Пиристар и Холоксан

Артериальная гипертензия.

Хроническая сердечная недостаточность.

Профилактика повторного инсульта (комбинированная терапия с индапамидом) у пациентов, перенесших инсульт или транзиторное нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу.

Стабильная ИБС: снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у больных со стабильной ИБС.

• герминогенные опухоли;
• рак яичников;
• злокачественные опухоли яичка;
• рак легкого;
• рак молочной железы;
• рак поджелудочной железы;
• рак эндометрия;
• рак шейки матки;
• злокачественные лимфомы;
• саркомы мягких тканей;
• остеогенные саркомы;
• опухоль Вильмса;
• саркома Юинга.

Начальная доза - 1-2 мг/сут в 1 прием. Поддерживающие дозы - 2-4 мг/сут при застойной сердечной недостаточности, 4 мг (реже - 8 мг) - при артериальной гипертензии в 1 прием.

При нарушениях функции почек требуется коррекция режима дозирования в зависимости от значений КК.

Ифосфамид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Препарат вводится в/в капельно в течение 30 мин или в виде 24-часовой инфузий. Используют раствор с концентрацией не выше 4%.

• 1.2-2.4 г/л/сут в течение 3-5 дней подряд или через день до суммарной курсовой дозы 10-12 г/м² курсы повторяют каждые 3 недели;
• 3-5 г/м² 1 раз в 2 недели;
• 5-8 г/м² в виде 24-часовой инфузии 1 раз в 3-4 недели или по 3.2 г/м²/сут в виде 5-дневной непрерывной инфузии с интервалом в 3-4 недели.

Для снижения вероятности возникновения геморрагического цистита одновременно с ифосфамидом применяют препарат месна в общей дозе, составляющей 60% от дозы ифосфамида.

Приготовление раствора для в/в введения

Порошок во флаконах растворяют в воде для инъекций до получения концентрации 40 мг/1 мл.

Для в/в введения в течение 30 мин полученный раствор разводят в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида, раствора Рингера или 5% раствора декстрозы.

Для введения препарата в виде 24-часовой инфузии, полученный раствор препарата разводят в 3 л 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Ифосфамид и месну можно смешивать в одном и том же растворе для инфузии.

Ангионевротический отек в анамнезе, одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²), беременность, лактация, детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к периндоприлу, повышенная чувствительность к другим ингибиторам АПФ.

• выраженное угнетение функции костного мозга;
• выраженное нарушение функции почек;
• обструкция мочевыводящих путей;
• цистит;
• беременность;
• лактация;
• повышенная чувствительность к ифосфамиду.

С осторожностью: гипопротеинемия, гипоальбуминемия, нарушение электролитного баланса, пожилой возраст, иммунносупрессия, сахарный диабет, хроническая печеночная недостаточность, метастазы в головной мозг, церебральные симптомы, ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная или после контакта с заболевшими), опоясывающий герпес, острые инфекционные заболевания.

Со стороны системы кроветворения: эозинофилия, снижение гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения, лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, гемолитическая анемия у пациентов с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия, гиперкалиемия, обратимая после отмены препарата, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: парестезия, головная боль, головокружение, вертиго, нарушения сна, лабильность настроения, сонливость, обморок, спутанность сознания.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: чрезмерное снижение АД и связанные с этим симптомы, васкулит, тахикардия, ощущение сердцебиения, нарушения сердечного ритма, стенокардия, инфаркт миокарда и инсульт, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, бронхоспазм, эозинофильная пневмония, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: запор, тошнота, рвота, боль в животе, нарушение вкуса, диспепсия, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, панкреатит, гепатит (холестатический или цитолитический).

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: кожный зуд, сыпь, фотосенсибилизация, пузырчатка, повышенное потоотделение.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: спазмы мышц, артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция.

