Плаквенил и Протафан HM

• ревматоидный артрит;
• ювенильный ревматоидный артрит;
• системная красная волчанка;
• дискоидная красная волчанка.

Малярия (за исключением хлорохин-резистентных штаммов Plasmodium falciparum):

• для профилактики и лечения острых приступов малярии, вызванной Plasmodium vivax, Plasmodium ovale и Plasmodium malariae, а также чувствительными штаммами Plasmodium falciparum;
• для радикального лечения малярии, вызванной чувствительными штаммами Plasmodium falciparum.

• сахарный диабет.

Плаквенил предназначен только для перорального применения. Препарат принимают во время еды или со стаканом молока.

Все дозы препарата приведены из расчета на гидроксихлорохин сульфат и не эквивалентны дозам основания.

Лечение ревматоидного артрита

Гидроксихлорохин обладает кумулятивной активностью. Для проявления его терапевтического действия необходимо несколько недель приема препарата, в то время как побочные эффекты могут проявляться относительно рано. Необходимый терапевтический эффект развивается после нескольких месяцев приема препарата. В случае отсутствия объективного улучшения в состоянии больного в течение 6 месяцев приема гидроксихлорохина, применение препарата следует прекратить.

Взрослым (включая лиц пожилого возраста) препарат назначают в минимальной эффективной дозе. Доза не должна превышать 6.5 мг/кг массы тела в сут (рассчитывается по идеальной, а не по реальной массе тела) и могут составлять или 200 мг, или 400 мг/сут.

У пациентов, способных принимать 400 мг ежедневно, начальная доза - по 400 мг ежедневно в несколько приемов. При достижении очевидного улучшения состояния доза может быть снижена до 200 мг. При уменьшении эффективности поддерживающая доза может быть увеличена до 400 мг.

Детям препарат назначают в минимальной эффективной дозе. Доза не должна превышать 6.5 мг/кг массы тела (исходя из идеальной массы тела), поэтому для детей с массой тела менее 31 кг не предназначены таблетки 200 мг.

Применение Плаквенила в комбинации с ГКС, салицилатами, НПВС, метотрексатом и другими терапевтическими средствами второго ряда является безопасным. После нескольких недель применения Плаквенила дозы ГКС и салицилатов могут быть уменьшены или может быть прекращен прием этих препаратов. Дозы ГКС следует снижать постепенно каждые 4-5 дней: доза кортизона - не более чем на 5-15 мг, доза гидрокортизона - не более чем на 5-10 мг, доза преднизолона и преднизона - не более чем на 1-2.5 мг, доза метилпреднизолона и триамцинолона - не более чем на 1-2 мг и дексаметазона - не более чем на 0.25-0.5 мг.

Лечение системной красной волчанки

Взрослым назначают в начальной средней дозе 400 мг 1-2 раза/сут в течение нескольких недель или месяцев в зависимости от реакции пациента. Для продолжительной поддерживающей терапии, достаточно применение препарата в меньшей дозе от 200 до 400 мг.

Лечение малярии

С целью профилактики острых приступов малярии, вызванных Plasmodium malariae, и чувствительными штаммами Plasmodium falciparum взрослым препарат назначают в дозе 400 мг еженедельно в один и тот же день недели. Для детей еженедельная доза составляет 6.5 мг/кг (для расчета берется идеальная масса тела), однако вне зависимости от массы тела доза для детей не должна превышать дозу для взрослых.

Если условия позволяют, то профилактическую терапию следует начинать за 2 недели до въезда в эндемичную зону. Если это невозможно, то можно назначить начальную двойную (нагрузочную) дозу: взрослым - 800 мг, детям - 12.9 мг/кг идеальной массы тела (но не более 800 мг), разделенную на два приема с 6-часовым интервалом. Профилактическое лечение следует продолжать в течение 8 недель после выезда из эндемичной зоны.

Для лечения острых приступов малярии взрослым препарат назначают в дозе 800 мг, затем через 6-8 ч - 400 мг, затем в 2 последующих дня - по 400 мг (в общей сложности 2 г гидроксихлорохина сульфата).

Альтернативный способ лечения: была доказана также эффективность однократного приема в дозе 800 мг.

Доза для взрослых так же, как и для детей, может быть рассчитана с учетом идеальной массы тела.

