Плаквенил и Рифафор

• ревматоидный артрит;
• ювенильный ревматоидный артрит;
• системная красная волчанка;
• дискоидная красная волчанка.

Малярия (за исключением хлорохин-резистентных штаммов Plasmodium falciparum):

• для профилактики и лечения острых приступов малярии, вызванной Plasmodium vivax, Plasmodium ovale и Plasmodium malariae, а также чувствительными штаммами Plasmodium falciparum;
• для радикального лечения малярии, вызванной чувствительными штаммами Plasmodium falciparum.

Туберкулез (начальная интенсивная фаза лечения легочного и внелегочного процесса) в т.ч. при необходимости в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами.

Плаквенил предназначен только для перорального применения. Препарат принимают во время еды или со стаканом молока.

Все дозы препарата приведены из расчета на гидроксихлорохин сульфат и не эквивалентны дозам основания.

Лечение ревматоидного артрита

Гидроксихлорохин обладает кумулятивной активностью. Для проявления его терапевтического действия необходимо несколько недель приема препарата, в то время как побочные эффекты могут проявляться относительно рано. Необходимый терапевтический эффект развивается после нескольких месяцев приема препарата. В случае отсутствия объективного улучшения в состоянии больного в течение 6 месяцев приема гидроксихлорохина, применение препарата следует прекратить.

Взрослым (включая лиц пожилого возраста) препарат назначают в минимальной эффективной дозе. Доза не должна превышать 6.5 мг/кг массы тела в сут (рассчитывается по идеальной, а не по реальной массе тела) и могут составлять или 200 мг, или 400 мг/сут.

У пациентов, способных принимать 400 мг ежедневно, начальная доза - по 400 мг ежедневно в несколько приемов. При достижении очевидного улучшения состояния доза может быть снижена до 200 мг. При уменьшении эффективности поддерживающая доза может быть увеличена до 400 мг.

Детям препарат назначают в минимальной эффективной дозе. Доза не должна превышать 6.5 мг/кг массы тела (исходя из идеальной массы тела), поэтому для детей с массой тела менее 31 кг не предназначены таблетки 200 мг.

Применение Плаквенила в комбинации с ГКС, салицилатами, НПВС, метотрексатом и другими терапевтическими средствами второго ряда является безопасным. После нескольких недель применения Плаквенила дозы ГКС и салицилатов могут быть уменьшены или может быть прекращен прием этих препаратов. Дозы ГКС следует снижать постепенно каждые 4-5 дней: доза кортизона - не более чем на 5-15 мг, доза гидрокортизона - не более чем на 5-10 мг, доза преднизолона и преднизона - не более чем на 1-2.5 мг, доза метилпреднизолона и триамцинолона - не более чем на 1-2 мг и дексаметазона - не более чем на 0.25-0.5 мг.

Лечение системной красной волчанки

Взрослым назначают в начальной средней дозе 400 мг 1-2 раза/сут в течение нескольких недель или месяцев в зависимости от реакции пациента. Для продолжительной поддерживающей терапии, достаточно применение препарата в меньшей дозе от 200 до 400 мг.

Лечение малярии

С целью профилактики острых приступов малярии, вызванных Plasmodium malariae, и чувствительными штаммами Plasmodium falciparum взрослым препарат назначают в дозе 400 мг еженедельно в один и тот же день недели. Для детей еженедельная доза составляет 6.5 мг/кг (для расчета берется идеальная масса тела), однако вне зависимости от массы тела доза для детей не должна превышать дозу для взрослых.

Если условия позволяют, то профилактическую терапию следует начинать за 2 недели до въезда в эндемичную зону. Если это невозможно, то можно назначить начальную двойную (нагрузочную) дозу: взрослым - 800 мг, детям - 12.9 мг/кг идеальной массы тела (но не более 800 мг), разделенную на два приема с 6-часовым интервалом. Профилактическое лечение следует продолжать в течение 8 недель после выезда из эндемичной зоны.

Для лечения острых приступов малярии взрослым препарат назначают в дозе 800 мг, затем через 6-8 ч - 400 мг, затем в 2 последующих дня - по 400 мг (в общей сложности 2 г гидроксихлорохина сульфата).

Альтернативный способ лечения: была доказана также эффективность однократного приема в дозе 800 мг.

Доза для взрослых так же, как и для детей, может быть рассчитана с учетом идеальной массы тела.

Детям препарат назначают в общей дозе 32 мг/кг (но не более 2 г) в течение 3 дней по следующей схеме:

первая доза – 12.9 мг/кг (не более однократной дозы 800 мг);

вторая доза – 6.5 мг/кг (не более 400 мг) через 6 ч после первой дозы;

третья доза – 6.5 мг/кг (не более 400 мг) через 18 ч после второй дозы;

четвертая доза – 6.5 мг/кг (не более 400 мг) через 24 ч после третьей дозы.

Для радикального лечения малярии, вызванной Plasmodium malariae и Plasmodium vivax, необходим одновременный прием производных 8-аминохинолона.

Рифафор представляет собой фиксированную комбинацию препаратов, предназначенную для применения во время начальной фазы лечения туберкулеза. Лечение препаратом Рифафор рекомендуется проводить под наблюдением фтизиатра. Препарат принимается внутрь.

Противотуберкулезное лечение

Рекомендованные дозы и режим дозирования для препарата Рифафор основаны на современных рекомендациях ВОЗ по лечению туберкулеза и могут отличаться от других официальных руководств.

Ниже представлены рекомендованные суточные лечебные дозы в пересчете на килограмм массы тела для ежедневного приема в течение 2-х месяцев начальной фазы лечения у взрослых и детей:

Рифампицин - 8-12 мг/кг (не более 600 мг); Изониазид - 4-6 мг/кг (не более 300 мг); Пиразинамид - 20-30 мг/кг (не более 3 г); Этамбутол - 15-25 мг/кг (дети) (не более 1 г), 15-20 мг/кг (взрослые) (не более 2 г).

Лечение препаратом Рифафор

Рифафор должен приниматься внутрь ежедневно один раз в день в указанной ниже дозе в течение 2 месяцев начальной фазы лечения:

При массе тела 30-37 кг - 2 таблетки, при массе тела 38-54 кг - 3 таблетки, при массе тела 55-70 кг - 4 таблетки, при массе тела 71 кг и более - 5 таблеток.

Для особых категорий пациентов (категория IV по рекомендациям ВОЗ) в случаях хронического туберкулеза и множественной лекарственной резистентности (сохраняющийся положительный результат анализа мокроты на БК (бактерию Коха) после повторного лечения под контролем) предложены специально разработанные стандартизированные или индивидуализированные схемы.

По показаниям к начальной фазе лечения могут быть присоединены другие противотуберкулезные лекарственные препараты, например, стрептомицин.

Применение у детей

Рифафор не рекомендован детям с массой тела менее 30 кг, поскольку лекарственная форма препарата Рифафор не приспособлена для дозирования у таких детей.

Особые группы пациентов

Пациенты недостаточного питания, пожилого возраста и пациенты, страдающие сахарным диабетом

Специального режима дозирования не требуется, но надо принимать во внимание сопутствующую печеночную и/или почечную недостаточность.

Может быть полезным дополнительное применение пиридоксина (витамин В₆).

Беременные женщины

Может быть полезным дополнительное применение пиридоксина (витамин В₆) и витамина К.

Пациенты с почечной недостаточностью

Рифафор противопоказан больным с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин. и не рекомендуется для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин), так как при этом невозможно подобрать дозировку этамбутола.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Рифафор противопоказан больным с лекарственными гепатитами в анамнезе и больным с острыми заболеваниями печени. Рифафор не рекомендуется пациентам с хроническими заболеваниями печени, так как при этом невозможно правильно подобрать дозировку каждого активного ингредиента. В других случаях печеночных дисфункций Рифафор должен применяться с осторожностью под строгим медицинским контролем.

Способ применения

Таблетки Рифафор принимаются целиком и запиваются целым стаканом воды, за час до или через 2 ч после приема пищи. В случае возникновения раздражения ЖКТ, возможен прием таблеток вместе с пищей.

При одновременном приеме содержащих алюминий антацидов, энтеросорбирующих средств, в том числе активированного угля, их следует принимать за 2 ч до или через 2 ч после приема таблетки препарата Рифафор .

Прерывание лечения

Если начальная интенсивная фаза лечения препаратом Рифафор была прервана по какой-либо причине, необходимо обратиться к соответствующим официальным рекомендациям по возобновлению лечения противотуберкулезными препаратами.

• ретинопатия;
• детский возраст - при необходимости длительной терапии (у детей имеется повышенный риск развития токсических эффектов);
• детский возраст до 6 лет (таблетки по 200 мг не предназначены для детей с идеальной массой тела менее 31 кг);
• беременность;
• наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, галактоземия или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы (из-за присутствия в составе препарата лактозы);
• повышенная чувствительность к производным 4-аминохинолина.

