Ардуан и Дорзиал

• эндотрахеальная интубация и релаксация скелетной мускулатуры при общей анестезии в ходе различных хирургических операций, требующих более чем 20-30-минутную миорелаксацию и в условиях ИВЛ.

Взрослым пациентам

• офтальмогипертензия;
• первичная открытоугольная глаукома;
• псевдоэксфолиативная глаукома;
• вторичная глаукома (без блока угла передней камеры глаза).

Детям

• для лечения глаукомы у детей с 1 недели в режиме монотерапии или в качестве дополнения к лечению бета-адреноблокаторами.

Как и в случаях с другими недеполяризующими миорелаксантами, дозу Ардуана подбирают для каждого больного индивидуально с учетом типа анестезии, предполагаемой длительности хирургического вмешательства, возможного взаимодействия с другими лекарственными препаратами, применяемыми до или во время анестезии, сопутствующих заболеваний и общего состояния больного. Для контроля нервно-мышечной блокады рекомендуется применение стимулятора периферических нервов.

Применять только в/в. Непосредственно перед введением содержимое флакона (4 мг сухого вещества) разводят прилагаемым растворителем. Следует применять только свежеприготовленный раствор.

Рекомендуемые дозы для взрослых и детей старше 14 лет

Начальная доза для интубации и последующего хирургического вмешательства: 60-80 мкг/кг массы тела - обеспечивает хорошие/отличные условия для интубации в течение 150-180 сек, при этом длительность миорелаксации составляет 60-90 мин.

Начальная доза для миорелаксации при интубации с использованием суксаметония: 50 мкг/кг массы тела - обеспечивает 30-60-минутную миорелаксацию.

Поддерживающая доза: составляет 10-20 мкг/кг - обеспечивает 30-60-минутную миорелаксацию во время хирургической операции.

При хронической почечной недостаточности Ардуан не рекомендуется применять в дозах более 40 мкг/кг (в высоких дозах возможно увеличение продолжительности миорелаксации).

У пациентов с избыточной массой тела и ожирением возможно увеличение продолжительности действия Ардуана, поэтому препарат следует применять в дозе, рассчитанной на идеальный вес.

Дети в возрасте от 3 до 12 месяцев

Доза составляет 40 мкг/кг (что обеспечивает миорелаксацию продолжительностью от 10 до 44 мин).

Дети в возрасте от 1 года до 14 лет

Доза составляет 50-60 мкг/кг (что обеспечивает миорелаксацию продолжительностью от 18 до 52 мин).

Прекращение эффекта

В момент 80-85% блокады, измеряемой с помощью стимулятора периферических нервных волокон, или в момент частичной блокады, определяемой по клиническим признакам, применение атропина (0.5-1.25 мг) в комбинации с неостигмина метилсульфатом (1-3 мг) или галантамином (10-30 мг) прекращает миорелаксирующее действие Ардуана.

При применении препарата Дорзиал обычная доза составляет по 1 капле в пораженный глаз (или в оба глаза) утром, днем и вечером.

При замене какого-либо противоглаукомного препарата на Дорзиал следует начать лечение препаратом Дорзиал со следующего дня после отмены предыдущего препарата.

При одновременном применении препарата Дорзиал с другими глазными каплями, их следует закапывать с интервалом не менее 10 мин.

Порядок работы с флаконом, укомплектованным капельным дозатором

1. Удалить предохранительное кольцо перед первым использованием флакона.
2. Осторожно снять колпачок с флакона. Не касаясь дозатора, перевернуть флакон дозатором вниз, зафиксировав между большим и указательным пальцами.

Перед началом использования рекомендуется прокачать дозатор до появления первой капли препарата путем нескольких нажатий указательным пальцем сверху на флакон.

Не допускается механическое повреждение флакона.

1. Запрокинуть голову назад, расположить дозатор флакона над глазом и указательным пальцем одной руки оттянуть нижнее веко вниз. Слегка надавить на флакон и закапать необходимое количество раствора в конъюнктивальный мешок глаза.

Избегать контактов наконечника открытого флакона с поверхностью глаза и руками.

1. После использования надеть колпачок на флакон.

После вскрытия флакона препарат можно использовать в течение всего срока годности. По истечении этого срока препарат следует уничтожить. При видимых повреждениях флакона применять препарат Дорзиал не следует.