Детям препарат назначают в общей дозе 32 мг/кг (но не более 2 г) в течение 3 дней по следующей схеме:

первая доза – 12.9 мг/кг (не более однократной дозы 800 мг);

вторая доза – 6.5 мг/кг (не более 400 мг) через 6 ч после первой дозы;

третья доза – 6.5 мг/кг (не более 400 мг) через 18 ч после второй дозы;

четвертая доза – 6.5 мг/кг (не более 400 мг) через 24 ч после третьей дозы.

Для радикального лечения малярии, вызванной Plasmodium malariae и Plasmodium vivax, необходим одновременный прием производных 8-аминохинолона.

Препарат предназначен для п/к введения.

Доза препарата подбирается индивидуально, с учетом потребностей пациента. Обычно потребность в инсулине составляет от 0.3 до 1 МЕ/кг/сут. Суточная потребность в инсулине может быть выше у пациентов с инсулинорезистентностью (например, в период полового созревания, а также у пациентов с ожирением), и ниже - у пациентов с остаточной эндогенной продукцией инсулина. Кроме того, врач определяет, сколько инъекций в день должен получать пациент -одну или несколько. Протафан НМ может вводиться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с инсулином быстрого или короткого действия. При необходимости проведения интенсивной инсулинотерапии данная суспензия может использоваться в качестве базального инсулина (инъекция проводится вечером и/или утром), в комбинации с инсулином быстрого или короткого действия, инъекции которого должны быть приурочены к приемам пищи. Если у пациентов с сахарным диабетом достигается оптимальный контроль гликемии, то осложнения диабета у них, как правило, проявляются позднее. В связи с этим, следует стремиться к оптимизации метаболического контроля, в частности, проводя тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.

Протафан НМ обычно вводят п/к, в область бедра. Если это удобно, то инъекции можно делать также в переднюю брюшную стенку, в ягодичную область или н область дельтовидной мышцы плеча. При введении препарата в область бедра отмечается более медленное всасывание, чем при введении в область передней брюшной стенки. Если инъекция производится в оттянутую кожную складку, то тогда сводится к минимуму риск случайного в/м введения препарата.

Необходимо менять места инъекций в пределах анатомической области, чтобы предотвратить развитие липодистрофий.

Суспензии инсулинов, ни при каких обстоятельствах, нельзя вводить в/в.

Коррекция дозы

При поражении почек или печени потребность в инсулине снижается.

Инструкции по использованию Протафан НМ, которые необходимо дать пациенту

Флаконы с препаратом Протафан НМ могут использоваться только вместе с инсулиновыми шприцами, на которые нанесена шкала, позволяющая отмерять дозу в единицах действия. Флаконы с препаратом Протафан НМ предназначены только для индивидуального использования. Перед началом использования нового флакона препарата Протафан НМ рекомендуется перед перемешиванием дать препарату нагреться до комнатной температуры.

Перед применением препарата Протафан НМ необходимо:

1.Проверить упаковку, чтобы убедиться, что выбран правильный тип инсулина.

2.Произвести дезинфекцию каучуковой пробки с помощью ватного тампона.

Препарат Протафан НМ нельзя использовать в следующих случаях:

1.Не использовать препарат в инсулиновых насосах.

2.Пациентам необходимо объяснить, что если на новом, только что полученном из аптеки флаконе, отсутствует защитная крышечка или она сидит неплотно - такой инсулин необходимо вернуть в аптеку.

3.Если инсулин хранился неправильно, или если он был заморожен.

4.Если при перемешивании содержимого флакона согласно инструкции по применению инсулин не становиться однородно белым и мутным.

Техника инъекции

Если пациент использует только один тип инсулина

1. Непосредственно перед набором покатайте флакон между ладонями до тех пор, пока инсулин не станет равномерно белым и мутным. Ресуспендирование облегчается, если препарат имеет комнатную температуру.
2. Наберите в шприц воздух в количестве, соответствующем нужной дозе инсулина.
3. Введите воздух во флакон с инсулином: для этого иглой прокалывают каучуковую пробку и нажимают на поршень.
4. Переверните флакон со шприцем вверх дном.
5. Наберите нужную дозу инсулина в шприц.
6. Выньте иглу из флакона.
7. Удалите воздух из шприца.
8. Проверьте правильность набора дозы.
9. Сразу же делайте инъекцию.