С осторожностью следует применять препарат при зрительных расстройствах (снижение остроты зрения, нарушение цветового зрения, сужение полей зрения), одновременном приеме препаратов, способных вызывать неблагоприятные офтальмологические реакции (опасность прогрессирования ретинопатии и зрительных расстройств); при гематологических заболеваниях (в т.ч. в анамнезе); при тяжелых неврологических заболеваниях, психозах (в т.ч. в анамнезе); при поздней кожной порфирии (риск обострения), псориазе (риск усиления кожных проявлений заболевания), одновременном приеме препаратов, способных вызывать кожные реакции; при почечной недостаточности и/или печеночной недостаточности, гепатите, одновременном приеме препаратов, способных неблагоприятно влиять на функцию печени и/или почек (при тяжелых нарушениях функции почек или печени дозу следует подбирать под контролем концентрации гидроксихлорохина в плазме); при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; при тяжелых желудочно-кишечных заболеваниях; при гиперчувствительности к хинину (возможность перекрестных аллергических реакций).

• гиперчувствительность к рифамицинам, изониазиду, пиразинамиду, этамбутолу или другим химически родственным препаратам и/или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата Рифафор ;
• порфирия (из-за наличия в составе препарата рифампицина возможно утяжеление течения порфирии);
• острый подагрический артрит;
• хроническая почечная недостаточность;
• неврит зрительного нерва;
• лекарственный гепатит в анамнезе или острый; обострение хронических заболеваний печени, независимо от их происхождения, желтуха, недавно перенесенный (менее одного года) инфекционный гепатит, печеночная недостаточность, наблюдавшаяся на фоне предшествующего лечения изониазидом;
• тяжелая сердечно-легочная недостаточность;
• катаракта, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз;
• детский возраст до 13 лет или с масса тела ребенка менее 30 кг;
• одновременный прием мидазолама;
• одновременный прием вориконазола и ингибиторов протеаз (кроме ритонавира, если он принимается в полной дозе или по 600 мг дважды в день);
• врожденная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

• при гиперурикемии, подагрическом артрите в анамнезе (пиразинамид может уменьшать выведение мочевой кислоты);
• при сахарном диабете (в связи с наличием в составе препарата изониазида возможно ухудшение гликемического контроля);
• при эпилепсии (в связи с наличием в составе препарата изониазида и этамбутола возможно усиление судорог);
• при гормональной контрацепции (в связи с наличием в составе препарата рифампицина возможно снижение эффективности пероральных контрацептивов);
• при кровохарканье (пиразинамид может увеличивать время свертывания крови и неблагоприятно влиять на целостность сосудистой стенки);
• при наличии психоза в анамнезе;
• при нарушениях зрения, за исключением неврита зрительного нерва, при котором прием препарата противопоказан) (в связи с наличием в составе препарата этамбутола возможно усиление зрительных расстройств);
• у лиц в возрасте старше 35 лет;
• при отмене лечения изониазидом в анамнезе;
• при периферической нейропатии;
• при ВИЧ-инфекции;
• при декомпенсированных заболеваниях сердечно-сосудистой системы (хронической сердечной недостаточности, стенокардии, артериальной гипертензии);
• при гипотиреозе;
• у лиц пожилого возраста, плохо питающихся пациентов, «медленных» ацетиляторов, беременных женщин, больных сахарным диабетом и алкоголизмом (у этих пациентов в связи с наличием в составе препарата изониазида возможно развитие дефицита витамина В₆);
• при нарушениях функции печени (трудность подбора доз активных ингредиентов при применении их фиксированной комбинации и повышенный риск развития гепатотоксического действия активных ингредиентов Рифафор );
• при беременности и в период грудного вскармливания.

Со стороны органа зрения: редко - ретинопатия с изменениями в пигментации и дефектами полей зрения. В ранней форме ретинопатия обратима при прекращении курса лечения гидроксихлорохином. Если ретинопатия сохраняется, то может возникнуть риск необратимого поражения сетчатки даже после отмены лечения. Изменения сетчатки вначале могут быть бессимптомными, или проявляться скотомой парацентрального или перицентрального типов, преходящей скотомой, нарушением цветового зрения.

Возможны изменения роговицы, включая отек и помутнение. Они могут быть бессимптомными или вызывать такие нарушения, как появление ореолов, нечеткости зрения или фотофобии. Эти изменения могут быть обратимыми при прекращении лечения.

Возможно снижение зрения из-за нарушения аккомодации, которое зависит от дозы и является обратимым.

Дерматологические реакции: возможны кожные высыпания, зуд, изменения пигментации кожи и слизистых оболочек, обесцвечивание волос и алопеция. Эти реакции обычно быстро проходят при прекращении лечения.

Сообщалось о развитии буллезной сыпи, включая очень редкие случаи многоформной эритемы и синдрома Стивенса-Джонсона, фоточувствительности и отдельных случаев эксфолиативного дерматита.

Очень редкие случаи острого генерализованного экзантематозного пустулеза (ОГЭП) необходимо отличать от псориаза, хотя гидроксихлорохин и может провоцировать обострение псориаза. ОГЭП может сопровождаться повышением температуры и гиперлейкоцитозом. После отмены препарата исход обычно благоприятный.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, анорексия, боли в области живота; редко - рвота. Эти реакции обычно проходят сразу же после снижения дозы или прекращения лечения. При длительном применении и в высоких дозах возможна гепатотоксичность. В отдельных случаях - нарушения функции печени; в единичных случаях - внезапно развившаяся печеночная недостаточность.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: иногда - головокружение, шум в ушах, потеря слуха, головная боль, раздражительность, эмоциональная неустойчивость, психозы, судороги, мышечная слабость, атаксия; в отдельных случаях - миопатия скелетных мышц или нейромиопатия, ведущие к прогрессирующей слабости и атрофии проксимальных групп мышц. Миопатия может быть обратимой после отмены препарата, но для полного восстановления может потребоваться несколько месяцев. Возможны слабые сенсорные изменения, подавление сухожильного рефлекса и снижение нервной проводимости.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия. В случае обнаружения нарушений проводимости (блокада ножек пучка Гиса/AV-блокада) или гипертрофии миокарда обоих желудочков следует иметь в виду возможность хронической кардиотоксичности (в эти ситуациях требуется отмена препарата). После отмены препарата возможно обратное развитие этих изменений.

Со стороны системы кроветворения: редко - угнетение костномозгового кроветворения; в отдельных случаях - анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: гидроксихлорохин может провоцировать или вызывать обострение порфирии.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм.

Побочные эффекты классифицированы по системам органов и частоте возникновения с использованием следующих обозначений: очень частые - ≥1/10; частые - от ≥1/100 до <1/10; нечастые - от ≥1/1000 до <1/100; редкие - от ≥1/10000 до <1/1000; очень редкие - <1/10000; неизвестная частота - по имеющимся данным невозможно оценить частоту возникновения побочного эффекта.

Побочные действия рифампицина

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редкие - эозинофилия, транзиторная лейкопения, гемолиз, гемолитическая анемия, тромбоцитопения и тромбоцитопеническая пурпура, кровоизлияние в мозг и летальные исходы; очень редкие – агранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: неизвестная частота - волчаночно-подобный синдром.

Нарушения со стороны эндокринной системы: редкие - стимуляция криза у больных с болезнью Аддисона, недостаточность надпочечников (у больных с нарушенной функцией надпочечников), нарушения менструального цикла (в исключительных случаях аменорея).

Нарушения психики: редкие - спутанность сознания, психозы.

Нарушения со стороны нервной системы: частые - утомляемость, сонливость, головная боль, головокружение; редкие -атаксия, мышечная слабость, миопатия; неизвестная частота - чувство онемения, дезориентация.

Нарушения со стороны органа зрения: частые - раздражение глаз, покраснение глаз, стойкое окрашивание мягких контактных линз в красно-оранжевый цвет; редкие - зрительные расстройства, затуманенное зрение, экссудативный конъюнктивит.

Нарушения со стороны сосудов: редкие - диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром).

Нарушения со стороны ЖКТ: частые - анорексия, тошнота; боли в животе, вздутие живота; редкие - рвота или диарея, изолированные эпизоды эрозивного гастрита и псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частые - бессимптомное повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови; редкие - гепатиты, желтуха, индуцирование приступов порфирии; неизвестная частота - гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частые - у некоторых пациентов может возникать кожный синдром (гиперемия кожных покровов, зуд с кожной сыпью или без нее, крапивница) в течение 2-3 ч после приема, как при ежедневном, так и нерегулярном приеме препарата; редкие - тяжелые кожные реакции, такие как генерализованные реакции гиперчувствительности, включая такие как эксфолиативный дерматит (включая синдром Лайелла), мультиформная эритема (включая синдром Стивенса-Джонсона), пемфигоидные реакции, васкулит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редкие - повышение азота мочевины в крови и мочевой кислоты и сыворотке крови, острая почечная недостаточность (гемоглобинурия, гематурия) из-за интерстициального нефрита, гломерулонефрита и тубулярного некроза.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: неизвестная частота - гиперурикемия, обострение подагры.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частые - красноватое окрашивание жидкостей и секретов человеческого тела (таких как моча, мокрота, слезная жидкость, фекалии, слюна, пот); редкие – коллапс, снижение АД и шок, отеки.