• тяжелая печеночная недостаточность;
• детский возраст до 3 мес;
• повышенная чувствительность к пипекуронию и/или брому.

С осторожностью: обструкция желчевыводящих путей, отечный синдром, увеличение ОЦК или дегидратация, прием диуретиков, нарушение кислотно-щелочного равновесия (ацидоз, гиперкапния) и водно-электролитного обмена (гипокалиемия, гипермагниемия, гипокальциемия), гипотермия, дигитализация, гипопротеинемия, кахексия, миастения (в т.ч. myastenia gravis, синдром Итона-Ламберта) из-за возможного в таких случаях как усиления, так и ослабления действия препарата (небольшие дозы Ардуана при тяжелой миастении или синдроме Итона-Ламберта могут вызвать сильно выраженный эффект; таким пациентам препарат следует назначать в очень низких дозах после тщательной оценки потенциального риска), угнетение дыхания, почечная недостаточность (увеличение продолжительности действия препарата и времени постнаркозного угнетения), при хронической сердечной недостаточности в стадии декомпенсации, злокачественной гипертермии, при указаниях в анамнезе на анафилактическую реакцию на какой-либо миорелаксант (из-за возможной перекрестной аллергии), дети в возрасте до 14 лет.

• возраст младше 1 недели;
• хроническая почечная недостаточность;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• гиперчувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью

Препарат не изучался у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности и, следовательно, должен применяться у этой категории пациентов с осторожностью.

Со стороны нервной системы: редко (<1%) - угнетение ЦНС, сонливость, гипестезия, паралич скелетной мускулатуры.

Со стороны костно-мышечной системы: редко (<1%) - слабость скелетной мускулатуры после прекращения миорелаксации, мышечная атрофия.

Со стороны дыхательной системы: редко (<1%) - апноэ, ателектаз легкого, угнетение дыхания, ларингоспазм в результате аллергической реакции, бронхоспазм, кашель.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко (<1%) - ишемия миокарда (вплоть до инфаркта миокарда) и мозга, тахикардия, брадикардия, аритмии (в т.ч. фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия), снижение или повышение АД.

Со стороны свертывающей системы крови: редко (<1%) - тромбоз, уменьшение АЧТВ и протромбинового времени.

Со стороны мочевыделительной системы: редко (<1%) - анурия.

Со стороны органа зрения: блефарит, птоз.

Аллергические реакции: редко (<1%) - кожная сыпь, реакции гиперчувствительности, отек Квинке.

Лабораторные показатели: редко (<1%) - гиперкреатининемия, гипергликемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

В клинических испытаниях препарат с дорзоламидом в форме глазных капель назначался 1108 пациентам в качестве монотерапии или дополнительной терапии к лечению бета-адреноблокаторами. Приблизительно у 3% пациентов препарат был отменен в связи с местными побочными реакциями со стороны глаза, наиболее частыми из них были конъюнктивиты и реакции со стороны век.

Побочные эффекты, зарегистрированные в ходе исследований и в ходе пострегистрационного периода, классифицированы по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; редко - головокружение, парестезии.

Со стороны органа зрения: очень часто - жжение и боль; часто - поверхностный точечный кератит, слезотечение, конъюнктивит, воспаление век, зуд, раздражение века, затуманивание зрения; нечасто - иридоциклит; редко - покраснение глаз, боль, гиперкератоз век, транзиторная миопия (исчезающая после отмены препарата), отек роговицы, гипотония глаз, отслойка хориоидальной оболочки глаза после хирургических вмешательств по восстановлению оттока внутриглазной жидкости.

Со стороны дыхательной системы: редко - носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, горький привкус во рту; редко - фарингит, сухость во рту.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - уролитиаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - контактный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения, усталость; редко - аллергические реакции - признаки и симптомы местных реакций (со стороны век) и системные аллергические реакции, включающие ангионевротический отек, крапивницу, зуд, сыпь, затруднение дыхания, реже - бронхоспазм.

