Ардуан и Клобир

• эндотрахеальная интубация и релаксация скелетной мускулатуры при общей анестезии в ходе различных хирургических операций, требующих более чем 20-30-минутную миорелаксацию и в условиях ИВЛ.

• остеолитические метастазы злокачественных опухолей в кости и миеломная болезнь (множественная миелома);
• профилактика развития костных метастазов первичного рака молочной железы;
• гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями.

Как и в случаях с другими недеполяризующими миорелаксантами, дозу Ардуана подбирают для каждого больного индивидуально с учетом типа анестезии, предполагаемой длительности хирургического вмешательства, возможного взаимодействия с другими лекарственными препаратами, применяемыми до или во время анестезии, сопутствующих заболеваний и общего состояния больного. Для контроля нервно-мышечной блокады рекомендуется применение стимулятора периферических нервов.

Применять только в/в. Непосредственно перед введением содержимое флакона (4 мг сухого вещества) разводят прилагаемым растворителем. Следует применять только свежеприготовленный раствор.

Рекомендуемые дозы для взрослых и детей старше 14 лет

Начальная доза для интубации и последующего хирургического вмешательства: 60-80 мкг/кг массы тела - обеспечивает хорошие/отличные условия для интубации в течение 150-180 сек, при этом длительность миорелаксации составляет 60-90 мин.

Начальная доза для миорелаксации при интубации с использованием суксаметония: 50 мкг/кг массы тела - обеспечивает 30-60-минутную миорелаксацию.

Поддерживающая доза: составляет 10-20 мкг/кг - обеспечивает 30-60-минутную миорелаксацию во время хирургической операции.

При хронической почечной недостаточности Ардуан не рекомендуется применять в дозах более 40 мкг/кг (в высоких дозах возможно увеличение продолжительности миорелаксации).

У пациентов с избыточной массой тела и ожирением возможно увеличение продолжительности действия Ардуана, поэтому препарат следует применять в дозе, рассчитанной на идеальный вес.

Дети в возрасте от 3 до 12 месяцев

Доза составляет 40 мкг/кг (что обеспечивает миорелаксацию продолжительностью от 10 до 44 мин).

Дети в возрасте от 1 года до 14 лет

Доза составляет 50-60 мкг/кг (что обеспечивает миорелаксацию продолжительностью от 18 до 52 мин).

Прекращение эффекта

В момент 80-85% блокады, измеряемой с помощью стимулятора периферических нервных волокон, или в момент частичной блокады, определяемой по клиническим признакам, применение атропина (0.5-1.25 мг) в комбинации с неостигмина метилсульфатом (1-3 мг) или галантамином (10-30 мг) прекращает миорелаксирующее действие Ардуана.

Внутрь. Капсулы по 400 мг следует глотать, не разжевывая. Суточную дозу в 1600 мг рекомендуется принимать однократно утром натощак, запивая стаканом воды. После приема препарата больной должен в течение часа воздерживаться от приема пищи, питья (за исключением обыкновенной воды) и приема других лекарственных средств.

При превышении суточной дозы 1600 мг ее принимают в два приема. Первую дозу нужно принять, как рекомендовано выше. Вторую дозу следует принять в промежутке между приемами пищи, через 2 ч после или за 1 ч до еды, питья (кроме обыкновенной воды) или приема внутрь других лекарственных средств.

Клодроновую кислоту нельзя принимать с молоком, пищей, а также с препаратами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, поскольку все они нарушают всасывание клодроновой кислоты.

Гиперкальциемия. обусловленная злокачественными новообразованиями.

При невозможности в/в введения препарата, клодроновую кислоту назначается внутрь в начальной дозе 2400-3200 мг ежедневно. При снижении содержания кальция в крови до нормального уровня дозу постепенно уменьшают до 1600 мг.

Профилактика развития костных метастазов первичного рака молочной железы.

По 1600 мг ежедневно внутрь.

Остеолитические изменения костей, обусловленные злокачественными опухолями без гиперкальциемии.

Дозировка в каждом случае определяется индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 1600 мг/сут. По клиническим показаниям она может быть увеличена, максимально до 3200 мг/сут.

Больные с почечной недостаточностью.

Внутрь клодроновую кислоту в дозах, превышающих 1600 мг/сут, не следует принимать в течение длительного периода времени.

• тяжелая печеночная недостаточность;
• детский возраст до 3 мес;
• повышенная чувствительность к пипекуронию и/или брому.

