Плагрил и Элицея КУ-Таб

• профилактика тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий;
• в комбинации с ацетилсалициловой кислотой для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме: с подъемом сегмента ST при возможности проведения тромболитической терапии; без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без формирования зубца Q), в т.ч. у больных, подвергшихся стентированию.

Таблетки принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Для профилактики ишемических нарушений у больных после перенесенного инфаркта миокарда, ишемического инсульта или на фоне диагностированных заболеваний периферических артерий взрослым (в т.ч. пожилым пациентам) Плагрил назначают в дозе 75 мг 1 раз/сут. Лечение следует начинать в сроки до 35 дней после перенесенного Q-образующего инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 мес - после ишемического инсульта.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без формирования зубца Q) лечение следует начинать с назначения однократной нагрузочной дозы 300 мг, затем продолжать применение препарата в дозе 75 мг 1 раз/сут (с одновременным приемом ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-325 мг/сут).

Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза должна быть не выше 100 мг. Курс лечения - до 1 года.

При остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) препарат назначают в дозе 75 мг 1 раз/сут с использованием начальной нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, в сочетании или без тромболитиков.

Для пациентов в возрасте старше 75 лет лечение клопидогрелом должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение минимум 4 недель.

Принимают внутрь, независимо от приема пищи. В зависимости от показаний разовая доза - 10-20 мг/сут. Максимальная суточная доза - 20 мг. Длительность лечения - несколько месяцев. При прекращении лечения доза должна постепенно снижаться в течение 1-2 нед. для того, чтобы избежать возникновения синдрома "отмены".

Для пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) рекомендуемая доза - 5 мг/сут, максимальная суточная доза - 10 мг.

При нарушении функции печени рекомендуемая начальная в течение первых 2 нед. лечения составляет 5 мг/сут. В зависимости от индивидуальной реакции доза может быть увеличена до 10 мг/сут.

Для пациентов со слабой активностью изофермента CYP2С19 рекомендуемая начальная доза в течение первых 2 нед. лечения - 5 мг/сут. В зависимости от индивидуальной реакции доза может быть увеличена до 10 мг/сут.

• тяжелая печеночная недостаточность;
• геморрагический синдром;
• острое кровотечение (в т.ч. внутричерепное кровоизлияние) и заболевания, предрасполагающие к его развитию (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, НЯК, туберкулез, опухоли легких, гиперфибринолиз);
• беременность,
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при умеренной печеночной и/или почечной недостаточности, травмах, состояниях, повышающих риск развития кровотечения (в т.ч. травма, операции), при одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты и других НПВС (включая ингибиторы ЦОГ-2), гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa.

Одновременный прием ингибиторов МАО, детский и подростковый возраст до 15 лет, беременность, период лактации, повышенная чувствительность к эсциталопраму.

Определение частоты побочных эффектов: часто (> 1%), иногда (0.1-1%), редко (0.01-0.1%), очень редко (< 001%).

Со стороны свертывающей системы крови: часто - желудочно-кишечные кровотечения; иногда - геморрагический инсульт, удлинение времени кровотечения, носовые кровотечения; редко - гематомы, гематурия, и конъюнктивальные кровотечения.

Со стороны системы кроветворения: иногда - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, эозинофилия; очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, гранулоцитопения, агранулоцитоз, анемия и апластическая анемия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: иногда - головная боль, головокружение, парестезия; редко - вертиго; очень редко - спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, диарея, абдоминальные боли; иногда - тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; очень редко - колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный колит), панкреатит, изменение вкусовых ощущений, стоматит, гепатит, острая печеночная недостаточность, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны мочевыводящей системы: очень редко - гломерулонефрит.

Дерматологические реакции: иногда - зуд; очень редко - буллезная сыпь (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эритематозная сыпь, экзема, плоский лишай.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, крапивница, анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.

Прочие: очень редко - повышение температуры тела, увеличение содержания сывороточного креатинина.

Со стороны нервной системы: головокружение, слабость, бессонница или сонливость, судороги, тремор, двигательные нарушения, серотониновый синдром (ажитация, тремор, миоклонус, гипертермия), галлюцинации, мания, спутанность сознания, ажитация, тревога, деперсонализация, панические атаки, повышенная раздражительность, расстройства зрения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, нарушения вкусовых ощущений, снижение аппетита, диарея, запор, изменение показателей функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия.