Общие реакции: астения, боль в грудной клетке, периферические отеки, слабость, лихорадка, падения.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности печеночных трансаминаз и билирубина в сыворотке крови, повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Самый низкий уровень количества лейкоцитов и тромбоцитов отмечается через 7-14 дней, восстановление картины крови происходит обычно через 21 день после окончания курса.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота и рвота; редко – стоматит, нарушение функции печени, обычно проявляющееся в виде повышения активности печеночных ферментов и/или уровня билирубина в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: геморрагический цистит, дизурия, частое мочеиспускание и другие симптомы воспаления мочевого пузыря (кровь в моче, болезненное мочеиспускание), нарушение функции почек (повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, снижение клиренса креатинина. глюкозурия). Также может наблюдаться протеинурия и метаболический ацидоз.

Со стороны ЦНС: дезориентация, спутанность сознания, галлюцинации, повышенная утомляемость, ажитация, энцефалопатия; менее часто - головокружение; редко - судорожные припадки, кома, периферическая полиневропатия.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение функции половых желез (азооспермия, аменорея).

Со стороны кожи и кожных придатков: обратимая алопеция, фотосенсибилизация.

Местные реакции: покраснение, отечность или боль в месте введения.

Прочие: кардиотоксическое действие, иммуносупрессия, инфекционные осложнения, замедление скорости заживления ран, легочные симптомы (кашель или одышка), повышение температуры тела, аллергические реакции.

Ингибитор АПФ. Является пролекарством, из которого в организме образуется активный метаболит периндоприлат. Полагают, что механизм антигипертензивного действия связан с конкурентным ингибированием активности АПФ, которое приводит к снижению скорости превращения ангиотензина I в ангиотензин II, являющийся мощным сосудосуживающим веществом. В результате уменьшения концентрации ангиотензина II происходит вторичное увеличение активности ренина плазмы за счет устранения отрицательной обратной связи при высвобождении ренина и прямое снижение секреции альдостерона. Благодаря сосудорасширяющему действию, уменьшает ОПСС (постнагрузку), давление заклинивания в легочных капиллярах (преднагрузку) и сопротивление в легочных сосудах; повышает минутный объем сердца и толерантность к нагрузке.

Гипотензивный эффект развивается в течение первого часа после приема периндоприла, достигает максимума через 4-8 ч и продолжается в течение 24 ч.

В клинических исследованиях при применении периндоприла (монотерапия или в комбинации с диуретиком) показано значительное снижение риска возникновения повторного инсульта (как ишемического, так и геморрагического), а также риска фатальных или приводящих к инвалидности инсультов; основных сердечно-сосудистых осложнений, включая инфаркт миокарда, в т.ч. с летальным исходом; деменции, связанной с инсультом; серьезных ухудшений когнитивных функций. Данные терапевтические преимущества были отмечены как у пациентов с артериальной гипертензией, так и при нормальном АД, независимо от возраста, пола, наличия или отсутствия сахарного диабета и типа инсульта.

Показано, что на фоне применения периндоприла третбутиламина в дозе 8 мг/сут (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) у пациентов со стабильной ИБС, отмечается существенное снижение абсолютного риска осложнений, предусмотренных основным критерием эффективности (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, частота нефатального инфаркта миокарда и/или остановки сердца с последующей успешной реанимацией) на 1.9%. У пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда или процедуру коронарной реваскуляризации, снижение абсолютного риска составило 2.2% по сравнению с группой плацебо.

Периндоприл применяется как в виде монотерапии, так и в виде фиксированных комбинаций с индапамидом, с амлодипином.

Ифосфамид - алкилирующий цитостатик из группы азотистого иприта, производный оксазафосфоринов. Противоопухолевая активность ифосфамида обусловлена алкилированием нуклеофильных центров, нарушением синтеза ДНК и блокированием митотического деления опухолевых клеток. Повреждения ДНК наиболее часто происходят в фазах G1 и G2 клеточного цикла.

После приема внутрь периндоприл быстро абсорбируется из ЖКТ. C_max достигается через 1 ч. Биодоступность составляет 65-70%.

В процессе метаболизма периндоприл биотрансформируется с образованием активного метаболита - периндоприлата (около 20%) и 5 неактивных соединений. C_max периндоприлата в плазме достигается между 3 и 5 ч после приема. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови незначительное (менее 30%) и зависит от концентрации активного вещества. V_d свободного периндоприлата близок к 0.2 л/кг.

Не кумулирует. Повторный прием не приводит к кумуляции и T_1/2 соответствует периоду его активности.

