Аредиа и Ковада

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями; костные метастазы злокачественных опухолей (преимущественно остеолитического характера) и множественная миелома; костная болезнь Педжета.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии первой линии по сравнению с другими химиопрепаратами кроме хлорамбуцила не была установлена).

Индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-й линии.

Вводят в/в. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний.

Повышенная чувствительность к памидроновой кислоте и другим бисфосфонатам; беременность (за исключением случаев гиперкальциемии, угрожающей жизни), период грудного вскармливания; детский возраст.

С осторожностью: нарушение функции почек.

Умеренная и выраженная печеночная недостаточность, желтуха, количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл, хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии, инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией, детский возраст, беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к бендамустину.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, тромбоцитопения, лимфоцитопения; очень редко - лейкопения.

Со стороны иммунной системы: иногда - аллергические реакции, включая анафилактоидные реакции, бронхоспазм/одышку, отек Квинке; очень редко - анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: часто - парестезии, тетания (как проявления гипокальциемии), головная боль, бессонница или повышенная сонливость; иногда - судороги, ажитация, головокружение; очень редко - спутанность сознания, зрительные галлюцинации.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит; иногда - увеит (ирит, иридоциклит); очень редко - склерит, эписклерит, ксантопсия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное повышение АД; иногда - выраженное снижение АД; очень редко - одышка, отек легких (как признаки левожелудочковой недостаточности), отеки (как признак застойной сердечной недостаточности) вследствие перегрузки вводимой жидкостью.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, диарея, запор, гастрит; иногда - диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; иногда - зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - транзиторные боли в костях, боли в суставах, миалгии; иногда - мышечные спазмы; очень редко - развитие остеонекроза (преимущественно челюсти, обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства).

Со стороны дыхательной системы: очень редко - острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная болезнь легких.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - острая почечная недостаточность; редко - фокальный сегментарный гломерулосклероз, включая коллаптоидный вариант, нефротический синдром; очень редко - обострение сопутствующих заболеваний почек, гематурия.

Инфекционные заболевания: очень редко - реактивация латентных вирусных инфекций (Herpes simplex, Herpes Zoster).

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипокальциемия, гипофосфатемия; часто - гипокалиемия, гипомагниемия, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; иногда - изменения функциональных печеночных проб, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови; очень редко - гиперкалиемия, гипернатриемия

Местные реакции: часто - боль, покраснение, отечность, уплотнение, флебит, тромбофлебит в месте введения средства.

Прочие: очень часто - лихорадка и гриппоподобные симптомы, иногда сопровождающиеся недомоганием, ознобом, чувством усталости и приливами.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, анемия, тромбоцитопения; часто – кровотечения; очень редко – гемолиз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек ЖКТ, боль в животе, диспепсия; часто – диарея, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, концентрации билирубина; очень редко - геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - аритмия, тахикардия, снижение АД; нечасто – выпот в полости перикарда; редко – острая сосудистая недостаточность; очень редко - инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность, флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто – нарушение функции дыхания, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит; очень редко - фиброз легких, первичная атипичная пневмония.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение, бессонница; часто – нарушения вкуса, тревожность, депрессия; редко – повышенная сонливость, афония; очень редко - парестезии, периферическая сенсорная невропатия, антихолинергический синдром, атаксия, энцефалит.

Дерматологические реакции: очень часто – алопеция; часто – кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость, гипергидроз; очень редко – эритема, дерматит, зуд, макуло-папулезная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в спине; часто – артралгия, боль в конечностях, боль в костях.

Аллергические реакции: часто – реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница); редко – анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко – анафилактический шок.

Со стороны половой системы: часто – аменорея; очень редко – бесплодие.

Местные реакции: часто – боль в месте инъекции, эритема; редко – некроз окружающих тканей.

Прочие: очень часто – повышение температуры тела, озноб, усиление болей, слабость, повышенная усталость, снижение массы тела, дегидратация, присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия; часто – периферические отеки, гипокалиемия; редко – сепсис; очень редко – синдром лизиса опухоли.

При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий.

Ингибитор костной резорбции из группы бисфосфонатов. Уменьшает потерю вещества костной ткани и вызывает повышение массы (плотности) кости. Этот эффект объясняют угнетением активности остеокластов, а также влиянием на дифференцировку остеокластов и их предшественников. Бисфосфонаты проявляют химическое сродство к минералу основного аморфного вещества кости - гидроксиапатиту, поэтому они могут длительное время сохраняться в местах активного костеобразования. Это, по-видимому, обусловливает длительное сохранение эффекта после прекращения лечения.

Памидроновая кислота уменьшает остеолиз, вызываемый злокачественными опухолями, снижает гиперкальциемию у онкологических больных. У пациентов с метастазами злокачественных опухолей в кости и с миеломной болезнью, памидроновая кислота предотвращает или замедляет развитие скелета и их последствий (переломы, компрессия спинного мозга, гиперкальциемия), облегчает боли, обусловленные поражением костей. Биохимические изменения при использовании памидроновой кислоты у онкологических больных характеризуются уменьшением количества кальция в плазме крови, снижением содержания кальция и фосфора в моче. Памидроновая кислота улучшает фильтрационную функцию почек и снижает уровень креатинина в плазме крови.