Побочные эффекты рифампицина, возникающие, как правило, при нерегулярном приеме или при возвращении к лечению после временного перерыва.

У пациентов, которые принимают рифампицин не ежедневно, а также у тех, кто возвращается к лечению данным лекарственным препаратом после временного перерыва, может возникнуть гриппоподобный синдром, скорее всего иммунопатологической природы. Он характеризуется лихорадкой, ознобом и, возможно, головной болью, головокружением и мышечными болями. В редких случаях этот гриппоподобный синдром может сопровождаться тромбоцитопенией, пурпурой, одышкой, приступами, похожими на астматические (затруднение дыхания и свистящие хрипы), острой гемолитической анемией, понижением артериального давления, шоком, анафилаксией и острой почечной недостаточностью (обычно вследствие острого тубулярного некроза или острого интерстициального нефрита).

Эти серьезные осложнения могут, однако возникнуть неожиданно, без предшествующего гриппоподобного синдрома, главным образом, когда лечение возобновляется после временного перерыва или когда рифампицин дается только раз в неделю в высокой дозе (≥25 мг/кг).

Побочные действия изониазида

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редкие - анемия (гемолитическая, сидеробластная), эозинофилия, тромбоцитопения, лимфаденопатия; очень редкие – агранулоцитоз; неизвестная частота - апластическая анемия, нейтропения, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям,

Нарушения со стороны эндокринной системы: редкие - изониазид может влиять на печеночный метаболизмом ряда гормонов, приводя к менструальным нарушениям, гинекомастии, синдрому Кушинга, преждевременному половому созреванию, трудностям в контроле сахарного диабета, гипергликемии и метаболическому ацидозу.

Нарушения психики: нечастые - токсические психозы; редкие - эйфория, гиперактивность, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: частые - токсические периферическая нейропатия, полиневриты, проявляющиеся как мышечная слабость, исчезновение сухожильных рефлексов, которым обычно предшествуют парестезии в кистях рук и стопах; нечастые - судороги, нарушения памяти, воспаление и атрофия зрительного нерва, токсическая энцефалопатия; редкие - головокружения, чувство дурноты, головная боль, увеличение частоты приступов у больных эпилепсией; неизвестная частота - чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эмоциональная лабильность, депрессия.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: неизвестная частота - ощущение сердцебиения, стенокардия, повышение АД.

Нарушения со стороны ЖКТ: частые - анорексия, желудочный дискомфорт, тошнота, рвота; редкие - сухость во рту, изжога; неизвестная частота - панкреатит, гастралгия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частые - нарушения функции печени (обычно умеренное и транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови); редкие - гепатиты, тяжелые, иногда летальные; неизвестная частота - гипербилирубинемия, билирубинурия, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редкие - реакции типа красной волчанки, акне, васкулиты; неизвестная частота - сыпь, эксфолиативный дерматит, пемфигус, мультиформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редкие - ревматический синдром.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редкие - расстройства мочеиспускания; неизвестная частота - задержка мочи.

Нарушения со стороны иммунной системы: частые - аллергические и другие реакции, такие как экзантема и лихорадка; неизвестная частота - аллергическая кожная сыпь (коревидная макулопапулезная, пурпура), зуд, артралгия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: неизвестная частота - гиповитаминоз В₆, пеллагра.

Побочные действия пиразинамида

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редкие - сидеробластная анемия, спленомегалия, тромбоцитопения с пурпурой или без нее, гиперкоагуляция; неизвестная частота - вакуолизация эритроцитов.

Нарушения со стороны ЖКТ: частые - боль в животе, анорексия, желудочный дискомфорт, тошнота, рвота; неизвестная частота - обострение пептической язвы, диарея, «металлический» привкус во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: поражение печени является наиболее частым побочным эффектом; частые - умеренное и транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови во время ранней фазы лечения, порфирия; редкие - гепатомегалия, дозозависимая гепатотоксичность, тяжелая и фатальная в некоторых случаях, желтуха; неизвестная частота - болезненность печени, желтая дистрофия печени.

Нарушения со стороны ЦНС: неизвестная частота - головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессия, в отдельных случаях галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редкие - акне, фотосенсибилизация, зуд, крапивница, кожная сыпь; очень редкие - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частые - боли в суставах, боли в мышцах.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редкие - интерстициальный нефрит, дизурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: редкие - лихорадка (гипертермия); неизвестная частота - недомогание.

Нарушение со стороны обмена веществ и питания: частые - гиперурикемия (часто бессимптомная); неизвестная частота - обострение подагры, повышение концентрации железа в сыворотке крови.

Побочные действия этамбутола

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редкие - тромбоцитопения, лейкопения.

Нарушения психики: нечастые - галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы: нечастые - головокружение, дезориентация, спутанность сознания, головная боль, недомогание; редкие - периферические невриты (онемение, чувство покалывания, жгучая боль или слабость в кистях рук и ступнях); неизвестная частота - слабость, депрессия.

Нарушения со стороны органа зрения: редкие - дозозависимый ретробульбарный неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, сужение поля зрения, центральная или периферическая скотома, затуманенное зрение, глазная боль, цветовая слепота на красный и зеленый цвет, потеря зрения), кровоизлияния в сетчатку (менее часто).

Нарушения со стороны ЖКТ: нечастые - боль в животе, потеря аппетита, анорексия, тошнота, рвота; неизвестная частота - "металлический" привкус во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестная частота - желтуха, транзиторная печеночная дисфункция, повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечастые - зуд, крапивница, сыпь, аллергический дерматит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечастые - гиперурикемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: редкие - гиперчувствительность (кожная сыпь, лихорадка, боли в суставах), анафилактические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: неизвестная частота - обострение подагры.

Побочные эффекты, связанные с наличием определенных вспомогательных веществ в составе препарата Рифафор

В связи с присутствием в составе препарата красителя азорубина, Рифафор может вызывать аллергические реакции.

Если у Вас возникают серьезные или неожидаемые (не перечисленные выше) побочные эффекты, Вам следует сообщить о них компании-владельцу маркетингового разрешения и/или органам здравоохранения, в соответствии с местными правилами.

Плаквенил обладает противомалярийными свойствами, а также оказывает противовоспалительное и иммунодепрессивное действие при хронической дискоидной или системной красной волчанке (СКВ), остром и хроническом ревматоидном артрите. Механизм его действия при малярии, СКВ и ревматоидном артрите до конца не известен.

Гидроксихлорохин обладает свойствами умеренного иммуносупрессора, подавляя синтез ревматоидного фактора и компонентов реакции острой фазы. Он также накапливается в лейкоцитах, стабилизируя лизосомальные мембраны, и подавляет активность многих ферментов, в т.ч. коллагеназы и протеаз, которые вызывают распад хряща.

Эффективность при СКВ и ревматоидном артрите связана со следующими противовоспалительными и иммуномодулирующими эффектами гидроксихлорохина:

• повышение внутриклеточного рН приводит к замедлению антигенного ответа и уменьшает связывание пептидов рецепторов главного комплекса гистосовместимости (ГКГ); меньшее количество рецепторов антиген-ГКГ достигает поверхности клетки, что приводит к снижению аутоиммунного ответа;
• снижение активности фосфолипазы А2 при высоких концентрациях, лизосомальных ферментов;
• снижение концентраций цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6, ведущее к уменьшению клинических и лабораторных показателей аутоиммунного ответа; т.к. отсутствует нарушение синтеза интерферона гамма, эти эффекты могут быть связаны с селективным воздействием на цитокины;
• ингибирование пре- и/или посттранскрипции ДНК и РНК.

Препарат активно подавляет бесполые эритроцитарные формы, а также гаметы Plasmodium vivax и Plasmodium malariae, которые исчезают из крови почти одновременно с бесполыми формами. Плаквенил не действует на гаметы Plasmodium falciparum. Не эффективен в отношении резистентных к хлорохину штаммов Plasmodium falciparum, а также не активен в отношении внеэритроцитарных форм Plasmodium vivax, Plasmodium malariae и Plasmodium ovale и поэтому не может предупредить заражение этими микроорганизмами при назначении в профилактических целях, а также не способен предотвратить рецидив заболевания, вызванного этими возбудителями.

Рифафор представляет собой комбинацию четырех перечисленных ниже препаратов первого ряда для лечения туберкулеза.

Рифампицин - антибиотик из группы рифамицина. Он является полусинтетическим бактерицидным антибиотиком широкого спектра действия.