Со стороны эндокринной системы: снижение секреции АДГ, галакторея.

Со стороны половой системы: снижение либидо, импотенция, нарушение эякуляции, аноргазмия (у женщин).

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, экхимозы, пурпура, повышенное потоотделение.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: гипонатриемия, гипертермия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Прочие: синуситы, синдром "отмены" (головокружение, головные боли и тошнота).

Специфический ингибитор агрегации тромбоцитов, оказывает коронарорасширяющее действие. Избирательно уменьшает связывание АДФ с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов GPIIb/IIIa под действием АДФ, ослабляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.

Уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность фосфодиэстеразы (ФДЭ). Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней).

Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема препарата (40% ингибирование) в начальной дозе 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут. Антиагрегантный эффект сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней). Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню, в среднем, через 5 дней после прекращения лечения.

При наличии атеросклеротического поражения сосуда препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения).

Антидепрессант. Селективно ингибирует обратный захват серотонина; повышает концентрацию нейромедиатора в синаптической щели, усиливает и пролонгирует действие серотонина на постсинаптические рецепторы. Эсциталопрам практически не связывается с серотониновыми (5-HT), допаминовыми (D₁ и D₂) рецепторами, α-адрено-, м-холинорецепторами, а также с бензодиазепиновыми и опиоидными рецепторами.

Антидепрессивный эффект обычно развивается через 2-4 нед. после начала лечения. Максимальный терапевтический эффект лечения панических расстройств достигается примерно через 3 мес после начала лечения.

Всасывание и распределение

Абсорбция и биодоступность высокая; концентрация в плазме низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0.025 мкг/л). Клопидогрел и основной метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно).

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Основной метаболит — неактивное производное карбоксиловой кислоты, составляющее около 85% циркулирующего в плазме соединения. C_max метаболита, после повторных пероральных приемов клопидогрела в дозе 75 мг, достигается через 1 ч и составляет около 3 мг/л. Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит, тиольное производное, образуется путем окисления клопидогрела в 2-оксо-клопидогрел и последующего гидролиза. Окислительный процесс регулируется, в первую очередь, изоферментами цитохрома Р450 2В6 и 3А4, и, в меньшей степени, - 1А1, 1А2 и 1С19. Активный тиольный метаболит быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме не обнаруживается.

Выведение

Выводится почками - 50%, кишечником - 46% (в течение 120 ч после введения). T_1/2 основного метаболита после разового и повторного приема - 8 ч. Концентрации выделяемых почками метаболитов — 50%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

После приема клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (КК 5-15 мл/мин) концентрация основного метаболита в плазме ниже, чем у пациентов с заболеваниями почек средней тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) и здоровых лиц. Хотя ингибирующий эффект на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов оказался сниженным (25%), по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, время кровотечения было удлинено в такой же мере, как и у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

У больных циррозом печени прием клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней был безопасен и хорошо переносился, C_max клопидогрела, как после приема однократной дозы, так и в равновесном состоянии, была во много раз выше у больных циррозом печени, чем у здоровых лиц.

Всасывание не зависит от приема пищи. Биодоступность - 80%. Время достижения C_max в плазме - 4 ч. Кинетика эсциталопрама линейна. C_ss достигается через 1 нед. Средняя C_ss составляет 50 нмоль/л (от 20 до 125 нмоль/л) и достигается при дозе 10 мг/сут. Кажущийся V_d - от 12 до 26 л/кг. Связывание с белками плазмы - 80%. Метаболизируется в печени до активных деметилированного и дидеметилированного метаболитов. После многократного применения средняя концентрация деметил- и дидеметилметаболитов составляет 28-31% и менее 5% соответственно от концентрации эсциталопрама. Метаболизм эсциталопрама с образованием деметилированного метаболита происходит главным образом при участии изоферментов CYP2C19, CYPЗA4 и CYP2D6. У лиц со слабой активностью изофермента CYP2C19 концентрация эсциталопрама может быть в 2 раза выше, чем у лиц с высокой активностью этого изофермента. Значительных изменений концентрации препарата при слабой активности изофермента CYP2D6 не отмечается. T_1/2 после многократного применения - 30 ч. У основных метаболитов эсциталопрама T_1/2 более продолжителен. Клиренс - 0.6 л/мин. Эсциталопрам и его основные метаболиты выводятся печенью и большая часть - почками, частично выводится в форме глюкуронидов. T_1/2 и AUC увеличивается у пациентов пожилого возраста.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 15лет.