С осторожностью: обструкция желчевыводящих путей, отечный синдром, увеличение ОЦК или дегидратация, прием диуретиков, нарушение кислотно-щелочного равновесия (ацидоз, гиперкапния) и водно-электролитного обмена (гипокалиемия, гипермагниемия, гипокальциемия), гипотермия, дигитализация, гипопротеинемия, кахексия, миастения (в т.ч. myastenia gravis, синдром Итона-Ламберта) из-за возможного в таких случаях как усиления, так и ослабления действия препарата (небольшие дозы Ардуана при тяжелой миастении или синдроме Итона-Ламберта могут вызвать сильно выраженный эффект; таким пациентам препарат следует назначать в очень низких дозах после тщательной оценки потенциального риска), угнетение дыхания, почечная недостаточность (увеличение продолжительности действия препарата и времени постнаркозного угнетения), при хронической сердечной недостаточности в стадии декомпенсации, злокачественной гипертермии, при указаниях в анамнезе на анафилактическую реакцию на какой-либо миорелаксант (из-за возможной перекрестной аллергии), дети в возрасте до 14 лет.

• беременность и период кормления грудью;
• сопутствующая терапия другими бисфосфонатами;
• детский возраст (в связи с отсутствием клинического опыта);
• повышенная чувствительность к клодроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью: хроническая почечная недостаточность; недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в состав препарата входит лактоза).

Со стороны нервной системы: редко (<1%) - угнетение ЦНС, сонливость, гипестезия, паралич скелетной мускулатуры.

Со стороны костно-мышечной системы: редко (<1%) - слабость скелетной мускулатуры после прекращения миорелаксации, мышечная атрофия.

Со стороны дыхательной системы: редко (<1%) - апноэ, ателектаз легкого, угнетение дыхания, ларингоспазм в результате аллергической реакции, бронхоспазм, кашель.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко (<1%) - ишемия миокарда (вплоть до инфаркта миокарда) и мозга, тахикардия, брадикардия, аритмии (в т.ч. фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия), снижение или повышение АД.

Со стороны свертывающей системы крови: редко (<1%) - тромбоз, уменьшение АЧТВ и протромбинового времени.

Со стороны мочевыделительной системы: редко (<1%) - анурия.

Со стороны органа зрения: блефарит, птоз.

Аллергические реакции: редко (<1%) - кожная сыпь, реакции гиперчувствительности, отек Квинке.

Лабораторные показатели: редко (<1%) - гиперкреатининемия, гипергликемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Наиболее часто, приблизительно у 10% пациентов, наблюдаются такие побочные реакции как тошнота, рвота, диарея; эти реакции проявляются обычно в легкой форме и возникают чаще всего при использовании препарата в высоких дозах.

Подобные реакции могут наблюдаться как при приеме препарата внутрь, так и при его внутривенном введении, хотя частота возникновения этих реакций может отличаться.

Со стороны эндокринной системы: повышение концентрации паратиреоидного гормона в сыворотке (обычно в сочетании с гипокальциемией).

Со стороны дыхательной системы: очень редко - у пациентов с бронхиальной астмой, с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте в анамнезе наблюдались нарушения функции дыхания, бронхоспазм.

Со стороны системы пищеварения: часто - тошнота, рвота и диарея обычно в легкой форме.

Со стороны кожи и кожных придатков: редко - кожные реакции, по клинической картине соответствующие аллергическим реакциям (зуд, крапивница, эксфолиативный дерматит).

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение функции почек (повышение содержания креатинина в сыворотке и протеинурия), тяжелая почечная недостаточность (особенно после быстрого внутривенного вливания высоких доз клодроновой кислоты).

Со стороны лабораторных показателей: часто - бессимптомная гипокальциемия, редко -гипокальциемия, сопровождающаяся клиническими проявлениями. Повышение уровня щелочной фосфатазы, аминотрансфераз и ЛДГ в сыворотке крови. У пациентов с метастазами уровень щелочной фосфатазы также может повышаться из-за наличия метастазов в печени и костях.

Недеполяризующий периферический миорелаксант длительного действия. За счет конкурентного связывания с н-холинорецепторами, расположенными на концевой пластинке нервно-мышечного синапса скелетных мышц, блокирует передачу сигнала от нервных окончаний к мышечным волокнам.

Не вызывает мышечную фасцикуляцию, не оказывает гормонального действия.