Дети

В ходе 3-месячного двойного слепого мультицентрового исследования с применением активного препарата сравнения, проводимого с участием 184 детей в возрасте младше 6 лет, профиль побочных реакций препарата с дорзоламидом в форме глазных капель был сопоставим с профилем побочных реакций у взрослых пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением препарата с дорзоламидом в форме глазных капель, у детей в возрасте младше 2 лет были конъюнктивальная инъекция (5.4%) и выделения из глаз (3.6%). У детей от 2 до 6 лет наиболее частыми побочными реакциями были чувство жжения в глазу (12.1%), конъюнктивальная инъекция (7.6%), боль в глазу (3%), воспаление век (3%).

Недеполяризующий периферический миорелаксант длительного действия. За счет конкурентного связывания с н-холинорецепторами, расположенными на концевой пластинке нервно-мышечного синапса скелетных мышц, блокирует передачу сигнала от нервных окончаний к мышечным волокнам.

Не вызывает мышечную фасцикуляцию, не оказывает гормонального действия.

Даже в дозах, в несколько раз превосходящих его эффективную дозу, необходимую для 90% снижения мышечной сократимости (ED₉₀), не оказывает ганглиоблокирующей, м-холиноблокирующей и симпатомиметической активности.

По данным исследований, при сбалансированной анестезии дозы ED₅₀ и ED₉₀ пипекурония бромида составляют 30-50 мкг/кг массы тела соответственно.

Доза, равная 50 мкг/кг массы тела, обеспечивает 40-50-минутную миорелаксацию во время различных операций.

Максимальное действие пипекурония бромида зависит от дозы и развивается через 1.5-5 мин. Эффект развивается быстрее всего при дозах, равных 70-80 мкг/кг. Дальнейшее увеличение дозы препарата сокращает время, необходимое для развития эффекта, и существенно увеличивает продолжительность действия препарата.

Дорзоламида гидрохлорид - ингибитор карбоангидразы II. Ингибирование карбоангидразы (КА) в цилиарном теле глазного яблока снижает продукцию внутриглазной жидкости, предположительно, благодаря замедлению синтеза ионов бикарбоната с их последующим восстановлением до натрия и выведением жидкости. В результате этого происходит снижение внутриглазного давления.

Распределение

При в/в введении начальный V_d составляет 110 мл/кг массы тела. V_d в равновесном состоянии достигает 300±78 мл/кг. Среднее время нахождения в плазме (MRT) - 140 мин.

При повторном введении поддерживающих доз кумулятивный эффект несущественен, если в момент 25% восстановления исходной мышечной сократимости использованы дозы 10-20 мкг/кг.

Проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм и выведение

Плазменный клиренс равен примерно 2.4±0.5 мл/мин/кг. Средний T_1/2β составляет 121±45 мин.

Выводится в основном почками, при этом 56% активного вещества - в первые 24 ч, 1/3 активного вещества выводится в неизменном виде, остальное количество - в виде 3-дезацетил-пипекурония бромида. По данным доклинических исследований печень тоже участвует в элиминации пипекурония бромида.

Распределение и метаболизм

При длительном применении избирательно накапливается в эритроцитах в результате селективного связывания с карбоангидразой II (КА-ll), при этом концентрация свободного дорзоламида в плазме остается чрезвычайно низкой.

Дорзоламид образует единственный метаболит - N-дезэтил-дорзоламид, подавляющий в меньшей степени, чем дорзоламид, фермент КА-ll, а также фермент KA-I. Метаболит накапливается в эритроцитах, связываясь, в основном, с KA-I. Дорзоламид в умеренной степени связывается с белками плазмы (около 33%).

Выведение

Дорзоламид и его метаболит выводятся преимущественно в неизменном виде через почки. После окончания лечения дорзоламид вымывается из эритроцитов неравномерно, т.е. очень интенсивно в начале, что приводит к быстрому и значительному снижению концентрации, с последующей фазой медленного вымывания с Т_1/2 около 4 месяцев.

Клинических исследований для доказательства безопасности применения Ардуана при беременности для организма матери и плода недостаточно. Применение препарата при беременности не рекомендуется.

Клинических данных по безопасности применения Ардуана в период лактации недостаточно. Применение препарата во время грудного вскармливания не рекомендуется.

Противопоказано применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказан в детском возрасте до 3 мес.

С осторожностью следует применять препарат у детей в возрасте до 14 лет.

Препарат следует применять исключительно в условиях специализированного стационара при наличии соответствующей аппаратуры для проведения искусственного дыхания и в присутствии специалиста по проведению искусственного дыхания, ввиду воздействия препарата на дыхательную мускулатуру.

