

После инъекции больному рекомендуется на некоторое время зафиксировать руку в вытянутом положении.

Перед первым струйным введением терапевтической дозы препарата Аргеферр, следует ввести тест-дозу: 1 мл препарата Аргеферр (20 мг железа) взрослым и детям с массой тела более 14 кг, и половину дневной дозы (1.5 мг железа/кг) детям, имеющим массу тела менее 14 кг в течение 1-2 минут. При отсутствии нежелательных явлений в течение последующих 15 минут наблюдения, оставшуюся часть раствора следует вводить с рекомендованной скоростью. После инъекции, больному рекомендуется на некоторое время зафиксировать руку в вытянутом положении.

Введение в диализную систему:

Аргеферр возможно вводить непосредственно в венозный участок диализной системы, строго соблюдая правила, описанные для в/в инъекции.

Расчет дозы:

Доза рассчитывается индивидуально в соответствии с общим дефицитом железа в организме по формуле:

Общий дефицит железа (мг) = масса тела (кг) х (Hb в норме – Hb больного) (г/л) х 0.24* + депонированное железо (мг).

Для больных с массой тела менее 35 кг: Hb в норме = 130 г/л, количество депонированного железа = 15 мг/кг массы тела.

Для больных с массой тела более 35 кг: Hb в норме = 150 г/л, количество депонированного железа = 500 мг.

Коэффициент 0.24 = 0.0034 х 0.07 х 1000 (содержание железа в гемоглобине = 0.34%; объем крови = 7 % от массы тела; коэффициент 1000 = перевод «г» в «мг»),

Общий объем (кумулятивная терапевтическая доза) препарата Аргеферр, который необходимо ввести (в мл) для восполнения дефицита железа в организме, равен:

Общий дефицит железа (мг)

20мг/мл

¹Fе– железо

Кратность введения определяется врачом, но не чаще, чем через день.

Стандартная доза:

Взрослые, в том числе пожилые (старше 65 лет) больные: 5-10 мл Аргеферра (100-200 мг железа) 1-3 раза в неделю в зависимости от уровня гемоглобина.

Дети: имеются лишь ограниченные данные о применении препарата у детей. В случае необходимости рекомендуется вводить не более 0.15 мл препарата Аргеферр (3 мг железа) на кг массы тела 1-3 раза в неделю в зависимости от уровня гемоглобина.

Максимально переносимая разовая доза:

Взрослые, в том числе пожилые (старше 65 лет) больные:

– Для струйного введения: 10 мл препарата Аргеферр (200 мг железа), продолжительность введения не менее 10 минут.

– Для капельного введения: в зависимости от показаний разовая доза может достигать 500 мг железа. Максимально допустимая разовая доза составляет 7 мг железа на кг массы тела и вводится одни раз в неделю, но она не должна превышать 500 мг железа.

В случае, когда общая терапевтическая доза превышает максимальную допустимую разовую дозу, рекомендуется дробное введение препарата.

Если спустя 1-2 недели после начала лечения препаратом Аргеферр не происходит улучшения гематологических показателей, необходимо пересмотреть первоначальный диагноз. Как правило, большие дозы ассоциируются с более высокой частотой нежелательных явлений.

Расчет дозы для восполнения содержания железа после кровопотери или сдачи аутологичнои крови:

Доза препарата Аргеферр, необходимая для компенсации дефицита железа, рассчитывается по следующей формуле:

Если количество потерянной крови известно:

в/в введение 200 мг железа (= 10 мл препарата Аргеферр) приводит к такому же повышению концентрации Hb, как и переливание 1 единицы крови (= 400 мл с концентрацией Hb150 г/л).

Количество железа, которое необходимо восполнить (мг) = количество единиц потерянной крови х 200 или необходимый объем препарата Аргеферр (мл) = количество единиц потерянной крови х 10.

При снижении содержания Hb: используйте предыдущую формулу при условии, что депо железа пополнять не требуется.

Количество железа, которое нужно восполнить [мг] = масса тела [кг] х 0.24 х (Hb в норме – Hb больного) (г/л).

Например: масса тела 60 кг, дефицит Hb= 10 г/л => необходимое количество железа ~ 150 мг => необходимый объем препарата Аргеферр = 7.5 мл.

Лечение больных с хроническими почечными заболеваниями, находящихся на гемодиализе и получающих дополнительное лечение эритропоэтином

Препарат вводится строго в/в. Инъекция проводится как можно медленнее, продолжительность введения увеличивается по мере повышения дозы. Процедура не представляет особой сложности для больных, находящихся на гемодиализе, так как у них обычно имеется подходящий в/в доступ. Препарат вводится в 0.9 % растворе натрия хлорида в течение не менее 15 минут в течение 2 последних часов сеанса гемодиализа.