Даже в дозах, в несколько раз превосходящих его эффективную дозу, необходимую для 90% снижения мышечной сократимости (ED₉₀), не оказывает ганглиоблокирующей, м-холиноблокирующей и симпатомиметической активности.

По данным исследований, при сбалансированной анестезии дозы ED₅₀ и ED₉₀ пипекурония бромида составляют 30-50 мкг/кг массы тела соответственно.

Доза, равная 50 мкг/кг массы тела, обеспечивает 40-50-минутную миорелаксацию во время различных операций.

Максимальное действие пипекурония бромида зависит от дозы и развивается через 1.5-5 мин. Эффект развивается быстрее всего при дозах, равных 70-80 мкг/кг. Дальнейшее увеличение дозы препарата сокращает время, необходимое для развития эффекта, и существенно увеличивает продолжительность действия препарата.

Клодроновая кислота относится к группе бисфосфонатов и является аналогом естественного пирофосфата. Действие бисфосфонатов основано на высоком сродстве к минеральным компонентам костной ткани. Основным механизмом действия клодроновой кислоты является подавление активности остеокластов и уменьшение опосредованной ими резорбциии костной ткани.

Способность клодроновой кислоты ингибировать резорбцию костной ткани у людей была подтверждена в процессе гистологических, кинетических и биохимических исследований. Тем не менее, точные механизмы этого процесса до конца не изучены.

Клодроновая кислота подавляет активность остеокластов, уменьшая концентрацию кальция в сыворотке крови, а также выделение кальция и гидроксипролина с мочой.

In vitro бисфосфонаты тормозят преципитацию фосфата кальция, блокируют его трансформации в гидроксиапатит, задерживают агрегацию кристаллов апатитов в более крупные кристаллы и замедляют растворение этих кристаллов.

При использовании клодроновой кислоты в монотерапии в дозах, достаточных для ингибирования резорбции костной ткани, влияния на нормальную минерализацию кости у человека не наблюдалось. У больных раком молочной железы и множественной миеломой отмечалось снижение вероятности переломов костей.

Клодроновая кислота снижает частоту развития метастазов в кости при первичном раке молочной железы. У больных с операбельным раком молочной железы для профилактики метастазов в кости также отмечалось снижение смертности.

Распределение

При в/в введении начальный V_d составляет 110 мл/кг массы тела. V_d в равновесном состоянии достигает 300±78 мл/кг. Среднее время нахождения в плазме (MRT) - 140 мин.

При повторном введении поддерживающих доз кумулятивный эффект несущественен, если в момент 25% восстановления исходной мышечной сократимости использованы дозы 10-20 мкг/кг.

Проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм и выведение

Плазменный клиренс равен примерно 2.4±0.5 мл/мин/кг. Средний T_1/2β составляет 121±45 мин.

Выводится в основном почками, при этом 56% активного вещества - в первые 24 ч, 1/3 активного вещества выводится в неизменном виде, остальное количество - в виде 3-дезацетил-пипекурония бромида. По данным доклинических исследований печень тоже участвует в элиминации пипекурония бромида.

Всасывание клодроновой кислоты в ЖКТ происходит быстро и составляет приблизительно 2%. C_max в сыворотке крови после приема внутрь одной дозы препарата достигается через 30 мин. Благодаря выраженному сродству клодроновой кислоты к кальцию и другим двухвалентным катионам всасывание клодроновой кислоты значительно снижается при приеме препарата с пищей или лекарственными средствами, содержащими двухвалентные катионы. При приеме клодроновой кислоты внутрь за 1 ч до приема пищи относительная биодоступность составляет 91%, за 30 мин - 69% соответственно (снижение биодоступности при этом статистически не значимо). Существенные колебания в показателях всасывания клодроновой кислоты в ЖКТ также наблюдаются, как среди различных пациентов, так и у одного и того же пациента. Несмотря на значительные колебания в показателях всасывания у одного и того же пациента, количество подучаемой в ходе длительного лечения клодроновой кислоты, остается постоянным. Объем распределения - 20 л. Связь с белками плазмы крови низкая - около 30%.

Выведение клодроновой кислоты из сыворотки крови характеризуется двумя фазами: фазой распределения с T_1/2 около 2 ч и фазой элиминации, протекающей очень медленно, поскольку клодроновая кислота прочно связывается с костной тканью. Клодроновая кислота выводится из организма главным образом почками. Около 80% определяется в моче в течение нескольких дней после приема препарата. Клодроновая кислота, связанная с костной тканью выводится из организма более медленно. Почечный клиренс составляет приблизительно 75% от плазменного клиренса. Так как клодроновая кислота прочно связывается с костной тканью, явная связь между концентрациями клодроновой кислоты в плазме крови и терапевтическим эффектом или побочными реакциями препарата отсутствует.

