Плаксат и Флагил

• диссеминированный колоректальный рак (в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии в сочетании с фторпиримидинами).

• протозойные инфекции: внекишечный амебиаз, включая амебный абсцесс печени, кишечный амебиаз (амебная дизентерия), трихомониаз, балантидиаз, лямблиоз, кожный лейшманиоз, трихомонадный вагинит, трихомонадный уретрит;
• инфекции, вызываемые Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus): инфекции костей и суставов, инфекции ЦНС, в т.ч. менингит, абсцесс мозга, бактериальный эндокардит, пневмония, эмпиема и абсцесс легких, сепсис;
• инфекции, вызываемые видами Clostridium spp., Peptococcus и Peptostreptococcus: инфекции брюшной полости (перитонит, абсцесс печени), инфекции органов таза (эндометрит, абсцесс фаллопиевых труб и яичников, инфекции свода влагалища);
• псевдомембранозный колит (связанный с применением антибиотиков);
• гастрит или язва двенадцатиперстной кишки, связанные с Helicobacter pylori (комплексная терапия);
• профилактика послеоперационных осложнений (особенно вмешательства на ободочной кишке, параректальной области, аппендэктомия, гинекологические операции).

Плаксат применяются только у взрослых. Препарат вводят в/в капельно в виде 2-6 инфузий продолжительностью 1 ч. Гипергидратации при применении Плаксата не требуется. Если препарат применяют в комбинации с 5-фторурацилом, то вливание Плаксата должно предшествовать введению 5-фторурацила.

Рекомендуемая доза Плаксата составляет 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом.

Повторные введения Плаксата производят только при количестве нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 50 000/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы режима введения Плаксата

В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов < 1500/мкл и/или тромбоцитов < 50 000/мкл) назначение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.

При развитии диареи 4 степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов <1000/мкл), тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов < 50 000/мкл) дозу Плаксата при последующих введениях следует уменьшить с 85 мг/м² до 65 мг/м² в дополнение к обычному снижению дозы 5-фторурацила в случае комбинированной терапии.

Пациентам, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная парестезия, следующую инфузию Плаксата следует проводить в течение 6 ч.

Рекомендации по коррекции дозы Плаксата при развитии нейротоксичности: при симптомах нейротоксичности, сопровождающихся болью продолжительностью более чем 7 дней, или при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующую дозу Плаксата следует уменьшить на 25%; при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, Плаксат следует отменить; при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены Плаксата можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

При развитии стоматита и/или мукозитов 2 и более степени токсичности лечение Плаксатом следует приостановить до их купирования или снижения проявлений токсичности до 1 степени.

Данных по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у пациентов с умеренными нарушениями функции почек перед применением Плаксата следует определить соотношение польза/риск для пациента. Терапия у данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы Плаксата не требуется.

У пациентов со слабой или умеренной степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Данных по применению Плаксата у больных с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Профиль безопасности Плаксата как средства монотерапии или при комбинации с 5-фторурацилом у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) аналогичен тому, который наблюдается у пациентов до 65 лет.

Правила приготовления инфузионного раствора

При приготовлении и при введении Плаксата нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

Не растворять и не разбавлять препарат 0.9% раствором натрия хлорида и не смешивать с другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Для растворения лиофилизата следует использовать воду для инъекций или 5% раствор декстрозы. При этом во флакон, содержащий 50 мг препарата Плаксат добавляют 10 мл растворителя, а во флакон, содержащий 100 мг - 20 мл для получения раствора в концентрации 5 мг/мл. Непосредственно после растворения лиофилизата следует приступть к приготовлению раствора для инфузий.

Для приготовления инфузионного раствора растворенный препарат Плаксат разбавляют в 250-500 мл 5% раствора декстрозы для получения концентрации не менее 0.2 мг/мл. Инфузионный раствор для инфузий рекомендуется использовать сразу после приготовления; его стабильность сохраняется в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°C .

Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. Использовать можно только прозрачный раствор.