Изониазид - синтетическое противотуберкулезное средство, обладающее бактериостатическим действием против бацилл в латентном состоянии и бактерицидным против активно делящихся микобактерий.

Пиразинамид - синтетическое противотуберкулезное средство, которое может быть бактерицидным или бактериостатическим в зависимости от его концентрации и чувствительности микроорганизма.

Этамбутол - синтетическое бактериостатическое противотуберкулезное средство.

Комбинированное применение активных веществ снижает риск развития резистентности, которая развивается при монотерапии.

Механизм действия

Рифампицин

Рифампицин обладает бактерицидным действием на Mycobacterium tuberculosis, наблюдающимся как in vitro, так и in vivo. У него также имеется различная по выраженности активность в отношении других атипичных видов микобактерий.

In vivo рифампицин обладает антибактериальным действием в отношении как внеклеточных, так и внутриклеточных микроорганизмов.

Рифампицин ингибирует зависимую от декосирибонуклеиновой кислоты полимеразу рибонуклеиновой кислоты (ДНК-зависимую РНК-полимеразу) чувствительных штаммов, не затрагивая ферментные системы хозяина.

Перекрестная резистентность микроорганизмов к рифампицину наблюдалась только при имеющейся у них резистентности к другим рифамицинам.

Изониазид

Изониазид оказывает бактерицидный эффект преимущественно на быстро растущие популяции Mycobacterium tuberculosis. Его механизм действия, по-видимому, главным образом, основывается на ингибировании синтеза миколиевой кислоты, которая является важным элементом клеточной оболочки микобактерий.

Пиразинамид

Точный механизм действия не установлен. In vitro и in vivo исследования показали, что пиразинамид активен только при слабокислой реакции среды (рН 5.5).

Этамбутол

Механизм действия этамбутола полностью не известен. Он проникает в микобактерию и подавляет ее размножение через нарушение синтеза рибонуклеиновой кислоты (РНК). Он эффективен только против активно делящихся микобактерий.

Микробиологическая чувствительность

Рифампицин в концентрации от 0.005 до 0.2 мкг/мл подавляет рост М. tuberculosis in vitro. In vitro рифампицин увеличивает активность стрептомицина и изониазида (но не этамбутола) в отношении М. tuberculosis.

Изониазид обладает бактериостатическим действием против бактерий в латентном состоянии и бактерицидным против активно делящихся микобактерий. Его минимальная туберкулостатическая концентрация составляет от 0.025 до 0.05 мкг/мл.

Пиразинамид имеет минимальную подавляющую концентрацию (МПК) по отношению к М. tuberculosis12.5-20 мкг/мл.

Этамбутол имел определяемую в различных типах жидких и твердых сред МПК для М. tuberculosis, составляющую от 0.5 до 2 мкг/мл. Противомикробный эффект этамбутола является отсроченным, по крайней мере, на 24 ч, и степень подавления микробного роста больше определяется временем экспозиции, чем увеличением концентраций этамбутола в питательной среде.

По завершении начальной интенсивной фазы лечения туберкулезного процесса, лечение может быть продолжено ежедневным приемом только двойной комбинации рифампицин+изониазид.

Эта схема лечения туберкулеза (начальная интенсивная фаза лечения с последующей фазой продолжения лечения) подходит для лечения впервые выявленного туберкулеза, рецидива туберкулезного процесса, возобновления лечения после перерыва или при неэффективности лечения.

Всасывание

После приема внутрь гидроксихлорохин быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. У здоровых добровольцев после однократной дозы 400 мг C_max гидроксихлорохина в плазме крови достигалась через 1.83 ч и колебалась от 53 до 208 нг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 45%.

Неизмененный препарат и его метаболиты хорошо распределяются в организме. V_d составляет 5-10 л/кг. Гидроксихлорохин накапливается в тканях с высоким уровнем обмена - в печени, почках, легких, селезенке (в этих органах концентрация превышает плазменную в 200-700 раз), в ЦНС, эритроцитах, лейкоцитах, а также в сетчатке глаза и тканях, богатых меланином.

Гидроксихлорохин проникает через плацентарный барьер, в незначительных количествах обнаруживается в грудном молоке.

Метаболизм

В печени гидроксихлорохин частично превращается в активные этилированные метаболиты.

Выведение

Среднее значение T_1/2 из плазмы варьирует в зависимости от времени, прошедшего после приема препарата следующим образом: 5.9 ч (от достижения C_max до 10 ч), 26.1 ч (от 10 до 48 ч) и 299 ч (от 48 до 504 ч).

Гидроксихлорохин и его метаболиты выводятся в основном с мочой и в меньшей степени с желчью. Выведение препарата медленное, терминальный T_1/2 составляет около 50 дней (из цельной крови) и 32 дня (из плазмы). За 24 ч с мочой выводится 3% от введенной дозы препарата.

Рифампицин

Рифампицин быстро абсорбируется из ЖКТ. Максимальная плазменная концентрация достигается через 2 ч после приема. У разных лиц (здоровые взрослые и дети) C_max препарата в крови могут сильно варьировать. Прием пищи уменьшает всасывание рифампицина.

После абсорбции рифампицин быстро выделяется в желчь, после чего подвергается печеночно-кишечной рециркуляции. Из-за насыщаемости механизмов билиарной экскреции при приеме высоких доз рифампицина, его экскреция в желчь может замедляться. В ходе печеночно-кишечной рециркуляции происходит постепенное деацетилирование рифампицина. Образующийся метаболит сохраняет антибактериальную активность. Деацетилирование уменьшает кишечную реабсорбцию и способствует выведению рифампицина.

Рифампицин хорошо распределяется в организме человека, создавая эффективные концентрации во многих органах и жидкостях, включая спинномозговую жидкость. Однако в обычных условиях, за исключением менингитов, концентрация в спинномозговой жидкости бывает низкой. Примерно 80% рифампицина связывается с белками плазмы крови. Большая часть свободной фракции является не ионизированной и поэтому свободно проникает в ткани.

T_1/2 составляет от 3 до 5 ч, снижаясь до 2-3 ч при повторных приемах. Скорость элиминации в течение первых 6-10 дней лечения возрастает в связи с аутоиндукцией печеночных ферментов микросомального окисления.

Изониазид

Изониазид быстро абсорбируется после приема внутрь. Скорость и степень абсорбции снижаются при приеме вместе с пищей. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 1-2 ч после приема дозы. Изониазид хорошо распределяется и проникает в большинство органов, тканей и жидкостей организма человека (спинномозговую, плевральную, асцитную, слюну, пот), а также в фекалии. Препарат проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко в концентрациях, сравнимых с таковыми в плазме. Связывание с белками крови очень низкое, приблизительно от 0 до 10%.

Изониазид ацетилируется с помощью N-ацетилтрансферазы с образованием N-ацетилизониазида. Далее он трансформируется в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин. Моноацетилгидразин ассоциируется с гепатотоксичностью за счет образования реактивного промежуточного метаболита (диацетилгидразина). Скорость ацетилирования является генетически обусловленной: «медленные» ацетиляторы характеризуются относительным дефицитом печеночной N-ацетилтрансферазы. Около 50% лиц европеоидной расы и афроамериканцев являются «медленными» ацетиляторами. Большинство эскимосов и азиатов монголоидного происхождения, а именно японцев, китайцев и вьетнамцев, являются «быстрыми» ацетиляторами.

T_1/2 в основном составляет 1-4 ч, но в зависимости от скорости ацетилирования может варьировать между 0.5 и 6 ч. Около 75-95% дозы экскретируется почками в течение 24 ч, в первую очередь в виде неактивных метаболитов N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты.

Пиразинамид

Пиразинамид хорошо абсорбируется из ЖКТ. Сопутствующий прием пищи на абсорбцию не влияет. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 1-2 ч у взрослых и около 3 ч у детей.

Пиразинамид быстро распределяется внутри организма. Пиразинамид гидролизируется микросомальной деаминазой до пиразиноевой кислоты, активного метаболита, и затем гидроксилируется ксантиноксидазой до 5-гидрокипиразиноевой кислоты.

Пиразинамид экскретируется почками, главным образом в виде метаболитов. Только 3% дозы выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 около 10 ч.

Этамбутол

Этамбутол хорошо абсорбируется после приема внутрь. Его биодоступность составляет приблизительно 80%. Сопутствующий прием пищи на абсорбцию не влияет. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 2-4 ч после приема дозы.

Этамбутол хорошо распределяется в большинстве тканей. Он не проходит в спинномозговую жидкость. Однако у пациентов с туберкулезным менингитом в спинномозговой жидкости могут достигаться терапевтические концентрации. В эритроцитах концентрация в 2-3 раза выше, чем в сыворотке. Связывание с белками крови низкое (от 20 до 30%).