Фармакокинетический профиль препарата не зависит от возраста, метаболизма препарата или функциональных нарушений, за исключением почечной недостаточности, вызывающей снижение почечного клиренса клодроновой кислоты.

Клинических исследований для доказательства безопасности применения Ардуана при беременности для организма матери и плода недостаточно. Применение препарата при беременности не рекомендуется.

Клинических данных по безопасности применения Ардуана в период лактации недостаточно. Применение препарата во время грудного вскармливания не рекомендуется.

Противопоказан в детском возрасте до 3 мес.

С осторожностью следует применять препарат у детей в возрасте до 14 лет.

Препарат следует применять исключительно в условиях специализированного стационара при наличии соответствующей аппаратуры для проведения искусственного дыхания и в присутствии специалиста по проведению искусственного дыхания, ввиду воздействия препарата на дыхательную мускулатуру.

Необходим тщательный мониторинг и поддержание жизненных функций во время оперативного вмешательства и в раннем послеоперационном периоде до полного восстановления мышечной сократимости.

При расчете дозы следует учитывать применяемую технику анестезии, возможное взаимодействие с другими лекарственными средствами, вводимыми до или во время анестезии, состояние и индивидуальную чувствительность пациента к препарату.

В медицинской литературе описаны случаи анафилактической и анафилактоидной реакций при применении миорелаксантов. Несмотря на отсутствие сообщений о подобном действии Ардуана, препарат можно применять исключительно в условиях, позволяющих незамедлительно приступить к лечению таких состояний.

Следует соблюдать повышенную осторожность при применении Ардуана у пациентов с указанием в анамнезе на анафилактические реакции, вызванные миорелаксантами, из-за возможного развития перекрестной аллергии.

Ардуан в дозах, вызывающих миорелаксацию, не обладает существенным кардиоваскулярным эффектом и в подавляющем большинстве случаев не вызывают брадикардию.

Применение и доза м-холиноблокаторов в целях премедикации подлежит тщательной предварительной оценке; следует также учесть стимулирующее влияние на n. vagus других, одновременно применяемых лекарственных препаратов, а также типа операции.

Для предотвращения относительной передозировки препарата и для обеспечения соответствующего контроля восстановления мышечной активности рекомендуется применять стимулятор периферических нервов.

Пациентам с расстройствами нервно-мышечной передачи, ожирением, почечной недостаточностью, заболеваниями печени и/или желчных путей, при указаниях в анамнезе на перенесенный полиомиелит, необходимо назначать препарат в меньших дозах.

В случае заболевания печени применение Ардуана возможно исключительно в тех случаях, когда предполагаемая польза для пациента превышает потенциальный риск. При этом препарат следует применять в минимальной эффективной дозе.

Некоторые состояния (гипокалиемия, дигитализация, гипермагниемия, прием диуретиков, гипокальциемия, гипопротеинемия, дегидратация, ацидоз, гиперкапния, кахексия, гипотермия) могут способствовать увеличению интенсивности или длительности эффекта. Как и в случае с другими миорелаксантами, перед применением Ардуана следует нормализовать электролитный баланс, КЩР и устранить дегидратацию.

Подобно другим миорелаксантам Ардуан может снижать АЧТВ и протромбиновое время.

Использование в педиатрии

Дети в возрасте от 1 года до 14 лет менее чувствительны к пипекурония бромиду и продолжительность миорелаксирующего эффекта у них короче, чем у взрослых и детей в возрасте до 1 года.

Эффективность и безопасность применения в неонатальном периоде не изучены.

Миорелаксирующий эффект у грудных детей от 3 мес до 1 года существенно не отличается от такового у взрослых.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В первые 24 ч после прекращения миорелаксирующего действия Ардуана не рекомендуется управлять автотранспортом и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Во время проведения терапии Клобиром необходимо обеспечить больному поступление достаточного количества жидкости. Это особенно важно при назначении Клобира в виде внутривенных инфузий, а также для больных с гиперкальцнемией и почечной недостаточностью.

Внутривенное введение Клобира в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, может вызвать тяжелые повреждения почек, особенно при слишком высокой скорости инфузий.