Если пациенту необходимо смешать Протафан НМ с инсулином короткого действия

1. Покатайте флакон с препаратом Протафан НМ ("мутным") между ладонями до тех пор, пока инсулин не станет равномерно белым и мутным. Ресуспендирование облегчается, если препарат имеет комнатную температуру.
2. Наберите в шприц воздух в количестве, соответствующем дозе препарата Протафан НМ ("мутного" инсулина). Введите воздух во флакон с "мутным" инсулином и выньте иглу из флакона.
3. Наберите в шприц воздух в количестве, соответствующем дозе инсулина короткого действия ("прозрачного"). Введите воздух во флакон с этим препаратом. Переверните флакон со шприцем вверх дном.
4. Наберите нужную дозу инсулина короткого действия ("прозрачного"). Выньте иглу и удалите из шприца воздух. Проверьте правильность набранной дозы.
5. Введите иглу во флакон с препаратом Протафан НМ ("мутным" инсулином) и переверните флакон со шприцем вверх дном.
6. Наберите нужную дозу препарата Протафан НМ. Удалите иглу из флакона. Удалите из шприца воздух и проверьте правильность набранной дозы.
7. Сразу же делайте инъекцию набранной смеси инсулина короткого и длительного действия.

Всегда набирайте инсулиныкороткого и длительного действия в одной н той же последовательности, описанной выше

Проинструктируйте пациента вводить инсулин в одной и той же последовательности, описанной выше.

1. Двумя пальцами соберите складку кожи, введите иглу в основание складки под углом около 45 градусов и введите под кожу инсулин.
2. После инъекции игла должна оставаться под кожей как минимум 6 секунд, для того, чтобы убедиться, что инсулин введен полностью.

• ретинопатия;
• детский возраст - при необходимости длительной терапии (у детей имеется повышенный риск развития токсических эффектов);
• детский возраст до 6 лет (таблетки по 200 мг не предназначены для детей с идеальной массой тела менее 31 кг);
• беременность;
• наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, галактоземия или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы (из-за присутствия в составе препарата лактозы);
• повышенная чувствительность к производным 4-аминохинолина.

С осторожностью следует применять препарат при зрительных расстройствах (снижение остроты зрения, нарушение цветового зрения, сужение полей зрения), одновременном приеме препаратов, способных вызывать неблагоприятные офтальмологические реакции (опасность прогрессирования ретинопатии и зрительных расстройств); при гематологических заболеваниях (в т.ч. в анамнезе); при тяжелых неврологических заболеваниях, психозах (в т.ч. в анамнезе); при поздней кожной порфирии (риск обострения), псориазе (риск усиления кожных проявлений заболевания), одновременном приеме препаратов, способных вызывать кожные реакции; при почечной недостаточности и/или печеночной недостаточности, гепатите, одновременном приеме препаратов, способных неблагоприятно влиять на функцию печени и/или почек (при тяжелых нарушениях функции почек или печени дозу следует подбирать под контролем концентрации гидроксихлорохина в плазме); при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; при тяжелых желудочно-кишечных заболеваниях; при гиперчувствительности к хинину (возможность перекрестных аллергических реакций).

• гипогликемия;
• повышенная чувствительность к человеческому инсулину или к какому-либо компоненту, входящему в состав данного препарата.

Со стороны органа зрения: редко - ретинопатия с изменениями в пигментации и дефектами полей зрения. В ранней форме ретинопатия обратима при прекращении курса лечения гидроксихлорохином. Если ретинопатия сохраняется, то может возникнуть риск необратимого поражения сетчатки даже после отмены лечения. Изменения сетчатки вначале могут быть бессимптомными, или проявляться скотомой парацентрального или перицентрального типов, преходящей скотомой, нарушением цветового зрения.

Возможны изменения роговицы, включая отек и помутнение. Они могут быть бессимптомными или вызывать такие нарушения, как появление ореолов, нечеткости зрения или фотофобии. Эти изменения могут быть обратимыми при прекращении лечения.

Возможно снижение зрения из-за нарушения аккомодации, которое зависит от дозы и является обратимым.

Дерматологические реакции: возможны кожные высыпания, зуд, изменения пигментации кожи и слизистых оболочек, обесцвечивание волос и алопеция. Эти реакции обычно быстро проходят при прекращении лечения.

Сообщалось о развитии буллезной сыпи, включая очень редкие случаи многоформной эритемы и синдрома Стивенса-Джонсона, фоточувствительности и отдельных случаев эксфолиативного дерматита.