Раствор оксалиплатина не следует cмешивать в одной и той же инфузионной системе с другими препаратами, особенно с 5-фторурацилом и кальция фолинатом.

Препарат нельзя вводить неразбавленным.

Внутрь. При амебиазе Флагил применяют внутрь в течение 7 дней по 1.5 г/сут за 3 приема (взрослые).

Лямблиоз лечат в течение 5 дней: взрослым назначают по 750-1000 мг/сут, детям 6-10 лет - по 375 мг/сут (1.5 таб.) и детям 10-15 лет - по 500 мг/сут (2 табл.). Для детей младше 6 лет предпочтительнее использование метронидазола в форме суспезии.

При трихомониазе у женщин (уретрит и вагинит) Флагил назначают однократно в дозе 2 г или в виде курсового лечения в течение 10 дней: по 1 таб. (250 мг) 2 раза/сут.

При трихомониазе у мужчин (уретрит) Флагил назначают однократно в дозе 2 г или в виде курсового лечения в течение 10 дней по 1 таб. (250 мг) 2 раза/сут.

При неспецифических вагинитах применяют 500 мг Флагила 2 раза/сут в течение 7 дней.

При лечении анаэробных инфекций взрослым назначают Флагил по 1-1.5 г/сут.

При выраженных нарушениях функции почек (КК менее 10 мл/мин) рекомендовано уменьшить суточную дозу препарата в 2 раза.

• миелосупрессия (число нейтрофилов <2000/мкл и/или тромбоцитов <100 000/мкл) до начала первого курса лечения;
• периферическая сенсорная невропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения;
• выраженное нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• органические поражения ЦНС (в т.ч. эпилепсия);
• нарушения координации движений;
• болезни крови (в т.ч. лейкопения в анамнезе);
• печеночная недостаточность (в случае назначения больших доз);
• беременность;
• грудное вскармливание;
• повышенная чувствительность к имидазолам, а также к производным нитроимидазола.

Частота побочных реакций представлена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%), часто (>1%, ≤ 10%); иногда (>0.1%, ≤ 1%); редко (>0.01%, ≤ 0.1%); очень редко (≤ 0.01%), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень), сепсис на фоне нейтропении; редко - гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, стоматит, мукозит, боли в области желудка, запор, потеря аппетита; часто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, икота; иногда - кишечная непроходимость; редко - колит, включая случаи псевдомембранозного колита.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - периферическая нейросенсорная невропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения; часто - головокружение, менингизм, депрессия, бессонница; иногда - повышенная нервозность; редко - дизартрия.

Нейротоксичность является ограничивающим дозу побочным эффектом. Часто симптомы сенсорной невропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения, которые выражаются трудностью выполнения точных движений, являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений для суммарной дозы около 850 мг/м² (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м² (12 циклов). В большинстве случаев неврологические симптомы улучшаются или совсем проходят после прекращения лечения. Однако у 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локализованные парестезии умеренной интенсивности (2.3%) или парестезии, влияющие на функциональную активность (0.5%).

На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались холодом. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипестезией, редко (1-2%) острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективном чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм челюсти, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхорасширяющих средств. Увеличение времени инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяют уменьшить частоту этого синдрома.

Со стороны костно-мышечной. системы: очень часто - боли в спине; часто - артралгия, боли в костях.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей; редко - фиброз легких.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - боли за грудиной, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, дизурия.

Дерматологические реакции: очень часто - алопеция, кожные высыпания; часто - шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость, нарушения со стороны ногтей.

Со стороны органов чувств: часто - конъюнктивит, нарушения зрения; редко - транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, снижение слуха, неврит слухового нерва.

Аллергические реакции: часто - сыпь (особенно крапивница), конъюнктивит или ринит; редко (при применении в качестве монотерапии) или часто (в комбинации с 5-фторурацилом +/- кальция фолинат) - бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия и анафилактический шок.