Применение препарата Клобир может влиять на результаты сцинтиграфии костей. Совместимость концентрата для инфузионного раствора с другими препаратами или растворами для инъекций не исследовалась. Препарат следует разбавлять и вводить только в соответствии с указанными рекомендациями.

Ингаляционные анестетики (галотан, метоксифлуран, эфир диэтиловый, энфлуран, изофлуран, циклопропан), анестезирующие средства для в/в введения (кетамин, пропанидид, барбитураты, этомидат, гамма-гидроксимасляная кислота), деполяризующие и недеполяризующие миорелаксанты, некоторые антибиотики (аминогликозиды, производные нитроимидазола, в т.ч. метронидазол, тетрациклины, бацитрацин, капреомицин, клиндамицин, полимиксины, в т.ч. колистин, линкомицин, амфотерицин В), цитратные антикоагулянты, минералокортикоиды и глюкокортикоиды, диуретики, в т.ч. буметанид, ингибиторы карбоангидразы, этакриновая кислота, кортикотропин, альфа- и бета-адреноблокаторы, тиамин, ингибиторы МАО, гуанидин, протамина сульфат, фенитоин, блокаторы медленных кальциевых каналов, соли магния, прокаинамид, хинидин, лидокаин и прокаин для в/в введения увеличивают интенсивность и/или длительность действия Ардуана.

Препараты, снижающие концентрацию калия в крови, усугубляют угнетение дыхания (вплоть до его остановки).

Опиоидные анальгетики усиливают угнетение дыхания. Суфентанил в высоких дозах снижает потребность в высоких начальных дозах недеполяризующих миорелаксантов. Недеполяризующие миорелаксанты предупреждают или снижают ригидность мышц, вызываемую высокими дозами опиоидных анальгетиков (в т.ч. алфентанилом, фентанилом, суфентанилом). Ардуан не снижает риск брадикардии и артериальной гипотензии, вызванных опиоидными анальгетиками (особенно на фоне вазодилататоров и/или бета-адреноблокаторов).

Во время интубации с суксаметонием Ардуан вводят после исчезновения клинических признаков действия суксаметония. Как и в случае с другими недеполяризирующими миорелаксантами введение Ардуана может сократить время, необходимое для наступления миорелаксации, и увеличить продолжительность максимального эффекта.

При длительном предварительном применении ГКС, неостигмина метилсульфата, эдрофония хлорида, пиридостигмина бромида, норэпинефрина, азатиоприна, эпинефрина, теофиллина, калия хлорида, натрия хлорида, кальция хлорида возможно ослабление эффекта.

Деполяризирующие миорелаксанты способны как усиливать, так и ослаблять действие пипекурония бромида (зависит от дозы, времени применения и индивидуальной чувствительности).

Доксапрам временно маскирует остаточные эффекты миорелаксантов.

Имеются данные о связи между приемом клодроновой кислоты и нарушением функции почек при одновременном назначении нестероидных противовоспалительных средств, чаще всего диклофенака.

Вследствие большой вероятности развития гипокальциемии, следует соблюдать осторожность при назначении клодроновой кислоты вместе с аминогликозидами. Сообщалось, что одновременный прием эстрамустина вместе с клодроновой кислотой, приводит к увеличению концентрации эстрамустина в сыворотке крови до 80%. Клодроновая кислота образует с двухвалентными катионами (кальция, железа и др.) плохо растворимые комплексы, поэтому одновременный прием пищевых продуктов или лекарств, содержащих данные катионы (например, антацидами или препаратами железа), ведет к значительному снижению биодоступности клодроновой кислоты.

Симптомы: продолжительный паралич скелетной мускулатуры и апноэ, выраженное снижение АД, шок.

Лечение: в случае передозировки или затянувшейся нервно-мышечной блокады проводят ИВЛ до восстановления спонтанного дыхания. В начале восстановления спонтанного дыхания в качестве антидота вводят ингибитор ацетилхолинэстеразы (например, неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, эдрофония хлорид): атропин 0.5-1.25 мг в комбинации с неостигмина метилсульфатом (1-3 мг) или галантамином (10-30 мг). До восстановления удовлетворительного спонтанного дыхания следует проводить тщательный контроль дыхательной функции.

При внутривенном введении высоких доз клодроновой кислоты сообщалось об увеличении концентрации креатинина в сыворотке крови и нарушении функции почек. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение. Необходимо обеспечить больному поступление достаточного количества жидкости, а также контролировать функцию почек и содержание кальция в сыворотке крови.