Этамбутол метаболизируется в печени, до 15% препарата метаболизируется до неактивных метаболитов. T_1/2 этамбутола составляет от 3 до 4 ч, но увеличивается до 8 ч у пациентов с нарушенной функцией почек. До 80% экскретируется почками в течение 24 ч (по крайней мере, 50% в неизмененном виде и до 15% в виде неактивных метаболитов). Около 20% препарата выводится с калом в неизмененном виде.

Данные о применении препарата при беременности ограничены. Гидроксихлорохин проникает через плацентарный барьер. Следует отметить, что 4-аминохинолины в терапевтических дозах могут вызывать внутриутробные повреждения ЦНС, в т.ч. слухового нерва (нарушения со стороны слуха и вестибулярного аппарата, врожденная глухота), кровоизлияния в сетчатку глаза и аномальную пигментацию сетчатки. Поэтому следует избегать применения гидроксихлорохина при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза терапии для матери превышает риск для плода.

Следует тщательно взвесить необходимость применения препарата в период лактации (грудного вскармливания), т.к. показано, что гидроксихлорохин в небольших количествах выделяется с грудным молоком, а также известно, что грудные дети особенно чувствительны к токсическим эффектам 4-аминохинолинов.

Степень безопасности применения препарата Рифафор при беременности до конца не установлена. Рифампицин, изониазид, этамбутол проходят через плацентарный барьер. Плазменные концентрации этамбутола в плазме плода могут составлять до 30% от его плазменных концентраций у матери.

По ограниченным клиническим данным использования рифампицина, изониазида и этамбутола во время беременности не было обнаружено увеличения частоты возникновения пороков развития плода. Не известно, способен ли пиразинамид вызвать повреждение плода при применении его при беременности.

Лечение препаратом Рифафор во время беременности может проводиться только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Рекомендуется дополнительное введение пиридоксина (витамина В₆) во время беременности. Изониазид может оказывать нейротоксическое воздействие на ребенка. Поскольку рифампицин может вызвать постнатальное кровотечение у матери и новорожденного, то в случае его приема в третьем триместре беременности, матери необходимо принимать внутрь фитоменадион (витамин К) в течение последнего месяца беременности.

Рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол экскретируются в грудное молоко. Не было обнаружено каких-либо нежелательных воздействий на грудных детей, однако, принимая во внимание потенциальную возможность нейротоксического эффекта из-за присутствия в составе препарата изониазида и этамбутола, необходимо принимать решение о применении препарата Рифафор у продолжающей кормление грудью матери, только в том случае, если потенциальная польза для пациентки перевешивает потенциальный риск для ребенка.

Противопоказан в детском возрасте до 13 лет или с массой тела менее 30 кг.

Токсическое воздействие на сетчатку является в значительной степени дозозависимым. Частота возникновения ретинопатии при применении препарата в дозах до 6.5 мг/кг идеальной массы тела является небольшой. Превышение рекомендованной суточной дозы резко увеличивает риск развития ретинопатии и ускоряет ее появление.

Перед началом длительного курса лечения препаратом следует провести тщательное обследование обоих глаз. Обследование должно включать определение остроты зрения, осмотр глазного дна, оценку цветового зрения и полей зрения. Во время терапии такое обследование должно проводиться не реже 1 раза в 6 месяцев.

Более частое обследование следует проводить в следующих случаях:

• суточная доза, превышающая 6.5 мг/кг идеальной массы тела (при расчете дозы с учетом абсолютной массы тела возможна передозировка у тучных пациентов);
• почечная недостаточность;
• суммарная доза более 200 г;
• пациенты пожилого возраста;
• сниженная острота зрения.

При возникновении любых зрительных расстройств (снижение остроты зрения, изменение цветового зрения) препарат следует немедленно отменить и обеспечить тщательное наблюдение за состоянием зрения пациента, т.к. изменения сетчатки (и зрительные расстройства) могут прогрессировать даже после отмены препарата.

С осторожностью рекомендуется применять препарат у пациентов с заболеваниями печени и почек. При тяжелых нарушениях функции почек или печени доза должна подбираться под контролем плазменных концентраций гидроксихлорохина.

Поскольку препарат влияет на функции печени и почек, может потребоваться снижение дозы.

При длительной терапии следует периодически проводить полный анализ крови, при появлении гематологических нарушений гидроксихлорохин следует отменить.

Дети особенно чувствительны к токсическим эффектам 4-аминохинолинов, поэтому пациенты должны особо тщательно следить за тем, чтобы убирать гидроксихлорохин из мест, доступных для детей.

Все больные, длительно получающие препарат, должны периодически обследоваться у невролога в отношении функций скелетных мышц и выраженности сухожильного рефлекса. Если наблюдается мышечная слабость, препарат следует отменить.

Плаквенил не эффективен в отношении хлорохин-резистентных штаммов Plasmodium falciparum, а также неактивен в отношении внеэритроцитных форм Plasmodium vivax, Plasmodium ovale и Plasmodium malariae и поэтому не может предупредить инфицирование этими микроорганизмами при его назначении с целью профилактики острых приступов малярии, а также не может предотвратить рецидив заболевания, вызванного этими возбудителями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны соблюдать осторожность при вождении транспорта или выполнении работ, требующих повышенного внимания, т.к. гидроксихлорохин может нарушать аккомодацию и нарушать четкость зрительного восприятия. Если это состояние не проходит само по себе, то дозу препарата можно временно уменьшить.

Влияние на лабораторные и инструментальные исследования

Микробиологические методы, используемые для определения плазменных концентраций фолиевой кислоты и цианкобаламина (витамина В₁₂)

Эти тесты не могут использоваться во время терапии препаратом Рифафор (из-за содержания в его составе рифампицина).

Тест с бромосульфофталеином (БСФ)

Поскольку рифампицин преходяще конкурирует с билирубином и бромосульфофталеином, то для исключения ложно положительных реакций, БСФ тест следует проводить утром до утреннего приема препарата Рифафор .

Исследования с контрастным веществом для визуализации желчного пузыря

Рифампицин из-за конкуренции за билиарную экскрецию может нарушить билиарную экскрецию контрастного вещества, используемого для визуализации желчного пузыря. Таким образом, подобные исследования должны проводиться утром до утреннего приема препарата Рифафор .

Определение глюкозы в моче с сульфатом меди

Из-за присутствия в составе препарата Рифафор изониазида могут возникнуть ложно положительные реакции на определение глюкозы в моче с сульфатом меди.

Определение кетоновых тел в моче

Пиразинамид может затруднять выявление кетоновых тел в моче.

Взаимодействие с пищей

Относится к изониазиду

Из-за того, что изониазид обладает некоторой ингибирующей моноаминооксидазу (МАО) активностью, при его приеме может возникнуть взаимодействие с пищевыми продуктами, содержащими тирамин (сыр, красное вино и др.). Кроме этого, возможно ингибирование диаминоксидазы, что может вызвать очень выраженную реакцию (например, головную боль, потливость, сердцебиение, «приливы», чрезмерное снижение артериального давления) на пищу, содержащую гистамин (например, сардины, тунец, другая тропическая рыба). Пища, содержащая тирамин и гистамин у пациентов, получающих Рифафор , должна быть исключена.

При лечении препаратом Рифафор необходимо учитывать официальные рекомендации по применению противотуберкулезных препаратов.

По данным программы ЕвроТБ (Евротуберкулез), 2007 год, Всемирного обзора ВОЗ/Международного союза по борьбе с туберкулезом и заболеваниями легких за 1999-2002 год и Центра по лечению и предупреждению заболеваний США при впервые выявленном заболевании (никогда не леченые пациенты) в разных регионах мира наблюдались значения резистентности, указанные ниже.

Пациенты должны быть предупреждены об опасности прерывания лечения, употребления алкоголя, а также проинформированы о рекомендуемых методах контрацепции.

Лабораторное и клиническое наблюдение за пациентами до и во время лечения

У взрослых пациентов, проходящих лечение препаратом Рифафор по поводу туберкулеза, до начала лечения и затем регулярно во время лечения следует определять сывороточную активность «печеночных» трансаминаз (аланиновой аминотрансферазы (АЛТ), аспарагиновой аминотрансферазы (ACT)), концентрации билирубина, креатинина, мочевой кислоты в сыворотке крови, делать полный общий анализ крови (включая подсчет количества тромбоцитов).

У детей проведение этих исследований до лечения не обязательно, за исключением случаев, когда известно о наличии у ребенка отягощающих состояний (поражений печени, почек) или при подозрении на них.

Во время лечения пациента должен проводиться врачебный осмотр не менее одного раза в месяц. Его необходимо специально расспрашивать о симптомах, относящихся к побочным эффектам. Все пациенты с какими-либо нарушениями должны быть под наблюдением, включающим при необходимости лабораторные исследования.

Рекомендуется регулярное наблюдение у окулиста до и во время лечения.