Противоопухолевое средство с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo – на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Показано отсутствие или присутствие лишь в незначительной степени перекрестной резистентности в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.

Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

Памидроновая кислота имеет выраженную тропность по отношению к кальцифицированным тканям, которые считаются “местом кажущейся элиминации" памидроновой кислоты.

Сразу после начала инфузии концентрация памидроновой кислоты в плазме быстро возрастает, после ее окончания быстро снижается. T_1/2 из плазмы крови составляет около 0.8 ч. C_ss достигается в течение более чем 2-3 ч. При в/в инфузии 60 мг памидроновой кислоты продолжительностью более 1 ч, C_max памидроновой кислоты в плазме составляет около 10 нмоль/мл.

Связывание с белками плазмы низкое (менее 50%).

Считается, что памидроновая кислота не подвергается биотрансформации и выводится почти исключительно почками. Выведение памидроновой кислоты с мочой двухфазно, кажущиеся T_1/2 составляют, соответственно, 1.6 и 27 ч. Общий плазменный и почечный клиренс составляют 88-254 мл/мин и 38-60 мл/мин соответственно. В среднем плазменный клиренс составляет около 180 мл/мин. Средний почечный клиренс - 54 мл/мин. Почечный клиренс памидроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина.

Печеночный и метаболический клиренс памидроновой кислоты незначителен.

После однократной 30-минутной в/в инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м² поверхности тела T_1/2 в бета-фазе составляет 28.3 мин. V_d при 30-минутной в/в инфузии составляет 19.3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации V_d составляет от 15.8 до 20.5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95%), главным образом, с альбумином. Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.

Бендамустин метаболизируется преимущественно в печени главным образом путем гидролиза с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент СYР1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует СYР1А4, СYР2С9/10, СYР2D6, СYР2Е1 и СYР3А4.

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной в/в инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м² поверхности тела составило 639.4 мл/мин. Около 20% введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 ч.

Количество экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин.

С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

При 30-70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функции печени (сывороточный билирубин <1.2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении C_max, T_max, AUC, T_1/2β, V_d и выведения.

Фармакокинетические параметры у пациентов с КК > 10 мл/мин, в т.ч. находящиеся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении C_max, T_max, AUC, T_1/2β, V_d и выведения.

У лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры существенно не различались.

Противопоказан к применению при беременности (за исключением случаев гиперкальциемии, угрожающей жизни) и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением бендамустина.

Терапию памидроновой кислотой необходимо проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

В процессе лечения памидроновой кислотой перед каждой инфузией необходим мониторинг функции почек (определение сывороточных концентраций креатинина, мочевины) и электролитов сыворотки крови (кальций, фосфор).

При ухудшении функции почек на фоне терапии памидроновой кислотой следует прекратить применение средства.

Риск развития гипокальциемии повышен у больных, перенесших хирургическое вмешательство на щитовидной железе, вследствие сопутствующего гипопаратиреоидизма.

У пациентов с анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией, следует регулярно контролировать гематологические показатели.

У пациентов с заболеваниями сердца, особенно у пациентов пожилого возраста, введение дополнительных количеств физиологического раствора может приводить к появлению или усилению признаков сердечной недостаточности (острой левожелудочковой или хронической). Лихорадка (или гриппоподобный синдром) также может способствовать развитию этого осложнения.

Имеются сообщения о развитии остеонекроза челюсти у онкологических больных на фоне противоопухолевого лечения, включающего бисфосфонаты. Факторами риска развития остеонекрозов челюсти являются злокачественные опухоли, сопутствующая терапия (например, химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды) и сопутствующие состояния (например, анемии, коагулопатии, инфекции, предрасположенность к заболеваниям полости рта).

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать о любой боли в бедре или в паховой области во время терапии памидроновой кислотой. При наличии данных симптомов необходимо провести обследование для выявления возможного нарушения целостности костной ткани бедра.

Женщины репродуктивного возраста, получающие лечение памидроновой кислотой, должны применять высокоэффективные методы контрацепции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения памидроновой кислоты пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью следует применять у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, при нарушениях функции почек.

Пациенты с наличием в анамнезе серьезных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водно-электролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии бендамустином.

Лечение бендамустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

На фоне терапии следует регулярно, как минимум 1 раз в неделю контролировать показатели периферической крови и показатели активности печеночных ферментов. Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило наблюдается на 14-20 день, восстановление - через 3-5 недель.

При использовании бендамустина отмечено изменение функции почек, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.

Совместное применение памидроновой кислоты с другими бисфосфонатами, антигиперкальциемическими препаратами и кальцитонином может привести к развитию гипокальциемии с выраженными клиническими проявлениями (парестезии, тетании, снижению АД).

Комбинация памидроновой кислоты с кальцитонином у пациентов с выраженной гиперкальциемией способствует более выраженному снижению концентрации кальция в сыворотке крови.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении памидроновой кислоты с другими потенциально нефротоксичными препаратами.

У больных с миеломной болезнью при совместном применении памидроновой кислоты с талидомидом возрастает риск развития нарушений функции почек.

Памидроновая кислота может образовывать комплексы с двухвалентными катионами, поэтому ее не следует добавлять в растворы для в/в введения, содержащие кальций (например, раствор Рингера). Нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидроксибендамустин (М3) и N-десметил-бендамустин (М4) образуются под действием CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например, омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Требуется осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики бендамустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.