Пиразинамид и Протионамид

Протионамид применяется для лечения всех форм туберкулеза, в т.ч. при резистентности возбудителя к другим противотуберкулезным препаратам (I ряда) или их непереносимости.

Внутрь, во время или после еды, 1 раз в день, предпочтительнее во время завтрака с не большим количеством воды, в суточной дозе 20-30 мг/кг (при массе тела менее 50 кг - 1.5 г , более 50 кг - 2 г). Может назначаться по 90 мг/кг 1 раз в неделю, или по 2-2.5 г 3 раза в неделю, или по 3-3.5 г 2 раза в неделю. Максимальная суточная доза - 2.5 г. Курс лечения - 3 мес и более.

В случае неудовлетворительной переносимости препарат назначают в 2-3 приема. У лиц пожилого и старческого возраста суточная доза не должна превышать 15 мг/кг. В этих случаях препарат целесообразно назначать через день. Детям - по 15-20 мг/кг 1 раз в день; максимальная суточная доза - 1.5 г. Пиразинамид применяют в комбинации с аминогликозидами (стрептомицином или канамицином в дозе 15 мг/кг), изониазидом (10 мг/кг), рифампицином (10 мг/кг).

Принимают препарат внутрь после еды.

Взрослым назначают по 0.25 г 3 раза/сут; при хорошей переносимости - по 0.5 г 2 раза/сут.

У больных старше 60 лет и при массе тела менее 50 кг суточная доза не должна превышать 0.75 г (чаще назначают по 0.25 г 2 раза/сут).

Детям назначают из расчета 10-20 мг/кг массы тела в сутки.

• гиперчувствительность;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 3 лет.

С осторожностью: гиперурикемия, подагра, печеночная недостаточность.

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• острый гастрит;
• эрозивно-язвенный колит;
• острый гепатит;
• цирроз печени;
• хронический алкоголизм;
• беременность;
• период лактации;
• индивидуальная повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью - сахарный диабет, тяжелая печеночная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, металлический привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени); обострение пептической язвы.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии; в отдельных случаях - галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Побочные действия протионамида проявляются со стороны желудочно-кишечного тракта, печени, кожи, эндокринной и нервной системы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: потеря аппетита, тошнота, рвота, сухость и металлический привкус во рту. После отмены препарата эти явления, как правило, быстро проходят.

Часто во время лечения отмечается подъем в крови уровня трансаминаз. Редко отмечаются выраженные нарушения функции печени с признаками гепатита и желтухи. Гепатотоксичность препарата зависит от имеющихся нарушений функции печени, таких как повреждение печени в результате алкоголизма или после оперативных вмешательств. Эти побочные эффекты отмечаются особенно при комбинированной терапии с изониазидом, рифампицином и пиразинамидом.

Кожные реакции отмечаются редко, в отдельных случаях описаны пеллагроподобные реакции соответственно с комбинацией кожных проявлений и нарушений со стороны ЦНС.

Иногда отмечаются нарушения со стороны эндокринной системы. Наряду с развитием гипогликемии (снижение сахара в крови менее 50 мг%) у больных сахарным диабетом, описано развитие гинекомастии (увеличение грудных желез у мужчин). Редко отмечается нарушение менструального цикла и импотенция, а также гипотиреоз (снижение функции щитовидной железы).

Протионамид может иногда вызывать нарушения периферической и ЦНС. В комбинации с изониазидом описаны случаи полиневропатии. Прием протионамида может вызвать головокружение, головные боли.нарушение концентрапни внимания, расстройства психики (редко - неврит зрительного нерва, тахикардия). Одновременный прием других противотуберкулезных препаратов, действующих на ЦНС, таких как изониазид или циклосерин, может привести к усилению побочных эффектов со стороны ЦНС. Тот же эффект может оказать одновременный прием алкоголя. В отдельных случаях описаны аллергические реакции и нарушения со стороны костного мозга.

Противотуберкулезный препарат. Действует на внутриклеточно расположенные микобактерии, хорошо проникает в очаги туберкулезного поражения. Более эффективен в кислой среде. В зависимости от дозы оказывает бактерицидный или бактериостатический эффект. В ходе лечения возможно развитие резистентности, вероятность которой снижается при сочетании с другими противотуберкулезными лекарственными средствами.

Противотуберкулезное средство II ряда, действует бактериостатически, блокирует синтез миколевых кислот, являющихся важнейшим структурным компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулеза.