Очень редкие случаи острого генерализованного экзантематозного пустулеза (ОГЭП) необходимо отличать от псориаза, хотя гидроксихлорохин и может провоцировать обострение псориаза. ОГЭП может сопровождаться повышением температуры и гиперлейкоцитозом. После отмены препарата исход обычно благоприятный.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, анорексия, боли в области живота; редко - рвота. Эти реакции обычно проходят сразу же после снижения дозы или прекращения лечения. При длительном применении и в высоких дозах возможна гепатотоксичность. В отдельных случаях - нарушения функции печени; в единичных случаях - внезапно развившаяся печеночная недостаточность.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: иногда - головокружение, шум в ушах, потеря слуха, головная боль, раздражительность, эмоциональная неустойчивость, психозы, судороги, мышечная слабость, атаксия; в отдельных случаях - миопатия скелетных мышц или нейромиопатия, ведущие к прогрессирующей слабости и атрофии проксимальных групп мышц. Миопатия может быть обратимой после отмены препарата, но для полного восстановления может потребоваться несколько месяцев. Возможны слабые сенсорные изменения, подавление сухожильного рефлекса и снижение нервной проводимости.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия. В случае обнаружения нарушений проводимости (блокада ножек пучка Гиса/AV-блокада) или гипертрофии миокарда обоих желудочков следует иметь в виду возможность хронической кардиотоксичности (в эти ситуациях требуется отмена препарата). После отмены препарата возможно обратное развитие этих изменений.

Со стороны системы кроветворения: редко - угнетение костномозгового кроветворения; в отдельных случаях - анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: гидроксихлорохин может провоцировать или вызывать обострение порфирии.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм.

Побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов на фоне терапии препаратом Протафан НМ, преимущественно были дозозависимыми и были обусловлены фармакологическим действием инсулина. Как и при применении других препаратов инсулина, наиболее частым побочным эффектом является гипогликемия. Она развивается в случаях, когда доза инсулина значительно превышает потребность в нем. В ходе клинических испытаний, а также в ходе применения препарата после его выпуска на потребительский рынок было установлено, что частота гипогликемии различна у разных популяций пациентов и при использовании различных режимов дозирования, поэтому указать точные значения частоты не представляется возможным.

При тяжелой гипогликемии могут отмечаться потеря сознания и/или судороги, может произойти временное или постоянное нарушение функции головного мозга и даже смерть. Клинические испытания показали, что частота гипогликемии в целом не различалась у пациентов, получавших человеческий инсулин, и у пациентов, получавших инсулин аспарт.

Ниже приводятся значения частоты побочных реакций, выявленных в ходе клинических испытаний, которые, по общему мнению, были расценены как связанные с применением препарата Протафан НМ. Частота определялась следующим образом: нечасто (>1/1000, <1/100); очень редко (<1 /10 000), изолированные спонтанные случаи.

Со стороны иммунной системы: нечасто - крапивница, сыпь; очень редко - анафилактические реакции. Симптомы генерализованной гиперчувствительности могут включать генерализованную кожную сыпь, зуд, потливость, нарушения со стороны органов ЖКТ, ангионевротический отек, одышку, сердцебиение, снижение АД, обморок/потерю сознания. Реакции генерализованной гиперчувствительности могут создавать угрозу для жизни.

Со стороны нервной системы: очень редко - периферическая невропатия. Если улучшение контроля уровня глюкозы в крови было достигнуто очень быстро, может развиться состояние, называемое "острая болезненная невропатия", которое обычно обратимо.

Со стороны органа зрения: очень редко - нарушения рефракции. Аномалии рефракции обычно отмечаются на начальном этапе инсулинотерапии. Как правило, эти симптомы носят обратимый характер. Нечасто - диабетическая ретинопатия. Если в течение длительного времени обеспечивается адекватный контроль гликемии, то риск прогрессирования диабетической ретинопатии снижается. Однако интенсификация инсулинотерапии с резким улучшением контроля гликемии может приводить к временному усилению выраженности диабетической ретинопатии.

Со стороны кожных покровов: нечасто - липодистрофия. Липодистрофия может развиваться в месте проведения инъекций в том случае, когда не осуществляют постоянную смену места инъекции в пределах одной области тела.

Со стороны организма в целом, а также реакции в месте введения препарата: нечасто - реакции в месте проведения инъекции. На фоне терапии инсулином могут возникать реакции в месте проведения инъекции (покраснение кожи, припухлость, зуд, болезненность, образование гематомы в месте проведения инъекции). Однако в большинстве случаев эти реакции носят преходящий характер и в процессе продолжения терапии исчезают.