Необходим тщательный мониторинг и поддержание жизненных функций во время оперативного вмешательства и в раннем послеоперационном периоде до полного восстановления мышечной сократимости.

При расчете дозы следует учитывать применяемую технику анестезии, возможное взаимодействие с другими лекарственными средствами, вводимыми до или во время анестезии, состояние и индивидуальную чувствительность пациента к препарату.

В медицинской литературе описаны случаи анафилактической и анафилактоидной реакций при применении миорелаксантов. Несмотря на отсутствие сообщений о подобном действии Ардуана, препарат можно применять исключительно в условиях, позволяющих незамедлительно приступить к лечению таких состояний.

Следует соблюдать повышенную осторожность при применении Ардуана у пациентов с указанием в анамнезе на анафилактические реакции, вызванные миорелаксантами, из-за возможного развития перекрестной аллергии.

Ардуан в дозах, вызывающих миорелаксацию, не обладает существенным кардиоваскулярным эффектом и в подавляющем большинстве случаев не вызывают брадикардию.

Применение и доза м-холиноблокаторов в целях премедикации подлежит тщательной предварительной оценке; следует также учесть стимулирующее влияние на n. vagus других, одновременно применяемых лекарственных препаратов, а также типа операции.

Для предотвращения относительной передозировки препарата и для обеспечения соответствующего контроля восстановления мышечной активности рекомендуется применять стимулятор периферических нервов.

Пациентам с расстройствами нервно-мышечной передачи, ожирением, почечной недостаточностью, заболеваниями печени и/или желчных путей, при указаниях в анамнезе на перенесенный полиомиелит, необходимо назначать препарат в меньших дозах.

В случае заболевания печени применение Ардуана возможно исключительно в тех случаях, когда предполагаемая польза для пациента превышает потенциальный риск. При этом препарат следует применять в минимальной эффективной дозе.

Некоторые состояния (гипокалиемия, дигитализация, гипермагниемия, прием диуретиков, гипокальциемия, гипопротеинемия, дегидратация, ацидоз, гиперкапния, кахексия, гипотермия) могут способствовать увеличению интенсивности или длительности эффекта. Как и в случае с другими миорелаксантами, перед применением Ардуана следует нормализовать электролитный баланс, КЩР и устранить дегидратацию.

Подобно другим миорелаксантам Ардуан может снижать АЧТВ и протромбиновое время.

Использование в педиатрии

Дети в возрасте от 1 года до 14 лет менее чувствительны к пипекурония бромиду и продолжительность миорелаксирующего эффекта у них короче, чем у взрослых и детей в возрасте до 1 года.

Эффективность и безопасность применения в неонатальном периоде не изучены.

Миорелаксирующий эффект у грудных детей от 3 мес до 1 года существенно не отличается от такового у взрослых.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В первые 24 ч после прекращения миорелаксирующего действия Ардуана не рекомендуется управлять автотранспортом и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В пожилом возрасте может повышаться чувствительность к дорзоламиду (требуется снижение дозы).

Отсутствуют данные изучения применения препарата пациентами с острым приступом закрытоугольной глаукомы. Необходимо рассмотреть целесообразность отмены препарата в случае развития аллергических реакций.

При неправильном применении офтальмологические препараты могут быть контаминированы бактериями-возбудителями глазных заболеваний, что может привести к серьезному повреждению глаза и последующей потере зрения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Ингаляционные анестетики (галотан, метоксифлуран, эфир диэтиловый, энфлуран, изофлуран, циклопропан), анестезирующие средства для в/в введения (кетамин, пропанидид, барбитураты, этомидат, гамма-гидроксимасляная кислота), деполяризующие и недеполяризующие миорелаксанты, некоторые антибиотики (аминогликозиды, производные нитроимидазола, в т.ч. метронидазол, тетрациклины, бацитрацин, капреомицин, клиндамицин, полимиксины, в т.ч. колистин, линкомицин, амфотерицин В), цитратные антикоагулянты, минералокортикоиды и глюкокортикоиды, диуретики, в т.ч. буметанид, ингибиторы карбоангидразы, этакриновая кислота, кортикотропин, альфа- и бета-адреноблокаторы, тиамин, ингибиторы МАО, гуанидин, протамина сульфат, фенитоин, блокаторы медленных кальциевых каналов, соли магния, прокаинамид, хинидин, лидокаин и прокаин для в/в введения увеличивают интенсивность и/или длительность действия Ардуана.