Нарушения функции печени (связанные с рифампицином, изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом)

Рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол метаболизируются в печени. Рифампицин, изониазид и пиразинамид ассоциируются с развитием гепатита. Самым гепатотоксичным является пиразинамид. Рифампицин менее других активных ингредиентов этой комбинации вызывает гепатоцеллюлярные расстройства, однако он ассоциируется с развитием холестатической желтухи.

При приеме препарата Рифафор часто происходит повышение активности трансаминаз сыворотки крови выше верхней границы нормы. Печеночная дисфункция, которая может возникнуть в первые несколько недель лечения, обычно уменьшается и показатели функции печени возвращаются к норме спонтанно, без прерывания лечения (обычно к третьему месяцу лечения). Изолированное умеренное повышение билирубина и/или активности трансаминаз сыворотки крови не является причиной для прерывания лечения. Для принятия решения о продолжении или прерывании лечения следует провести повторные исследования показателей функции печени и определить тенденцию в изменении этих показателей и их соответствия клиническому состоянию пациента. Прекращение лечения препаратом Рифафор рекомендовано в случае появления клинически значимой желтухи, отсутствия возвращения показателей функции печени к норме или более чем трехкратного превышения верхней границы нормы по активности трансаминаз сыворотки крови: Рифафор следует заменить приемом каждого из его активных ингредиентов в отдельности (не в фиксированной комбинации) для того, чтобы было легче подобрать необходимые режимы дозирования каждого из активных ингредиентов.

У пациентов с нарушениями функции печени должен проводиться тщательный мониторинг ее функции, в частности регулярное определение сывороточной активности АЛТ и ACT до начала лечения и каждую неделю или каждые две недели во время лечения. Если возникают признаки гепатоцеллюлярных расстройств, то Рифафор должен быть отменен.

У пациентов с хроническими заболеваниями печени терапевтическая польза от лечения препаратом Рифафор должна сопоставляться с возможным риском. Если признана необходимость проведения противотуберкулезного лечения у таких пациентов, то применение фиксированной комбинации препаратов Рифафор не рекомендуется, так как для облегчения подбора доз каждого из ее активных ингредиентов более целесообразно их применение по отдельности.

Пациенты, без доказанных хронических заболеваний печени, могут получать обычные схемы коротких курсов химиотерапии.

Тяжелые и иногда фатальные гепатиты, связанные с изониазидом, могут развиться даже после многих месяцев лечения. Риск развития гепатитов связан с возрастом. Ассоциированная с изониазидом гепатотоксичность (считающаяся связанной с его метаболитом диацетилгидразином) редко возникает у пациентов до 20-тилетнего возраста, но становится более частой с увеличением возраста, с наивысшей частотой у пациентов после 35 лет и поражая до 3% пациентов в возрасте после 50-ти лет. Определение активности трансаминаз у пациентов старше 35 лет должно проводиться до начала и не менее одного раза в месяц во время лечения.

Другими факторами, повышающими риск развития гепатитов, являются ежедневное употребление алкоголя, хроническое заболевание печени, применение внутривенных наркотиков и генетически обусловленное снижение ацетилирующей функцией печени.

Пациенты должны наблюдаться на предмет возникновения продромальных симптомов гепатита, таких как утомляемость, слабость, недомогание, анорексия, тошнота и рвота. Если возникают эти симптомы или обнаруживаются признаки поражения печени, лечение следует немедленно прекратить. Продолжение приема препарата Рифафор такими пациентами может привести к более тяжелым формам поражения печени.

Алкоголь

Во время лечения препаратом Рифафор необходимо исключить прием алкоголя. Требуется регулярное неврологическое обследование и специальное лечение пациентов, злоупотребляющих алкоголем.

«Быстрые» и «медленные» ацетиляторы (в связи с наличием в составе препарата изониазида)

В случаях известных фенотипов ацетилирования, пациенты с очень быстрой или очень медленной ацетилирующей способностью должны получать эти четыре компонента по отдельности для облегчения подбора дозы изониазида.

Реакции гиперчувствительности

В случае возникновения тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как тромбоцитопения, пурпура, гемолитическая анемия, одышка и подобные астматическим приступы, шок или почечная недостаточность, Рифафор должен быть немедленно отменен. Пациенты, у которых развивались такие реакции, никогда не должны принимать Рифафор в дальнейшем.

Рифафор следует отменить и при появлении других реакций гиперчувствительности, таких как лихорадка или кожные реакции.

Прерванная терапия или восстановление лечения после временного перерыва (в связи с наличием в составе препарата рифампицина)

Пациенты должны быть предупреждены и контролироваться на предмет перерыва в приеме препарата, из-за возможности развития иммунологических реакций, имеющих место при прерывистой терапии (менее чем 2-3 раза в неделю).

Сочетание с другими препаратами (в связи с наличием в составе препарата рифампицина и изониазида)

Рифампицин является мощным индуктором микросомальных ферментов, он может ускорить метаболизм эндогенных субстратов этих ферментов, включая гормоны надпочечников и витамин D.

Имеются отдельные сообщения о связи обострения порфирии с приемом рифампицина.

Рифампицин может ускорять метаболизм принимаемых одновременно с ним лекарственных препаратов, приводя к снижению их плазменных концентраций ниже терапевтических и уменьшению эффективности. Лекарства, элиминирующиеся с помощью печеночного метаболизма, должны применяться совместно с препаратом Рифафор , только если возможно контролировать их плазменные концентрации или клинические и побочные эффекты, а их доза должна тщательно.

Применение следующих лекарственных препаратов совместно с препаратом Рифафор не рекомендуется:

• из-за взаимодействия с рифампицином: невирапин, ритонавир (при применении низких доз), пероральные контрацептивы, галотан, празиквантел, симвастатин, телитромицин и ингибиторы тирозинкиназы;
• из-за взаимодействия с изониазидом: карбамазепин и дисульфирам.

Метод контрацепции (в связи с наличием в составе препарата рифампицина)

Рифампицин может снижать эффективность пероральных контрацептивов. Для предотвращения беременности во время лечения препаратом Рифафор и в течение одного дополнительного менструального цикла после прекращения лечения необходимо применять негормональные способы контрацепции.

Красноватое окрашивание жидкостей (в связи с наличием в составе препарата рифампицина)

Рифампицин может вызывать красноватое окрашивание жидкостей и секретов организма (мочи, пота, мокроты, фекалий, слюны и слез), и пациент должен быть заранее предупрежден об этом. Возможно окрашивание мягких контрастных линз.

Зрительные нарушения (в связи с наличием в составе препарата этамбутола)

У пациентов со зрительными нарушениями Рифафор должен применяться с осторожностью.

Рекомендуется обследование у окулиста (определение остроты зрения, цветового зрения и полей зрения) перед началом лечения и регулярно во время лечения, особенно при применении высоких доз препарата.

Было выявлено, что степень зрительных нарушений зависит от дозы и длительности терапии.

Необходимо задавать вопросы пациентам по поводу их зрения при каждом визите. Прогрессивное ухудшение остроты зрения во время терапии необходимо считать побочным эффектом этамбутола. Если до лечения использовались корректирующие очки, то они должны быть надеты во время оценки остроты зрения. В течение 1-2 лет терапии может развиться ошибка рефракции, которая должна быть исправлена для получения точных результатов исследования. Исследование остроты зрения через стенопическое отверстие устраняет ошибку рефракции.

Рекомендуется прекращение приема препарата Рифафор , если зрительные расстройства становятся клинически значимыми. Восстановление остроты зрения обычно происходит через недели или месяцы после отмены препарата.

Дополнительное введение пиридоксина (в связи с наличием в составе препарата изониазида)

Поскольку изониазид в высоких дозах может приводить к развитию дефицита пиридоксина (витамина В₆), для предотвращения периферической невропатии, так же как и большинства других дисфункций нервной системы, может быть полезным дополнительное введение пиридоксина. Эти побочные эффекты являются дозозависимыми и встречаются наиболее часто у пациентов пониженного питания, пожилого возраста, пациентов, являющихся «медленными» ацетиляторами, у пациентов с сахарным диабетом и лиц, страдающих алкоголизмом, а также во время беременности. Пиридоксин должен применяться в соответствии с официальными рекомендациями.

Пациенты с подагрой или пациенты с подагрой в анамнезе (в связи с наличием в составе препарата пиразинамида и этамбутола):

Пиразинамид и этамбутол должны применяться с осторожностью у пациентов в подагрой в анамнезе. Сообщалось, что пиразинамид снижает экскрецию уратов. Должен проводиться регулярный мониторинг плазменных концентраций мочевой кислоты. Если во время лечения возникает гиперурикемия в сочетании с острым подагрическим артритом, Рифафор должен быть отменен.

Пациенты с сахарным диабетом (в связи с наличием в составе препарата изониазида и пиразинамида)

При приеме изониазида значительно затрудняется лечение сахарного диабета.

Пиразинамид может затруднять выявление кетоновых тел в моче.