Нечасто - отечность. Отечность обычно отмечается на начальном этапе инсулинотерапии. Как правило, этот симптом носит преходящий характер.

Плаквенил обладает противомалярийными свойствами, а также оказывает противовоспалительное и иммунодепрессивное действие при хронической дискоидной или системной красной волчанке (СКВ), остром и хроническом ревматоидном артрите. Механизм его действия при малярии, СКВ и ревматоидном артрите до конца не известен.

Гидроксихлорохин обладает свойствами умеренного иммуносупрессора, подавляя синтез ревматоидного фактора и компонентов реакции острой фазы. Он также накапливается в лейкоцитах, стабилизируя лизосомальные мембраны, и подавляет активность многих ферментов, в т.ч. коллагеназы и протеаз, которые вызывают распад хряща.

Эффективность при СКВ и ревматоидном артрите связана со следующими противовоспалительными и иммуномодулирующими эффектами гидроксихлорохина:

• повышение внутриклеточного рН приводит к замедлению антигенного ответа и уменьшает связывание пептидов рецепторов главного комплекса гистосовместимости (ГКГ); меньшее количество рецепторов антиген-ГКГ достигает поверхности клетки, что приводит к снижению аутоиммунного ответа;
• снижение активности фосфолипазы А2 при высоких концентрациях, лизосомальных ферментов;
• снижение концентраций цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6, ведущее к уменьшению клинических и лабораторных показателей аутоиммунного ответа; т.к. отсутствует нарушение синтеза интерферона гамма, эти эффекты могут быть связаны с селективным воздействием на цитокины;
• ингибирование пре- и/или посттранскрипции ДНК и РНК.

Препарат активно подавляет бесполые эритроцитарные формы, а также гаметы Plasmodium vivax и Plasmodium malariae, которые исчезают из крови почти одновременно с бесполыми формами. Плаквенил не действует на гаметы Plasmodium falciparum. Не эффективен в отношении резистентных к хлорохину штаммов Plasmodium falciparum, а также не активен в отношении внеэритроцитарных форм Plasmodium vivax, Plasmodium malariae и Plasmodium ovale и поэтому не может предупредить заражение этими микроорганизмами при назначении в профилактических целях, а также не способен предотвратить рецидив заболевания, вызванного этими возбудителями.

Протафан НМ - инсулин человека средней продолжительности действия, произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae. Взаимодействует со специфическим рецептором внешней цитоплазматической мембраны клеток и образует инсулин-рецепторный комплекс, стимулирующий внутриклеточные процессы, в т. ч. синтез ряда ключевых ферментов (гексокиназа, пируваткиназа, гликогенсинтетаза и др.). Снижение содержания глюкозы в крови обусловлено повышением ее внутриклеточного транспорта, усилением усвоения тканями, стимуляцией липогенеза, гликогеногенеза, снижением скорости продукции глюкозы печенью и др.

Продолжительность действия препаратов инсулина в основном обусловлена скоростью всасывания, которая зависит от нескольких факторов (например, от дозы, способа, места введения и типа диабета). Поэтому профиль действия инсулина подвержен значительным колебаниям, как у различных людей, так и у одного и того же человека. Действие его начинается в течение 1.5 ч после введения, а максимальный эффект проявляется в течение 4-12 ч, при этом общая продолжительность действия составляет около 24 ч.

Всасывание

После приема внутрь гидроксихлорохин быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. У здоровых добровольцев после однократной дозы 400 мг C_max гидроксихлорохина в плазме крови достигалась через 1.83 ч и колебалась от 53 до 208 нг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 45%.

Неизмененный препарат и его метаболиты хорошо распределяются в организме. V_d составляет 5-10 л/кг. Гидроксихлорохин накапливается в тканях с высоким уровнем обмена - в печени, почках, легких, селезенке (в этих органах концентрация превышает плазменную в 200-700 раз), в ЦНС, эритроцитах, лейкоцитах, а также в сетчатке глаза и тканях, богатых меланином.

Гидроксихлорохин проникает через плацентарный барьер, в незначительных количествах обнаруживается в грудном молоке.

Метаболизм

В печени гидроксихлорохин частично превращается в активные этилированные метаболиты.

Выведение

Среднее значение T_1/2 из плазмы варьирует в зависимости от времени, прошедшего после приема препарата следующим образом: 5.9 ч (от достижения C_max до 10 ч), 26.1 ч (от 10 до 48 ч) и 299 ч (от 48 до 504 ч).