При приеме во время еды метаболизм периндоприла замедляется.

T_1/2 периндоприла составляет 1 ч.

Периндоприлат выводится из организма почками; T_1/2 его свободной фракции составляет 3-5 ч.

У пожилых пациентов, а также при почечной и сердечной недостаточности выведение периндоприлата замедляется.

После в/в введения активное вещество, являющееся пролекарством (неактивная транспортная форма), метаболизируется в фармакологически активный метаболит 4-гидроксиифосфамид. Активизируется ферментами (фосфоамидазы) печени и опухолевой ткани. У больных с нарушениями функции печени активация замедлена и даже снижена.

После однократного в/в введения 5 г/м² плазменная концентрация снижается биоэкспоненциально, с T_1/2 конечной фазы - 15 ч и выведением 61% дозы в неизмененном виде; при меньших дозах (1.6-2.4 г/м²) выведение протекает моноэкспоненциально, с T_1/2 около 7 ч, при этом доля неизмененного препарата в моче снижается в 4-5 раз (12-18% дозы).

С осторожностью следует применять периндоприл при двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе почечной артерии единственной почки; почечной недостаточности; системных заболеваниях соединительной ткани; терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск развития нейтропении, агранулоцитоза); сниженном ОЦК (прием диуретиков, диета с ограничением соли, рвота, диарея); стенокардии; цереброваскулярных заболеваниях; реноваскулярной гипертензии; сахарном диабете; хронической сердечной недостаточности IV функционального класса по классификации NYHA; одновременно с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, калийсодержащими заменителями пищевой соли, с препаратами лития; при гиперкалиемии; хирургическом вмешательстве/общей анестезии; гемодиализе с использованием высокопроточных мембран; десенсибилизирующей терапии; аферезе ЛПНП; состоянии после трансплантации почки; аортальном стенозе/митральном стенозе/гипертрофической обструктивной кардиомиопатии; у пациентов негроидной расы.

Сообщалось о случаях артериальной гипотензии, обмороке, инсульте, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая острую почечную недостаточность) у предрасположенных пациентов, особенно при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые влияют на РААС. Поэтому двойная блокада РААС в результате сочетания ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется.

Перед началом лечения периндоприлом всем больным рекомендуется исследование функции почек.

Во время лечения периндоприлом следует регулярно контролировать функцию почек, активность печеночных ферментов в крови, проводить анализы периферической крови (особенно у больных с диффузными заболеваниями соединительной ткани, у больных, которые получают иммунодепрессивные средства, аллопуринол). Пациентам с дефицитом натрия и жидкости перед началом лечения необходимо провести коррекцию водно-электролитных нарушений.

Перед началом лечения необходима санация очагов хронической инфекции и коррекция возможных нарушений электролитного баланса.

Во время лечения препаратом необходимо регулярно контролировать картину периферической крови (особенно, обращая внимание на число нейтрофилов и тромбоцитов), лабораторные показатели функции печени, почек, а также регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитов, появление которых может предшествовать развитию геморрагического цистита.

Женщинам и мужчинам во время лечения и втечение 3-х месяцев после окончания терапии ифосфамидом следует использовать надежные способы контрацепции.

При нарушении функции почек и оттока мочи, возможно повышение частоты токсического действия препарата на ЦНС, в связи с чем может возникнуть необходимость снижения дозы ифосфамида.

Для обеспечения выведения мочевой кислоты больным следует потреблять достаточное количество жидкости.

При появлении первых признаков воспаления мочевого пузыря или появления крови в моче, терапия ифосфамидом должна быть прекращена.

При лечении ифосфамидом возможно подавление естественных защитных механизмов, выработка антител в организме больного в ответ на введение вакцин может снижаться.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время проведения терапии препаратом Холоксан могут возникнуть тошнота и рвота, а также явления энцефалопатии, что может влиять на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами. Потому следуeт воздержаться от управления автомобилем и другими транспортными средствами. Не следует также работать с электрическими инструментами и механизмами.

Риск развития гиперкалиемии повышается при одновременном применении периндоприла с другими препаратами, которые способны вызывать гиперкалиемию: алискирен и алискиренсодержащие препараты, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепарин, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм.