Пациенты с эпилепсией (в связи с наличием в составе препарата изониазида и этамбутола)

Учитывая возможные нейротоксические эффекты изониазида и этамбутола, пациенты, у которых наблюдаются судороги, должны быть под специальным наблюдением во время лечения препаратом Рифафор .

Высокие дозы изониазида могут увеличивать частоту припадков у больных эпилепсией.

Пациенты с нарушенной функцией почек (в связи с наличием в составе препарата рифампицина, изониазида, пиразинамида и этамбутола)

При тяжелой почечной недостаточности выведение изониазида, пиразинамида и этамбутола может замедляться, что может приводить к повышению их плазменных концентрации и способствовать усилению их побочных эффектов. Поэтому Рифафор противопоказан больным с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Рифафор также не рекомендуется пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин). В случае развития острой почечной недостаточности прием препарата Рифафор должен быть немедленно прекращен без его возобновления в дальнейшем.

Пациенты пожилого возраста

Повышенный риск развития токсических явлений. Требуется тщательное наблюдение за пациентами на предмет выявления токсических эффектов.

Пациенты с кровохарканьем (в связи с наличием в составе препарата пиразинамида)

У пациентов с кровохарканьем нужно учитывать возможность неблагоприятного воздействия пиразинамида на время свертываемости или проницаемость сосудистой стенки.

Пациенты с психозами в анамнезе (в связи с наличием в составе препарата рифампицина и изониазида)

Необходимо проявлять осторожность при применении препарата у таких пациентов.

Пациенты с непереносимостью лактозы (связано с вспомогательными веществами в составе препарата Рифафор )

Пациенты с наследственными нарушениями переносимости лактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.

Необходимость избегания приема пищевых продуктов, содержащих тирамин и гистамин (таких как сыр, красное вино, ставрида, тунец, другая тропическая рыба)

Пациенты, получающие таблетки Рифафор , должны избегать приема пищевых продуктов, содержащих тирамин и гистамин (таких как сыр, красное вино, ставрида, тунец, другая тропическая рыба).

Влияние на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности

Влияние препарата Рифафор на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности является незначительным или умеренным. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами. В случае появления таких побочных эффектов как спутанность сознания, нарушение ориентации в пространстве, галлюцинации, головокружение, недомогание и зрительные нарушения (нечеткость зрения, цветовая слепота на красный и зеленый цвет, потеря зрения) возможно нарушение способности пациента управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

При одновременном применении гидроксихлорохина и дигоксина возможно повышение концентрации дигоксина в сыворотке (при данной комбинации следует необходимо снижать дозу дигоксина под контролем плазменных концентраций дигоксина).

Поскольку гидроксихлорохин может усиливать эффекты гипогликемических препаратов, в начале приема гидроксихлорохина может потребоваться уменьшение дозы инсулина или гипогликемических препаратов.

При одновременном применении антацидов интервал между приемами должен составлять не менее 4 ч, т.к. возможно снижение абсорбции гидроксихлорохина.

При применении гидроксихлорохина также нельзя исключить перечисленного ниже лекарственного взаимодействия, которое было описано для хлорохина, но не наблюдалось при приеме гидроксихлорохина.

При одновременном применении с антибиотиками группы аминогликозидов происходит потенцирование угнетающего действия на нервно-мышечную передачу.

Циметидин подавляет метаболизм противомалярийных препаратов, что может привести к повышению их концентраций в плазме крови, что увеличивает риск развития побочных эффектов, особенно токсических.

Хлорохин проявляет антагонизм действия в отношении неостигмина и пиридостигмина.

На фоне применения хлорохина наблюдается уменьшение образования антител в ответ на первичную иммунизацию внутрикожной человеческой диплоидно-клеточной вакциной против бешенства.

С антацидами, энтеросорбирующими средствами, включая активированный уголь

Эти препараты могут снижать биодоступность рифампицина, изониазида и этамбутола. Поэтому Рифафор следует принимать хотя бы за 2 ч до или через 2 ч после приема антацидов, энтеросорбирующих средств, включая активированный уголь.

С глюкокортикостероидами

Кортикостероиды могут снижать плазменные концентрации изониазида, за счет ускорения его метаболизма и/или почечного клиренса.

С пара-аминосалициловой кислотой

Пара-аминосалициловая кислота может повышать плазменные концентрации и T_1/2 изониазида в связи с конкуренцией за ацетилирующие ферменты. Препараты пара-аминосалициловой кислоты следует назначать не ранее чем через 4 ч после приема рифампицина, т.к. пара-аминосалициловая кислота нарушает его абсорбцию.

С этанолом, парацетамолом и другими гепатотоксичными лекарственными средствами

Одновременный прием с препаратом Рифафор может способствовать проявлению гепатотоксичности рифампицина, изониазида и пиразинамида. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, одновременно получающими Рифафор и гепатотоксичные лекарственные препараты, для выявления поражения печени.

С вакцинами

Пероральная живая комбинированная тифозная вакцина может быть инактивирована препаратом Рифафор .

С лекарственными препаратами для лечения подагры (аллопуринол, колхицин, пробенецид или сульфинпиразон)

Возможно уменьшение эффективности противоподагрических лекарственных препаратов в связи с тем, что входящий в состав препарата Рифафор пиразинамид может уменьшать выведение мочевой кислоты.

С нейротоксическими лекарственными средствами

При одновременном приеме с этамбутолом возможно усиление нейротоксических эффектов последнего (развитие неврита зрительного нерва, периферических невритов). Этамбутол - усиливает нейротоксичность ципрофлоксацина, аминогликозидов, аспарагиназы, карбамазепина, солей лития, имипенема, метотрексата, хинина.

С препаратами, метаболизирующимися с помощью ферментов системы цитохрома Р450 и УДФ (уридиндифосфат)-глюкуронилтрансферазы

Известно, что рифампицин индуцирует, а изониазид ингибирует определенные ферменты семейства цитохрома Р450 (CYP450). Так рифампицин является наиболее мощным индуктором изоферментов системы цитохрома Р450, а именно подсемейств CYP3Aи CYP2C, на долю которых приходится более 80% изоферментов цитохрома Р450. Таким образом, рифампицин может ускорить метаболизм многих одновременно принимаемых препаратов, которые полностью или частично метаболизируются с помощью этих двух подсемейств изоферментов цитохрома Р450. Более того, рифампицин также стимулирует УДФ-глюкуронилтрансферазу, другой фермент, участвующий в метаболизме ряда лекарственных средств. Это может привести к уменьшению плазменных концентраций этих совместно вводимых лекарственных препаратов ниже терапевтических значений, со снижением или даже потерей их эффективности. С другой стороны, изониазид тормозит метаболизм некоторых лекарственных средств, приводя к повышению их плазменных концентраций. Кроме этого, некоторые лекарственные препараты попадают под противоположные влияния со стороны рифампицина и изониазида, например фенитоин, варфарин и теофиллин с непредсказуемостью суммарного эффекта, который к тому же может изменяться с течением времени.

При одновременном применении таких лекарственных препаратов с препаратом Рифафор может потребоваться коррекция их режима дозирования. Лекарственные препараты, элиминирующиеся вследствие метаболических превращений, должны применяться совместно с препаратом Рифафор , только тогда, когда имеется возможность контролирования их концентраций в плазме крови и/или клинических и побочных эффектов, что может позволить адекватно корректировать их режим дозирования. Следует отметить, что после начала приема рифампицина эффекты индукции ферментных систем достигают максимума в течение 10 дней, а после отмены рифампицина происходит их постепенное уменьшение в течение 2-х или более недель. Это следует учитывать при отмене препарата Рифафор , в том случае, если доза других лекарственных средств была повышена во время его приема. Поэтому во время лечения препаратом Рифафор и в течение 2-3 недель после его отмены должно проводиться регулярное наблюдение за такими пациентами.

Препараты, взаимодействующие с рифампицином

Противопоказанные комбинации

С мизодаламом, ингибиторами протеаз (кроме ритонавира, когда он принимается в полной дозе или по 600 мг дважды в день), вориконазолом.

Не рекомендованные комбинации

С невирапином, ритонавиром (может возникнуть значительное снижение их плазменных концентраций, когда они принимаются в низких дозах в качестве бустера); пероральными контрацептивами; галотаном; празиквантелом; симвастатином; телитромицином; ингибиторами тирозинкиназы.