Абсолютный дефицит железа (фаза коррекции анемии):

– 30-50 мг железа/сеанс диализа или

– 1000 мг железа в течение 6 - 10 недель.

Фаза поддерживающей терапии

Назначаются различные дозы в различных режимах:

– 10-25 мг железа/сеанс диализа

или

– 100 мг железа/1 раз в месяц (в зависимости от концентрации ферритина сыворотки).

Фаза коррекции гемоглобина

– 150 мг железа для повышения концентрации на 10 г/л.

При приеме внутрь рекомендуемая доза для взрослых и пациенток пожилого возраста - по 25 мг 1 раз/сут ежедневно, предпочтительно после приема пищи. Лечение следует продолжать до появления признаков прогрессирования опухолевого заболевания, после этого рекомендуется скорректировать врачебную тактику.

При печеночной или почечной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Применение препарата противопоказано в случае, если:

• анемия не связана с дефицитом железа;
• имеются признаки перегрузки железом (гемосидероз, гемохроматоз) или нарушение процесса его утилизации;
• имеется повышенная чувствительность к препарату Аргеферр или его компонентам;
• I триместр беременности (см. раздел «Применение в период беременности и лактации»).

С осторожностью: больным бронхиальной астмой, экземой, поливалентной аллергией, аллергическими реакциями на другие парентеральные препараты железа (в связи с высоким риском развития аллергических реакций (см. раздел «Особые указания»)). Также осторожность требуется при введении препаратов железа пациентам с печеночной недостаточностью, сахарным диабетом (см. раздел «Особые указания»), с острыми инфекционными заболеваниями и лицам, имеющим низкую железо-связывающую способность сыворотки и/или дефицит фолиевой кислоты, пациентам детского возраста (до 18 лет) (в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности).

В настоящее время известно о следующих нежелательных явлениях, имеющих временное и возможное причинное отношение к введению препарата Аргеферр. Все симптомы наблюдались очень редко (частота возникновения меньше 0.01% и больше или равно 0.001%).

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, потеря сознания, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, снижение АД, коллаптоидные состояния, ощущение жара, "приливы" крови к лицу, периферические отеки.

Со стороны органов дыхания: бронхоспазм, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: разлитые боли в животе, боль в эпигастральной области, диарея, извращение вкуса, тошнота, рвота, преходящие вкусовые ощущения (в особенности, «металлический» привкус во рту).

Со стороны кожных покровов: эритема, зуд, сыпь, нарушение пигментации, повышение потливости.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, боль в спине, отек суставов, миалгия, боль в конечностях.

Со стороны иммунной системы: аллергические, анафилактоидные реакции, в том числе отек лица, отек гортани.

Прочие: астения, боль в груди и спине, ощущение тяжести в груди, слабость, бледность кожного покрова, ощущение недомогания, повышение температуры тела, озноб.

Местные реакции: боль и отек в месте введения (особенно при экстравазальном попадании препарата), флебит, ощущение жжения, гематома.

Со стороны ЦНС: часто - утомляемость, головокружение; иногда - головная боль, бессонница, депрессия, астения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; иногда - боли в области живота, анорексия, запор, диспепсия; редко - увеличение показателей функциональных печеночных тестов в сыворотке, повышение уровня ЩФ.

Со стороны эндокринной системы: часто - приступообразные ощущения жара (приливы).

Дерматологические реакции: возможны - кожная сыпь, алопеция.

Со стороны системы кроветворения: часто - снижение уровня лимфоцитов; редко - тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны обмена веществ: возможны - периферические отеки (отеки стоп, голеней).

Прочие: часто - усиление потоотделения.

Препарат железа, регулирует метаболические процессы. Представляет собой коллоидный раствор, который состоит из сфероидальных железо-углеводных наночастиц. В ядре (центре) каждой частицы находится железа (III) гидроксид. Ядро окружено оболочкой из сахарозы, которая стабилизирует железа (III) гидроксид, медленно высвобождает биоактивное железо и сохраняет полученные частицы в коллоидном растворе. В результате образуется комплекс, молекулярная масса которого составляет приблизительно 43 кД, вследствие чего его выведение через почки в неизменном виде невозможно. Железо (III) в этом комплексе связано со структурами, сходными с естественным ферритином. Активное вещество препарата – железа (III) гидроксид сахарозный комплекс при попадании в организм диссоциирует в ретикулоэндотелиальной системе на железо и сахарозу. Благодаря более низкой стабильности железа сахарата по сравнению с трансферрином, наблюдается конкурентный обмен железа в пользу трансферрина. В результате за 24 ч переносится около 31 г железа. Полициклический гидроксид железа частично сохраняется в виде ферритина после комплексообразования с протеиновым лигандом – апоферритином митохондрий печени. Показатель гемоглобина повышается быстрее и с большей достоверностью, чем после терапии лекарственными средствами, содержащими железо (II). Введение 100 мг железа (III) приводит к увеличению гемоглобина на 2-3%; в период беременности – на 2%. Токсичность препарата очень низкая. Терапевтический индекс равен 20 (200/7).