Гидроксихлорохин и его метаболиты выводятся в основном с мочой и в меньшей степени с желчью. Выведение препарата медленное, терминальный T_1/2 составляет около 50 дней (из цельной крови) и 32 дня (из плазмы). За 24 ч с мочой выводится 3% от введенной дозы препарата.

Всасывание

Полнота всасывания и начало эффекта инсулина зависит от способа введения (п/к, в/м), места введения (живот, бедро, ягодицы), дозы (объема вводимого инсулина), концентрации инсулина в препарате. C_max инсулина в плазме достигается в течение 2-18 ч после п/к введения.

Распределение

Выраженного связывания с белками плазмы не отмечается, иногда выявляются только циркулирующие антитела к инсулину.

Метаболизм

Человеческий инсулин расщепляется под действием инсулиновой протеазы или инсулин-расщепляющих ферментов, а также, возможно, под действием протеин-дисульфид-изомеразы. Предполагается, что в молекуле человеческого инсулина имеется нескольких участков расщепления (гидролиза); однако ни один из метаболитов, образовавшихся вследствие расщепления, не является активным.

Выведение

T_1/2 определяется по скорости всасывания из подкожных тканей. Таким образом, T_1/2 скорее является мерой всасывания, а не собственно мерой выведения инсулина из плазмы (T_1/2 инсулина из кровотока равен всего нескольким минутам). Исследования показали, что T_1/2 составляет около 5-10 ч.

Доклинические данные по безопасности

В ходе доклинических исследований, включавших исследования токсичности при повторном введении дозы, исследования генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсического воздействия на репродуктивную сферу, специфического риска для человека выявлено не было.

Данные о применении препарата при беременности ограничены. Гидроксихлорохин проникает через плацентарный барьер. Следует отметить, что 4-аминохинолины в терапевтических дозах могут вызывать внутриутробные повреждения ЦНС, в т.ч. слухового нерва (нарушения со стороны слуха и вестибулярного аппарата, врожденная глухота), кровоизлияния в сетчатку глаза и аномальную пигментацию сетчатки. Поэтому следует избегать применения гидроксихлорохина при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза терапии для матери превышает риск для плода.

Следует тщательно взвесить необходимость применения препарата в период лактации (грудного вскармливания), т.к. показано, что гидроксихлорохин в небольших количествах выделяется с грудным молоком, а также известно, что грудные дети особенно чувствительны к токсическим эффектам 4-аминохинолинов.

Ограничений по применению инсулина во время беременности не существует, поскольку инсулин не проникает через плацентарный барьер. Более того, если не проводить лечения сахарного диабета во время беременности, то создается опасность для плода. Поэтому терапию диабета необходимо продолжать и во время беременности.

Как гипогликемия, так и гипергликемия, которые могут развиваться в случаях недостаточно точно подобранной терапии, повышают риск возникновения пороков развития плода и внутриутробной гибели плода. Беременные женщины с диабетом в течение всей беременности должны находиться под наблюдением, у них необходимо осуществлять усиленный контроль уровня глюкозы в крови; такие же рекомендации относятся и к женщинам, которые планируют беременность. Потребность в инсулине обычно снижается в первом триместре беременности и постепенно увеличивается во II и III триместрах.

После родов потребность в инсулине быстро возвращается к уровню, который отмечался до беременности.

Также не существует ограничений для использования препарата Протафан НМ в период лактации. Проведение инсулинотерапии кормящим матерям не представляет опасности для ребенка. Однако матери может потребоваться коррекция режима дозирования препарата Протафан НМ и/или диеты.

Токсическое воздействие на сетчатку является в значительной степени дозозависимым. Частота возникновения ретинопатии при применении препарата в дозах до 6.5 мг/кг идеальной массы тела является небольшой. Превышение рекомендованной суточной дозы резко увеличивает риск развития ретинопатии и ускоряет ее появление.

Перед началом длительного курса лечения препаратом следует провести тщательное обследование обоих глаз. Обследование должно включать определение остроты зрения, осмотр глазного дна, оценку цветового зрения и полей зрения. Во время терапии такое обследование должно проводиться не реже 1 раза в 6 месяцев.

Более частое обследование следует проводить в следующих случаях:

• суточная доза, превышающая 6.5 мг/кг идеальной массы тела (при расчете дозы с учетом абсолютной массы тела возможна передозировка у тучных пациентов);
• почечная недостаточность;
• суммарная доза более 200 г;
• пациенты пожилого возраста;
• сниженная острота зрения.