В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции.

Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения препарата кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения. Больные должны также информировать врача о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства или если врач назначает новый для больного лекарственный препарат.

В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (АЧТВ, число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов), регулярно исследовать функциональную активность печени.

При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.

Использование в педиатрии

Препарат не назначают детям в возрасте до 18 лет в связи с тем, что безопасность и эффективность его применения в данной возрастной группе не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Признаков ухудшения способности управления автомобилем или уменьшения психической работоспособности после приема Плагрила обнаружено не было.

C осторожностью следует применять у пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин), гипоманей, манией, при фармакологически неконтролируемой эпилепсии, при депрессии с суицидальными попытками, сахарном диабете, у пациентов пожилого возраста, при циррозе печени, при склонности к кровотечениям, одновременно с приемом лекарственных средств, снижающих порог судорожной готовности, вызывающих гипонатриемию, с этанолом, с препаратами, метаболизирующимися с участием изоферментов системы CYP2C19.

Эсциталопрам следует назначать только через 2 нед. после отмены необратимых ингибиторов МАО и через 24 ч после прекращения терапии обратимым ингибитором МАО. Неселективные ингибиторы МАО можно назначать не ранее чем через 7 дней после отмены эсциталопрама.

У некоторых пациентов с паническим расстройством в начале лечения эсциталопрамом может наблюдаться усиление тревоги, которая исчезает обычно в течение последующих 2 нед. лечения. Чтобы уменьшить вероятность возникновения тревоги, рекомендуется использовать низкие начальные дозы.

Следует отменить эсциталопрам в случае развития эпилептических припадков или их учащении при фармакологически неконтролируемой эпилепсии.

При развитии маниакального состояния эсциталопрам следует отменить.

Эсциталопрам способен повышать концентрацию глюкозы в крови при сахарном диабете, что может потребовать коррекции доз гипогликемических препаратов.

Клинический опыт применения эсциталопрама свидетельствует о возможном увеличении риска реализации суицидальных попыток в первые недели терапии, в связи с чем очень важно осуществлять тщательное наблюдение за пациентами в этот период.

Гипонатриемия, связанная со снижением секреции АДГ, на фоне приема эсциталопрама возникает редко и обычно исчезает при его отмене.

При развитии серотонинового синдрома эсциталопрам следует немедленно отменить и назначить симптоматическое лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

При одновременном применении Плагрил усиливает антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты, гепарина, непрямых антикоагулянтов, НПВС, повышает риск развития кровотечений из ЖКТ.

Ингибируя активность CYP2C9, клопидогрел повышает концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся посредством этого изофермента (фенитоин, толбутамид).

Не отмечено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином, фенобарбиталом, циметидином, эстрогенами, дигоксином, теофиллином, толбутамидом, антацидными средствами.

При одновременном применении с ингибиторами МАО повышается риск развития серотонинового синдрома и серьезных побочных реакций.

Совместное применение с серотонинергическими средствами (в т.ч. с трамадолом, триптанами) может привести к развитию серотонинового синдрома.

При одновременном применении с препаратами, снижающими порог судорожной готовности, повышает риск развития судорог.

Эсциталопрам усиливает эффекты триптофана и препаратов лития, повышает токсичность препаратов зверобоя, эффекты лекарственных средств, влияющих на свертывание крови (необходим контроль показателей свертывания крови).

Препараты, метаболизирующиеся с участием изофермента CYP2С19 (в т.ч. омепразол), а также являющиеся сильными ингибиторами CYPЗА4 и CYP2D6 (в т.ч. флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, кломипрамин, нортриптилин, рисперидон, тиоридазин, галоперидол), повышают концентрацию эсциталопрама в плазме крови.

Эсциталопрам повышает концентрацию в плазме дезипрамина и метопролола в 2 раза.

Симптомы: при разовом пероральном приеме здоровыми людьми 600 мг клопидогрела (8 таб. по 75 мг) побочных явлений отмечено не было. Время кровотечения было удлинено в 1.7 раза, что соответствует величине, зарегистрированной после приема терапевтической дозы (75 мг/сут).

Лечение: переливание тромбоцитарной массы. Специфический антидот отсутствует.