Препараты, снижающие концентрацию калия в крови, усугубляют угнетение дыхания (вплоть до его остановки).

Опиоидные анальгетики усиливают угнетение дыхания. Суфентанил в высоких дозах снижает потребность в высоких начальных дозах недеполяризующих миорелаксантов. Недеполяризующие миорелаксанты предупреждают или снижают ригидность мышц, вызываемую высокими дозами опиоидных анальгетиков (в т.ч. алфентанилом, фентанилом, суфентанилом). Ардуан не снижает риск брадикардии и артериальной гипотензии, вызванных опиоидными анальгетиками (особенно на фоне вазодилататоров и/или бета-адреноблокаторов).

Во время интубации с суксаметонием Ардуан вводят после исчезновения клинических признаков действия суксаметония. Как и в случае с другими недеполяризирующими миорелаксантами введение Ардуана может сократить время, необходимое для наступления миорелаксации, и увеличить продолжительность максимального эффекта.

При длительном предварительном применении ГКС, неостигмина метилсульфата, эдрофония хлорида, пиридостигмина бромида, норэпинефрина, азатиоприна, эпинефрина, теофиллина, калия хлорида, натрия хлорида, кальция хлорида возможно ослабление эффекта.

Деполяризирующие миорелаксанты способны как усиливать, так и ослаблять действие пипекурония бромида (зависит от дозы, времени применения и индивидуальной чувствительности).

Доксапрам временно маскирует остаточные эффекты миорелаксантов.

Специальных исследований по изучению взаимодействия препарата Дорзиал с другими лекарственными препаратами не проводилось. В клинических исследованиях препарат с дорзоламидом в форме глазных капель назначали в комбинации с другими лекарственными препаратами без отрицательных проявлений межлекарственного взаимодействия, в т.ч. с глазными каплями тимолола и бетаксолола, а также системными препаратами - ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов, диуретиками, НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту), гормонами (эстрогеном, инсулином, тироксином).

Не исключается возможность взаимного усиления системных эффектов ингибиторов карбоангидразы для внутреннего применения и препарата Дорзиал при их одновременном использовании. Комбинированное лечение с препаратами, оказывающими системное действие, и местными ингибиторами карбоангидразы в клинических исследованиях не изучалось.

Препарат Дорзиал является ингибитором карбоангидразы, и, хотя применяется местно, частично всасывается и может оказывать системное действие. В клинических исследованиях применение препаратов с дорзоламидом в форме глазных капель не сопровождалось нарушением кислотно-щелочного баланса. Однако подобные явления наблюдали при применении ингибиторов карбоангидразы, в т.ч. и в результате межлекарственного взаимодействия с другими препаратами (как проявление токсичности на фоне приема высоких доз салицилатов). Таким образом, при назначении препарата Дорзиал не следует забывать о возможности подобного межлекарственного взаимодействия.

Пациент должен сообщить врачу обо всех лекарственных препаратах, которые он применяет или планирует применять, включая те, которые продаются без рецепта.

Следует обратить особое внимание на прием высоких доз ацетилсалициловой кислоты, т.к. возможно усиление токсичности.

Симптомы: продолжительный паралич скелетной мускулатуры и апноэ, выраженное снижение АД, шок.

Лечение: в случае передозировки или затянувшейся нервно-мышечной блокады проводят ИВЛ до восстановления спонтанного дыхания. В начале восстановления спонтанного дыхания в качестве антидота вводят ингибитор ацетилхолинэстеразы (например, неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, эдрофония хлорид): атропин 0.5-1.25 мг в комбинации с неостигмина метилсульфатом (1-3 мг) или галантамином (10-30 мг). До восстановления удовлетворительного спонтанного дыхания следует проводить тщательный контроль дыхательной функции.

Симптомы: возможны электролитные нарушения, развитие метаболического ацидоза и возникновение сонливости, тошноты, головокружения, головной боли, слабости, необычных сновидений, дисфагии.

Лечение: проводится симптоматическая терапия, направленная на поддержание жизненно важных функций организма. Следует контролировать плазменные концентрации электролитов (особенно калия) и значения pH крови.