Обладает свойствами антагониста никотиновой кислоты. В высоких концентрациях нарушает синтез белка микробной клетки и действует бактерицидно. Эффективен в отношении микобактерий туберкулеза, устойчивых к препаратам I ряда.

Применение в комбинации с другими противотуберкулезными средствами снижает вероятность развития резистентности туберкулеза.

После приема внутрь пиразинамид быстро абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 2 ч и составляет около 35 мкг/мл при дозе 1.5 г и 66 мкг/мл при дозе 2 г. Пиразинамид широко распределяется в тканях и жидких средах организма, проникает через ГЭБ.

Метаболизируется преимущественно в печени путем гидролиза с образованием пиразиноевой кислоты - основного метаболита, который постепенно гидроксилируется до 5-гидросипиразиноевой кислоты.

T_1/2 из плазмы крови составляет около 9-10 ч.

Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации. Около 70% обнаруживается в моче в течение 24 ч главным образом в виде метаболитов и 4-14% - в виде неизменного вещества.

Протионамид быстро всасывается в ЖКТ, создавая C_max препарата в плазме крови через 2-3 ч после приема внутрь. Проникает в здоровые и патологически измененные ткани (туберкулезные очаги и каверны в легких, серозный и гнойный плевральный выпот, спинномозговую жидкость при менингите). В организме частично превращается в сульфоксид, обладающий туберкулостатической активностью. Частично выделяется в неизмененном виде (до 15-20% принятой дозы) с мочой и фекалиями.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения пиразинамида при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) не проводилось. Однако при развитии устойчивости к изониазиду, рифампицину и этамбутолу возможно обсуждение вопроса о применении пиразинамида у беременных.

Пиразинамид в незначительных количествах выделяется с грудным молоком.

Противопоказан к применению при беременности.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат противопоказан детям до 3 лет.

Детям - по 15-20 мг/кг 1 раз/сут; максимальная суточная доза - 1.5 г.

При монотерапии к пиразинамиду быстро развивается устойчивость микобактерий, в связи с чем пиразинамид обычно применяют в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами.

Пиразинамид удаляется из организма путем диализа.

При длительном применении целесообразно регулярно (1 раз в месяц) контролировать активность печеночных трансаминаз и содержание мочевой кислоты в крови.

Следует избегать совместного применения протионамида и алкоголя из-за опасности возникновения состояний возбуждения центральной нервной системы (связанных с усилением токсического эффекта алкоголя).

При комбинированном применении протионамида с изониазидом и циклосерином следует обратить особое внимание на возможность расстройств психики.

Поскольку препарат постоянно применяется в комбинации с другими противотуберкулезными медикаментами, необходим регулярный контроль сывороточных трансаминаз, гамма-глутамат трансферазы и щелочной фосфатазы. У больных сахарньм диабетом необходим контроль уровня сахара в крови не реже одного раза в месяц.

Кожные и особенно слизистые реакции могут быть первыми признаками пеллагроподобных побочных эффектов. Это следует расценивать как причину необходимой отмены препарата.

Совместим с другими противотуберкулезными лекарственными средствами: при хронических деструктивных формах пиразинамид рекомендуется сочетать с рифампицином или этамбутолом (лучше переносимость, чем при сочетании с рифампицином, но слабее эффект).

Вероятность развития гепатотоксического действия увеличивается при совместном применении с рифампицином.

При одновременном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций. Усиливает противотуберкулезное действие офлоксацина и ломефлоксацина.

При комбинированной терапии туберкулеза следует принимать во внимание аддитивный гепатотоксический эффект отдельных препаратов. Это особенно относится к комбинации протионамида с изониазидом, рифампицином и пиразинамидом. Аддитивный эффект на центральную нервную систему отмечается при совместном применении изониазида и циклосерина.

Одновременный прием алкоголя приводит к усилению возбуждающего эффекта на ЦНС. В определенных случаях при приеме протионамида необходимо снизить дозу инсулина или пероральных антидиабетических препаратов, применяемых для приема внутрь.

Вследствие метаболической конкуренции происходит замедление превращения в организме других препаратов, например, изониазида или барбитуратов.

Симптомы передозировки: тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, повышение уровня печеночных ферментов, острый отек легких, нарушение сознания, коматозное состояние, судороги, нарушение дыхания, гипергликемия, метаболический кетоацидоз.

Лечение: промывание желудка с введением внутрь активированного угля, форсированный диурез, общие меры по поддержанию жизненно важных функций, гемодиализ.