Местные реакции: при экстравазации препарата - боль и воспалительные реакции в месте введения.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение уровня ЩФ, повышение активности печеночных ферментов, содержания билирубина, ЛДГ, гипокалиемия, нарушения содержания натрия и глюкозы в сыворотке крови; часто - повышение уровня креатинина.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная усталость, повышение массы тела, нарушения вкуса.

Со стороны ЖКТ: тошнота, металлический привкус во рту, сухость во рту, снижение аппетита, глоссит, стоматит, панкреатит, анорексия, боли в эпигастрии, рвота, диарея, запор.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, нарушение координации движений, атаксия, спутанность сознания, раздражительность, депрессии, повышенная возбудимость, слабость, бессонница, судороги, спутанность сознания, галлюцинации, периферическая невропатия (особенно при длительном применении).

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, гиперемия кожи, заложенность носа, лихорадка, артралгии.

Со стороны мочевыделителъной системы: дизурия, полиурия, цистит, недержание мочи, кандидоз, возможно окрашивание мочи в коричнево-красноватый цвет.

Местные реакции: ощущение жжения или раздражение полового члена у полового партнера, ощущение жжения или учащенное мочеиспускание, вульвит (зуд, жгучая боль или гиперемия слизистой оболочки в области наружных половых органов).

Прочие: нейтропения, лейкопения, уплощение зубца Т на ЭКГ.

После отмены препарата возможно развитие кандидоза влагалища.

Противоопухолевый препарат, относится к группе алкилирующих средств, является производным платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2- диаминоциклогексаном. Плаксат обладает широким спектром цитотоксического действия. Проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с 5-фторурацилом наблюдается синергизм цитотоксического действия.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что производные оксалиплатина, взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков подавляют синтез ДНК, что приводит к цитотоксичности и определяет противоопухолевый эффект.

Метронидазол относится к нитро-5-имидазолам. Механизм действия метронидазола заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели микроорганизмов. Основной метаболит (2-оксиметронидазол) также оказывает противопротозойное и противомикробное действие.

Метронидазол является эффективным противомикробным и противопротозойным средством широкого спектра действия. Препарат проявляет высокую активность в отношении Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis, Entamoeba histolytica, Lamblia intestinalis, а также в отношении облигатных анаэробов (споро- и неспорообразующих) - Bacteroides spp . (B.fragilis, B.ovatus, B.distasonis, B.thetaiotaomicron, B.vulgatus), Fusobacterium spp., Clostridium spp., Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp., чувствительные штаммы Eubacterium.

К метронидазолу не чувствительны аэробные микроорганизмы и факультативные анаэробы.

Распределение и метаболизм

In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не определяется в плазме уже к концу 2-часового введения препарата в дозе 85 мг/м², при этом 5% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся с мочой. Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 ч.

Выведение

К 5 дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При почечной недостаточности наблюдается значительное снижение клиренса оксалиплатина с 17.6 ±2.18 л/ч до 9.95 ± 1.91 л/ч. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.

При приеме внутрь Флагил быстро и почти полностью всасывается (примерно 80% за 1 ч). Прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. Биодоступность составляет примерно 100%.

После приема внутрь 500 мг препарата, плазменная концентрация составляет через 1 ч - 10 мкг/мл, а через 3 ч - 13.5 мкг/мл.

T_1/2 равен 8-10 ч, связь с белками крови незначительная и не превышает 10-20%. Препарат быстро проникает в ткани (легкие, почки, печень, кожу, желчь, спинномозговую жидкость, слюну, семенную жидкость, вагинальный секрет), в грудное молоко и проходит через плацентарный барьер.

Метаболизируется около 30-60% метронидазола путем гидроксилирования, окисления и глюкуронирования. Основной метаболит (2-оксиметронидазол) также оказывает противопротозойное и противомикробное действие.

Выведение препарата осуществляется на 40-70% через почки (в неизмененной форме - около 35% от принятой дозы).