При одновременном применении с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин) возрастает риск гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (у пациентов этих групп данная комбинация противопоказана).

Не рекомендуется одновременное применение с алискиреном у пациентов, не имеющих сахарного диабета или нарушений функции почек, т.к. возможно повышение риска гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

В литературе сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина II связана с более высокой частотой развития гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС. Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с антагониста рецепторов ангиотензина II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и АД.

Одновременное применение с эстрамустином может привести к повышению риска побочных эффектов, таких как ангионевротический отек.

При одновременном применении препаратов лития и периндоприла возможно обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и связанные с этим токсические эффекты (данная комбинация не рекомендуется).

Одновременное применение с гипогликемическими препаратами (инсулин, гипогликемические средства для приема внутрь) требует особой осторожности, т.к. ингибиторы АПФ, в т.ч. периндоприл, могут усиливать гипогликемический эффект этих препаратов вплоть до развития гипогликемии. Как правило, это наблюдается в первые недели проведения одновременной терапии и у пациентов с нарушением функции почек.

Баклофен усиливает антигипертензивный эффект периндоприла, при одновременном применении может потребоваться коррекция дозы последнего.

У пациентов, получающих диуретики, особенно выводящие жидкость и/или соли, в начале терапии периндоприлом может наблюдаться чрезмерное снижение АД, риск развития которого можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии периндоприлом, а также применением периндоприла в низкой начальной дозе с дальнейшим постепенным ее увеличением.

При хронической сердечной недостаточности в случае применения диуретиков периндоприл следует применять в низкой дозе, возможно после уменьшения дозы применяемого одновременно калийнесберегающего диуретика. Во всех случаях функцию почек (концентрация креатинина) следует контролировать в первые недели применения ингибиторов АПФ.

Применение эплеренона или спиронолактона в дозах от 12.5 мг до 50 мг/сут и ингибиторов АПФ (в т.ч. периндоприла) в низких дозах: при терапии сердечной недостаточности II-IV функционального класса по классификации NYHA с фракцией выброса левого желудочка <40% и ранее применявшимися ингибиторами АПФ и "петлевыми" диуретиками, существует риск развития гиперкалиемии (с возможным летальным исходом), особенно в случае несоблюдения рекомендаций относительно этой комбинации. Перед применением данной комбинации необходимо убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушений функции почек. Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию креатинина и калия в крови - еженедельно в первый месяц лечения и ежемесячно в последующем.

Одновременное применение периндоприла с НПВС (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. С осторожностью применять данную комбинацию у пациентов пожилого возраста. Пациенты должны получать адекватное количество жидкости; рекомендуется тщательно контролировать функцию почек, как в начале, так и в процессе лечения.

Гипотензивный эффект периндоприла может усиливаться при одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами, сосудорасширяющими средствами, включая нитраты короткого и пролонгированного действия.

Одновременное применение глиптинов (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, витаглиптин) с ингибиторами АПФ (в т.ч. с периндоприлом) может повышать риск развития ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы IV глиптином.

Одновременное применение периндоприла с трициклическими антидепрессантами, антипсихотическими препаратами и средствами для общей анестезии может приводить к усилению антигипертензивного действия.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект периндоприла.

При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. периндоприла, у пациентов, получающих в/в препарат золота (натрия ауротиомалат), был описан симптомокомплекс, при котором наблюдались гиперемия кожи лица, тошнота, рвота, артериальная гипотензия.

При одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими миелотоксический, нейротоксический и нефротоксический эффекты, возможно усиление побочного действия.

При совместном применении с индукторами микросомальных ферментов печени возможно увеличение образования алкилирующих метаболитов.

При одновременном применении усиливает гипогликемический эффект противодиабетических препаратов.

Аллопуринол усиливает миелосупрессию.

Месна снижает нефротоксичность.

Ифосфамид может усиливать реакцию кожи на облучение.

Одновременный прием варфарина может привести к снижению свертываемости крови и к увеличению риска кровотечения.

Симптомы: более быстрое развитие и резкая выраженность основных побочных эффектов.

Лечение: симптоматическое, с обязательным использованием месны.