При возникновении любых зрительных расстройств (снижение остроты зрения, изменение цветового зрения) препарат следует немедленно отменить и обеспечить тщательное наблюдение за состоянием зрения пациента, т.к. изменения сетчатки (и зрительные расстройства) могут прогрессировать даже после отмены препарата.

С осторожностью рекомендуется применять препарат у пациентов с заболеваниями печени и почек. При тяжелых нарушениях функции почек или печени доза должна подбираться под контролем плазменных концентраций гидроксихлорохина.

Поскольку препарат влияет на функции печени и почек, может потребоваться снижение дозы.

При длительной терапии следует периодически проводить полный анализ крови, при появлении гематологических нарушений гидроксихлорохин следует отменить.

Дети особенно чувствительны к токсическим эффектам 4-аминохинолинов, поэтому пациенты должны особо тщательно следить за тем, чтобы убирать гидроксихлорохин из мест, доступных для детей.

Все больные, длительно получающие препарат, должны периодически обследоваться у невролога в отношении функций скелетных мышц и выраженности сухожильного рефлекса. Если наблюдается мышечная слабость, препарат следует отменить.

Плаквенил не эффективен в отношении хлорохин-резистентных штаммов Plasmodium falciparum, а также неактивен в отношении внеэритроцитных форм Plasmodium vivax, Plasmodium ovale и Plasmodium malariae и поэтому не может предупредить инфицирование этими микроорганизмами при его назначении с целью профилактики острых приступов малярии, а также не может предотвратить рецидив заболевания, вызванного этими возбудителями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны соблюдать осторожность при вождении транспорта или выполнении работ, требующих повышенного внимания, т.к. гидроксихлорохин может нарушать аккомодацию и нарушать четкость зрительного восприятия. Если это состояние не проходит само по себе, то дозу препарата можно временно уменьшить.

При неправильно подобранной дозе или при отмене терапии может развиться гипергликемия, особенно у пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Первые симптомы гипергликемии обычно проявляются постепенно, в течение нескольких часов или дней. К таким симптомам относятся тошнога, рвота, выраженная сонливость, покрасневшая, сухая кожа, сухость во рту, учащенное мочеиспускание, жажда, погеря аппетита, а также запах ацетона изо рта. Если не проводить лечение гипергликемия при сахарном диабете 1 типа может приводить к развитию опасного для жизни диабетического кетоацидоза. В случаях значительного улучшения гликемического контроля, например, за счет интенсифицированной инсулинотерапии, могут также изменяться привычные симптомы-предвестники гипогликемии, о чем пациенты должны быть предупреждены. У пациентов с длительно текущим диабетом обычные симптомы-предвестники гипогликемии могут исчезать,

При сопутствующих заболеваниях, особенно при инфекциях и лихорадочных состояниях, потребность пациентов в инсулине обычно возрастает.

Если пациента переводят с одного вида инсулина на другой, то ранние симптомы-предвестники гипогликемии могут изменяться или становиться менее выраженными, чем те, которыеотмечались при введении предшествующего инсулина.

Перевод пациентов на другой тип инсулина или на инсулин другой компании-изготовителя должен осуществляться только под медицинским контролем. При изменении биологической активности, смене компании-изготовителя, типа, вида (животный, человеческий, аналог человеческого инсулина) и/или метода изготовления может потребоваться изменение режима дозирования.

Отдельные пациенты, которые пережили эпизоды гипогликемии после перевода с инсулина животного происхождения, сообщили, что ранние симптомы-предвестники гипогликемии у них были менее выражены или отличались от тех, которые были при применении инсулина животного происхождения.

Если необходима корректировка дозы, это можно сделать уже при введении первой дозы или в первые недели или месяцы терапии.

Пропуск приема пищи или незапланированная тяжелая физическая нагрузка могут вызывать гипогликемию.

Если пациенту предстоит путешествие с пересечением часовых поясов, то ему следует проконсультироваться с врачом, поскольку ему придется изменить время введения инсулина и приема пищи.

Протафан НМ нельзя применять в инсулиновых насосах для продолжительного подкожного введения инсулина.

В состав препарата Протафан НМ входит метакрезол, который может вызывать аллергические реакции.

При одновременном применении гидроксихлорохина и дигоксина возможно повышение концентрации дигоксина в сыворотке (при данной комбинации следует необходимо снижать дозу дигоксина под контролем плазменных концентраций дигоксина).