У больных с нарушением функции почек после повторного введения может наблюдаться кумулирование метронидазола в сыворотке крови.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины и мужчины детородного возраста на фоне применения препарата должны использовать надежные методы контрацепции.

Плаксат следует применять только в специализированных отделениях онкологии и под наблюдением квалифицированного врача-онколога. Постоянный контроль токсических эффектов при лечении Плаксатом обязателен.

Регулярно (1 раз/нед.), а также перед каждым введением Плаксата следует проводить анализ форменных элементов периферической крови и контроль показателей функции почек и печени.

Перед началом каждого цикла терапии препаратом Плаксат следует проводить неврологическое обследование с целью выявления признаков нейротоксичности.

Больных следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной невропатии после окончания курса лечения. Локализованные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантной терапии.

При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение Плаксатом следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита.

Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении Плаксата в комбинации с 5-фторурацилом.

Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на Плаксат, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение Плаксата в случае развития аллергических реакций противопоказано.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену.

При использовании Плаксата следует соблюдать меры предосторожности, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании лиофилизата или раствора препарата Плаксат на кожу или слизистые оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть водой.

Поскольку одновременный прием препарата с алкоголем может оказывать эффект, аналогичный эффекту дисульфирама (чувство жара, рвота, тахикардия), следует предупредить пациентов о том, что во время лечения Флагилом не следует употреблять алкогольные напитки или лекарства, содержащие алкоголь.

Длительное введение препарата желательно проводить под контролем формулы крови. При лейкопении возможность продолжения лечения зависит от риска развития инфекционного процесса.

При лечении трихомонадного вагинита у женщин и трихомонадного уретрита у мужчин необходимо воздерживаться от половой жизни. Обязательно одновременное лечение половых партнеров. Лечение не прекращается во время менструаций. После терапии трихомониаза следует провести контрольные пробы в течение 3 очередных циклов до и после менструации.

После лечения лямблиоза, если симптомы сохраняются, через 3-4 недели провести 3 анализа кала с интервалами в несколько дней (у некоторых успешно лечившихся больных непереносимость лактозы, вызванная инвазией, может сохраняться в течение нескольких недель или месяцев, напоминая симптомы лямблиоза).

Следует прекратить лечение при появлении атаксии, головокружения, развитии галлюцинаций, при ухудшении неврологического статуса больных.

Необходимо принимать во внимание, что метронидазол может иммобилизовать трепонемы, что приводит к ложноположительному тесту Нельсона.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможностью появления головокружения и других побочных эффектов, связанных с приемом препарата, рекомендуется воздерживаться от управления автомобилем и другими механизмами.

Cущественного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом, натрия вальпроатом не наблюдалось.

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат несовместим с 0.9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина

Аналогично дисульфираму вызывает непереносимость этанола.

Одновременное применение с дисульфирамом может привести к развитию различных неврологических симптомов (интервал между назначением - не менее 2 нед).

Усиливает действие непрямых, антикоагулянтов, что ведет к увеличению времени образования протромбина.

При одновременном приеме с препаратами лития может повышаться концентрация последнего в плазме.

При одновременном приеме с циклоспорином может повышаться концентрация последнего в плазме.

Циметидин подавляет метаболизм метронидазола, что может привести к повышению его концентрации в сыворотке крови и увеличению риска развития побочных явлений.

Одновременное назначение лекарственных средств, стимулирующих ферменты микросомального окисления в печени (фенобарбитал, фенитоин), может ускорять элиминацию метронидазола, в результате чего понижается его концентрация в плазме.

Метронидазол уменьшает клиренс 5-фторурацила, приводя к увеличению его токсичности.

Метронидазол повышает уровень бусульфана в плазме крови, приводя к увеличению его токсичности (тяжелая форма).

Не рекомендуется сочетать с недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромид).

Симптомы: можно ожидать более выраженного проявления побочных эффектов.

Лечение: рекомендуется тщательное наблюдение за гематологическими показателями, проведение симптоматической терапии. Специфического антидота нет.