Противоопухолевое средство, ингибитор ароматазы, по структуре сходен с естественным стероидным гормоном андростендионом.

У женщин в постменопаузе эстрогены продуцируются преимущественно путем превращения андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. Механизм действия эксеместана обусловлен необратимым связыванием с активным фрагментом ароматазы, что приводит к инактивации фермента.

Эксеместан не обладает прогестагенной и эстрогенной активностью. При применении в высоких дозах проявляется лишь незначительная андрогенная активность. Не оказывает влияния на биосинтез кортизола и альдостерона в надпочечниках.

Незначительное увеличение уровней ЛГ и ФСГ в сыворотке отмечается даже при низких дозах эксеместана. Этот эффект, однако, является нехарактерным для препаратов данной фармакологической группы. Вероятно, он развивается по принципу обратной связи, на уровне гипофиза: снижение концентрации эстрогенов стимулирует секрецию гонадотропинов в гипофизе также и у женщин в постменопаузе.

После однократного в/в введения препарата C_max железа (в среднем 538 мкмоль) в крови достигается спустя 10 мин после инъекции. Период полувыведения – 6 ч. V_d в равновесном состоянии составляет примерно 8 л, что указывает на низкое распределение железа в жидких средах организма. Выведение железа почками, наблюдаемое в первые 4 ч после введения, составляет менее 5% от общего клиренса. Спустя 24 ч концентрация железа сыворотки возвращается к первоначальному (до введения) значению и около 75% сахарозы покидает сосудистое русло.

После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. При однократном приеме в дозе 25 мг после приема пищи C_max составляет 18 нг/мл и достигается в течение 2 ч. Пища улучшает абсорбцию: достигаемый при этом уровень эксеместана в плазме крови на 40% выше, чем после приема натощак.

После достижения C_max уровень активного вещества в плазме снижается; при этом конечный T_1/2 составляет приблизительно 24 ч. Эксеместан широко распределяется в тканях. Связывание с белками плазмы составляет около 90%, степень связывания не зависит от общей концентрации.

После повторных приемов в дозе 25 мг/сут концентрация в плазме неизмененного вещества была сходна с таковой после однократного приема.

Эксеместан характеризуется высоким клиренсом, преимущественно за счет метаболизма. Метаболизируется путем окисления метиленовой группы в положении 6 при участии изофермента CYP3A4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы при участии альдокеторедуктаз. В результате образуются многочисленные вторичные метаболиты, однако количество каждого из них очень невелико по сравнению с введенной дозой. В отношении ингибирования ароматазы эти метаболиты либо неактивны, либо менее активны, чем неизмененное вещество.

Выводится с мочой и с калом. Выведение эксеместана и его метаболитов из организма в основном завершается в течение 1 недели. Менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде.

Противопоказан в I триместре беременности. Во II и III триместрах беременности препарат назначают в случае, если ожидаемый эффект применения превосходит возможный риск для плода. В период лактации безопасность применения препарата не установлена. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание (при необходимости применения препарата) или отменить препарат.

Аргеферр должен назначаться только тем больным, у которых диагноз анемии подтвержден соответствующими лабораторными данными (например, результатами определения ферритина сыворотки или гемоглобина и гематокрита, количества эритроцитов и их параметров – среднего объема эритроцита или среднего содержания гемоглобина в эритроците). В/в препараты железа могут вызывать аллергические или анафилактоидные реакции, которые могут быть потенциально опасными для жизни.

Следует строго соблюдать скорость введения препарата Аргеферр (при быстром введении препарата может снижаться АД). Более высокая частота развития побочных явлений (в особенности - снижения АД), в том числе и тяжелых, ассоциируется с увеличением дозы. Таким образом, время введения препарата, приводимое в разделе «Способы применения и дозы», должно строго соблюдаться, даже если пациент не получает препарат в максимально переносимой разовой дозе.

В период введения препарата Аргеферр необходимо контролировать параметры гемодинамики.

В/в препараты железа могут вызывать аллергические или анафилактоидные реакции, которые могут быть потенциально опасными для жизни. Больные бронхиальной астмой, экземой, атоническими заболеваниями, поливалентной аллергией, аллергическими реакциями на иные препараты железа, а также лица, имеющие низкую железосвязывающую способность сыворотки/или недостаточность фолиевой кислоты, имеют повышенный риск развития аллергических или анафилактоидных реакций (см. раздел «С осторожностью»).

Исследования, проведенные у пациентов, имеющих реакции повышенной чувствительности к декстрану железа, показали отсутствие осложнений на фоне лечения препаратом.