Комбинации, при применении которых следует соблюдать особую осторожность и может потребоваться коррекция доз перечисленных далее препаратов:

Антиаритмические препараты группы IA (дизопирамид, хинидин); непрямые антикоагулянты (варфарин); гипогликемические препараты для приема внутрь группы сульфонилмочевины; азоловые противогрибковые препараты (флуконазол, кетоконазол) кроме вориконазола, который противопоказан; барбитураты (гексобарбитон); бензодиазепины (диазепам) и родственные бензодиазепину препараты (зопиклон, золпидем); метаболизирующиеся в печени бета-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол); блокаторы «медленных» кальциевых каналов (дилтиазем, нифедипин, верапамил); препараты наперстянки (дигоксин, дигитоксин); кортикостероиды (гидрокортизон); эстрогены и прогестагены (при заместительной гормонотерапии); фторхинолоны; тиреоидные гормоны (левотироксин); иммуносупрессоры (циклоспорин, такролимус, сиролимус, азатиоприн); тиазолидинедионы (росиглитазон); трициклические антидепрессанты (амитриптилин, нортриптилин); атоваквон; буспирон; карбамазепин; карведилол; хлорамфеникол; циметидин; кларитромицин; клофибрат; клозапин; дапсон; доксициклин; эфавиренз; эналаприл; эторококсиб; эксеместан; флувастатин; гестринон; галоперидол; имидаприл; иринотекан; лозартан; метадон; мексилетин; монтелукаст; морфин; ондансетрон; пара-аминосалициловая кислота; фенитоин; пропафенон; хинин; репаглинид; рилузол; рофекоксиб; сульфасалазин; тамоксифен; тербинафин; теофиллин (и по экстраполяции аминофиллин); тиагабин; токаинид; торемифен; трописетрон; залеплон; зидовудин.

Препараты, взаимодействующие с изониазидом

Не рекомендованные комбинации: с карбамазепином; дисульфирамом.

Комбинации, при применении которых следует соблюдать особую осторожность и может потребоваться коррекция доз перечисленных далее препаратов:

Бензодиазепины; кумариновые антикоагулянты; глюкокортикоиды; галогенированные ингаляционные анестетики(энфлуран); алфентанил; хлорзоксазон; циклосерин; этосуксимид; кетоконазол; миконазол; фенитоин (и по экстраполяции фосфенитоин); ставудин; теофиллин.

Изониазид - подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида).

При одновременном применении с энфлураном изониазид может увеличивать образование неорганического фтористого метаболита, обладающего нефротоксичным действием.

Изониазид повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови (необходим контроль концентрации вальпроевой кислоты; может потребоваться коррекция режима дозирования).

Передозировка 4-аминохинолинов особенно опасна у детей, даже при применении препарата в дозе 1-2 г возможен летальный исход.

Симптомы: головная боль, нарушения зрения, коллапс, судороги, гипокалиемия, нарушения ритма и проводимости, за которыми следует остановка сердца и дыхания. Т.к. эти эффекты могут развиться сразу же после принятия чрезмерной дозы препарата, требуется проведение неотложной терапии. Следует немедленно принять меры для удаления препарата из желудка (искусственно вызвать рвоту или провести промывание желудка), назначить активированный уголь в дозе, как минимум в 5 раз превышающей принятую дозу препарата. Целесообразно назначение диазепама парентерально (описано снижение кардиотоксичности хлорохина на его фоне).

Лечение: при необходимости следует проводить ИВЛ и противошоковую терапию. Необходим постоянный врачебный контроль в течение не менее 6 ч после купирования симптомов передозировки.

Лечение, применимое к передозировке препарата Рифафор

В случаях передозировки препарата Рифафор , как можно быстрее должно проводиться промывание желудка. После эвакуации содержимого желудка, для абсорбции оставшегося препарата из ЖКТ полезно введение активированного угля с водой. Для лечения сильной тошноты и рвоты применяются противорвотные средства. Должно быть начато проведение интенсивных мероприятий по поддержанию основных функций организма, включая поддержание проходимости дыхательных путей и проводиться лечение отдельных симптомов в случае их возникновения.

Признаки и симптомы передозировки рифампицина

Токсичность

Как показала практика, симптомы и исходы передозировки являются вариабельными. Дозы рифампицина от 15 г до 60 г у взрослых приводили к летальным исходам, в то время как доза 9 г у взрослых вызывала тяжелую интоксикацию, а доза 12 г у подростков вызывала умеренную интоксикацию.

В некоторых сообщениях о приведших к смерти и не приведших к смерти передозировках имело место злоупотребление алкоголем или злоупотребление алкоголем в анамнезе.

Симптомы

Жалобы со стороны ЖКТ, включая боли в животе, тошноту, рвоту потливость, одышка, судороги, головная боль и нарастающая заторможенность могут возникнуть в короткий период после приема внутрь; потеря сознания может иметь место при тяжелом поражении печени. Может появиться транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови и/или билирубина, почечная недостаточность, генерализованный зуд. Возможно красно-коричневое или красновато-оранжевое окрашивание кожи, мочи, пота, слюны, слез и фекалий, и интенсивность зависит от принятого количества рифампицина.

У больных детей также наблюдался отек лица или периорбитальной области. В некоторых летальных случаях наблюдались артериальная гипотензия, синусовая тахикардия, желудочковые аритмии, приступы судорог и остановка сердца. Возможен отек легких.

Лечение

Показана эвакуация содержимого желудка, повторные дозы активированного угля.

Признаки и симптомы передозировки изониазида

Токсичность

Токсичность усиливается алкоголем. Летальная доза составляет 80-150 мг/кг массы тела.

• Прием 5 г изониазида привел к интоксикации со смертельным исходом у 15-летнего подростка.
• Прием 900 мг изониазида привел к умеренно выраженной интоксикации у 8-летнего ребенка.
• Прием 2-3 г изониазида привел к тяжелой интоксикации у 3-летнего ребенка.
• Прием 3 г (15 летний подросток) и 5-7.5 г (взрослые лица) изониазида приводил к крайне тяжелой интоксикации.

Симптомы

При передозировке характерные признаки и симптомы появляются в течение 0.5-3 ч после его приема. Тошнота, рвота, головокружение, нечеткость речи, затуманенностьзрения и зрительные галлюцинации (включая яркие цвета и странные изображения) являются ранними признаками. Другими типичными симптомами являются приступы судорог и тяжелый метаболический ацидоз, кетонурия, гипергликемия, периорбитальная миоклония, звон в ушах, тремор, усиление рефлексов, парестезии, нарушение сознания. Возможно появление расстройств внешнего дыхания и угнетение ЦНС, быстро прогрессирующее от ступора до глубокой комы, а также тяжелых, некупируемых судорожных припадков. Также сообщалось о возникновении апноэ, тахикардии, аритмии, снижения артериального давления, лихорадки, острого некроза скелетных мышц, ДВС синдрома, гиперкалиемии, поражения печени.

Дозы изониазида, превышающие 10 мг/кг могут неблагоприятно воздействовать на нервную систему (возможно возникновение периферической нейропатии) и, в связи с этим, нарушать способность пациента управлять автомобилем или работать с механизмами.

Лечение

Эвакуация содержимого желудка (если у пациента нет судорожного приступа), прием или введение в желудок активированного угля. Требуется срочное определение содержания газов крови, концентраций электролитов, азота мочевины, глюкозы и т. п.

В случае судорожных припадков и метаболического ацидоза, в/в вводится пиридоксин (витамин В₆) в дозе 1 г на 1 г изониазида.

В случае судорожных припадков и неизвестной дозы изониазида, в/в вводится 5 г пиридоксина.

При отсутствии приступов судорог в профилактических целях в/в вводится 2-3 г пиридоксина.

Пиридоксин должен вводиться в разведенном виде в течение 30 мин (для снижения раздражающего действия на сосуды). При необходимости возможно повторное введение пиридоксина в вышеуказанных дозах.

Диазепам потенцирует противосудорожный эффект пиридоксина. В случае отсутствия пиридоксина для купирования судорог возможно введение высоких доз диазепама. В тяжелых случаях может потребоваться искусственная вентиляция легких. Больным следует проводить коррекцию метаболического ацидоза с помощью бикарбоната натрия, коррекцию электролитных нарушений. Необходимо обеспечить хороший диурез. В случае крайне тяжелой интоксикации могут понадобиться гемодиализ или гемоперфузия. Если эти способы очистки крови недоступны, то можно использовать перитонеальный диализ или один или с форсированным диурезом.

Признаки и симптомы передозировки пиразинамида

Токсичность

Имеется ограниченная информация по передозировке пиразинамида. При передозировке могут иметь место печеночная токсичность (острое поражение печени) и гиперурикемия.

Лечение

Лечение в основном симптоматическое. В течение первых часов после приема следует спровоцировать рвоту и/или провести промывание желудка. Специфического антидота нет. Лечение поддерживающее и симптоматическое.

Признаки и симптомы передозировки этамбутола

Токсичность

Имеется ограниченная информация по передозировке этамбутола.

Симптомы

Потеря аппетита, желудочно-кишечные расстройства, лихорадка, головная боль, головокружение, спутанность сознания, галлюцинации.

Лечение

В течение первых часов после приема следует спровоцировать рвоту и/или провести промывание желудка. Может быть полезным проведение гемодиализа. Специфического антидота нет. Лечение поддерживающее и симптоматическое.