Поскольку гидроксихлорохин может усиливать эффекты гипогликемических препаратов, в начале приема гидроксихлорохина может потребоваться уменьшение дозы инсулина или гипогликемических препаратов.

При одновременном применении антацидов интервал между приемами должен составлять не менее 4 ч, т.к. возможно снижение абсорбции гидроксихлорохина.

При применении гидроксихлорохина также нельзя исключить перечисленного ниже лекарственного взаимодействия, которое было описано для хлорохина, но не наблюдалось при приеме гидроксихлорохина.

При одновременном применении с антибиотиками группы аминогликозидов происходит потенцирование угнетающего действия на нервно-мышечную передачу.

Циметидин подавляет метаболизм противомалярийных препаратов, что может привести к повышению их концентраций в плазме крови, что увеличивает риск развития побочных эффектов, особенно токсических.

Хлорохин проявляет антагонизм действия в отношении неостигмина и пиридостигмина.

На фоне применения хлорохина наблюдается уменьшение образования антител в ответ на первичную иммунизацию внутрикожной человеческой диплоидно-клеточной вакциной против бешенства.

Имеется ряд лекарственных средств, которые влияют на потребность в инсулине. Врач должен знать, какие лекарственные средства принимает пациент, чтобы учесть возможные лекарственные взаимодействия.

Гипогликемическое действие инсулина усиливают пероральные гипогликемические препараты, ингибиторы МАО, ингибиторы АПФ, ингибиторы карбоангидразы, неселективные бета-адреноблокаторы, бромокриптин, сульфонамиды, анаболические стероиды, тетрациклины, клофибрат, кетоконазол, мебендазол, пиридоксин, теофиллин, циклофосфамид, фенфлурамин, препараты лития, препараты, содержащие этанол.

Гипогликемическое действие инсулина ослабляют пероральные контрацептивы, ГКС, тиреоидные гормоны, тиазидные диуретики, гепарин, трициклические антидепрессанты, симпатомиметики, гормон роста (соматропин), даназол, клонидин, блокаторы медленных кальциевых каналов, диазоксид, морфин, фенитоин, никотин.

Под влиянием резерпина и салицилатов возможно как ослабление, так и усиление действия препарата.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии и затруднять устранение гипогликемии.

Октреотид/ланреотид могут как уменьшать, так и увеличивать потребность в инсулине.

Алкоголь может усиливать и удлинять гипогликемическое действие инсулина.

Несовместимость

В целом инсулин может использоваться только с теми соединениями, с которыми он, как известно, совместим. Суспензии инсулина нельзя добавлять к растворам для инфузии.

Передозировка 4-аминохинолинов особенно опасна у детей, даже при применении препарата в дозе 1-2 г возможен летальный исход.

Симптомы: головная боль, нарушения зрения, коллапс, судороги, гипокалиемия, нарушения ритма и проводимости, за которыми следует остановка сердца и дыхания. Т.к. эти эффекты могут развиться сразу же после принятия чрезмерной дозы препарата, требуется проведение неотложной терапии. Следует немедленно принять меры для удаления препарата из желудка (искусственно вызвать рвоту или провести промывание желудка), назначить активированный уголь в дозе, как минимум в 5 раз превышающей принятую дозу препарата. Целесообразно назначение диазепама парентерально (описано снижение кардиотоксичности хлорохина на его фоне).

Лечение: при необходимости следует проводить ИВЛ и противошоковую терапию. Необходим постоянный врачебный контроль в течение не менее 6 ч после купирования симптомов передозировки.

Специфической дозы, при введении которой можно было бы говорить о передозировке инсулина, не установлено, однако в случаях, когда пациентам вводятся слишком высокие дозы, превосходящие их потребности, возможно развитие состояния гипогликемии различной степени тяжести:

Легкую гипогликемию пациент может устранить сам, приняв внутрь сахар или богатые углеводами продукты питания. Поэтому, больным сахарным диабетом рекомендуется постоянно носить с собой сахар, сладости, печенье или сладкий фруктовый сок.

В тяжелых случаях, при потере пациентом сознания, внутривенно вводят 40% раствор декстрозы (глюкозы); в/м, п/к - глюкагон (0.5-1 мг). После восстановления сознания пациенту рекомендуют принять пишу, богатую углеводами, для предотвращения повторного развития гипогликемии.