Следует избегать проникновения препарата в околовенозное пространство, т.к. попадание Аргеферра за пределы сосуда приводит к некрозу тканей и коричневому окрашиванию кожи. В случае развития данного осложнения рекомендуется (если игла еще находится в сосуде) ввести небольшое количество 0.9 % раствора натрия хлорида. Для ускорения выведения железа и предотвращения его дальнейшего проникновения в окружающие ткани, рекомендуется нанесение на место инъекции гепарин-содержащих препаратов (гель или мазь наносят легкими движениями, не втирая).

Недопустимо введение препарата при наличии осадка.

В 1 мл препарата Аргеферр содержится от 260 до 340 мг сахарозы. Эти данные необходимо учитывать у пациентов с сахарным диабетом. При капельном введении препарата в зависимости от показаний максимально переносимая разовая доза может достигать 500 мг железа, что соответствует введению 8.5 г сахарозы. При пересчете данного количества углеводов в хлебные единицы (ХЕ) (1 ХЕ = 12 г углеводов), оно соответствует 0.7 ХЕ.

Во время терапии стимуляторами эритропоэза обмен железа контролируется при помощи таких показателей, как концентрация ферритина сыворотки и насыщение трансферрином железа (НТЖ). Определение количества гипохромных эритроцитов и концентрации гемоглобина в ретикулоцитах помогает принять решение о необходимости назначения препаратов железа в/в, когда имеется гиперферритинемия и низкий НТЖ. Риск перегрузки железом компенсируется кровопотерями во время процедур, связанных с диализом (теряется 1-3 г железа в год). Следует регулярно контролировать концентрацию ферритина сыворотки. Концентрация ферритина сыворотки выше 500 мкг/л (при нормальном показателе с-реактивного белка), сохраняющейся длительное время, может свидетельствовать о ятрогенной перегрузке железом. В таких случаях препараты железа следует отменять (терапия стимулятором эритропоэза должна продолжаться). В связи с тем, что железо стимулирует рост большинства микроорганизмов, препараты железа следует отменять при развитии острых бактериальных инфекции. Также терапия препаратами железа должна проводиться с предосторожностью у пациентов с перманентными диализными катетерами.

Влияние на способность к вождению автомобиля и работе с механизмами

Безопасность применения препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами не установлена.

Рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортным средством или при работе с потенциально опасными механизмами.

Не следует применять у женщин с пременопаузным эндокринным статусом, поскольку оценка эффективности и безопасности препарата у этой категории пациентов не проводилась. В тех случаях, когда необходимость применения клинически обоснована, постменопаузный статус следует подтверждать определением уровня ЛГ, ФСГ и эстрадиола.

У пациенток с исходной лимфопенией повышен риск снижения количества лимфоцитов. Увеличение показателей функциональных печеночных тестов в сыворотке и повышение уровня ЩФ отмечалось преимущественно у пациенток с метастазами в печень и в кости, а также при наличии других поражений печени.

Не рекомендуется применять у детей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При выполнении работы, связанной с необходимостью концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций, пациентам следует иметь в виду, что при применении эксеметана возможно появление сонливости и головокружения.

Препарат не должен назначаться одновременно с лекарственными формами железа для приема внутрь, так как способствует уменьшению всасывания железа из желудочно-кишечного тракта. Лечение пероральными препаратами железа можно начинать не ранее, чем через 5 дней после последней инъекции.

Аргеферр можно смешивать в одном шприце только с 0.9% раствором натрия хлорида. Никаких других растворов для в/в введения и терапевтических препаратов добавлять не разрешается, поскольку существует риск преципитации и/или иного фармацевтического взаимодействия. Совместимость с контейнерами из иных материалов, чем стекло, полиэтилен и поливинилхлорид не изучена.

Препараты, содержащие эстрогены, при одновременном применении с эксеместаном полностью нивелируют его фармакологическое действие.

До настоящего времени не проводилось исследований взаимодействия эксеместана с другими лекарственными средствами. Результаты исследований in vitro показали, что эксеместан подвергается метаболизму под влиянием изофермента CYP3A4 и альдокеторедуктаз и не ингибирует ни один из главных изоферментов CYP. В ходе клинического фармакокинетического исследования было установлено, что специфическое ингибирование изофермента CYP3A4 кетоконазолом не вызывает достоверных изменений фармакокинетических параметров эксеместана. Однако нельзя исключить возможное снижение концентрации эксеместана в плазме под влиянием препаратов, которые являются индукторами изофермента CYP3A4.

Симптомы: снижение артериального давления (признаки коллапса проявляются в течение 30 мин), симптомы гемосидероза.

Лечение: симптоматическое, при необходимости – лекарственные средства, связывающие железо (хелаты), например дефероксамин.