Плаксат и Такролимус

• диссеминированный колоректальный рак (в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии в сочетании с фторпиримидинами).

Для системного применения: предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов. Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Для наружного применения: лечение атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) в случае недостаточного ответа пациентов на традиционные методы лечения или наличия противопоказаний к таковым.

Плаксат применяются только у взрослых. Препарат вводят в/в капельно в виде 2-6 инфузий продолжительностью 1 ч. Гипергидратации при применении Плаксата не требуется. Если препарат применяют в комбинации с 5-фторурацилом, то вливание Плаксата должно предшествовать введению 5-фторурацила.

Рекомендуемая доза Плаксата составляет 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом.

Повторные введения Плаксата производят только при количестве нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 50 000/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы режима введения Плаксата

В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов < 1500/мкл и/или тромбоцитов < 50 000/мкл) назначение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.

При развитии диареи 4 степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов <1000/мкл), тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов < 50 000/мкл) дозу Плаксата при последующих введениях следует уменьшить с 85 мг/м² до 65 мг/м² в дополнение к обычному снижению дозы 5-фторурацила в случае комбинированной терапии.

Пациентам, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная парестезия, следующую инфузию Плаксата следует проводить в течение 6 ч.

Рекомендации по коррекции дозы Плаксата при развитии нейротоксичности: при симптомах нейротоксичности, сопровождающихся болью продолжительностью более чем 7 дней, или при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующую дозу Плаксата следует уменьшить на 25%; при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, Плаксат следует отменить; при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены Плаксата можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

При развитии стоматита и/или мукозитов 2 и более степени токсичности лечение Плаксатом следует приостановить до их купирования или снижения проявлений токсичности до 1 степени.

Данных по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у пациентов с умеренными нарушениями функции почек перед применением Плаксата следует определить соотношение польза/риск для пациента. Терапия у данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы Плаксата не требуется.

У пациентов со слабой или умеренной степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Данных по применению Плаксата у больных с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Профиль безопасности Плаксата как средства монотерапии или при комбинации с 5-фторурацилом у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) аналогичен тому, который наблюдается у пациентов до 65 лет.

Правила приготовления инфузионного раствора

При приготовлении и при введении Плаксата нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

Не растворять и не разбавлять препарат 0.9% раствором натрия хлорида и не смешивать с другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Для растворения лиофилизата следует использовать воду для инъекций или 5% раствор декстрозы. При этом во флакон, содержащий 50 мг препарата Плаксат добавляют 10 мл растворителя, а во флакон, содержащий 100 мг - 20 мл для получения раствора в концентрации 5 мг/мл. Непосредственно после растворения лиофилизата следует приступть к приготовлению раствора для инфузий.

Для приготовления инфузионного раствора растворенный препарат Плаксат разбавляют в 250-500 мл 5% раствора декстрозы для получения концентрации не менее 0.2 мг/мл. Инфузионный раствор для инфузий рекомендуется использовать сразу после приготовления; его стабильность сохраняется в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°C .

Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. Использовать можно только прозрачный раствор.

Раствор оксалиплатина не следует cмешивать в одной и той же инфузионной системе с другими препаратами, особенно с 5-фторурацилом и кальция фолинатом.

Препарат нельзя вводить неразбавленным.

Выбор дозы такролимуса должен основываться на клинической оценке реакции отторжения и переносимости, у каждого пациента индивидуально, а также с учетом мониторинга концентрации препарата в крови (ниже приводятся допустимые диапазоны концентраций препарата в крови). В случае развития клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос об изменении иммунодепрессивной терапии.

В большинстве случаев начинать лечение можно с назначения такролимуса внутрь; в случае необходимости допускается растворять содержимое капсулы в воде и вводить через назогастральный зонд.

Обычно препарат назначается в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами в послеоперационном периоде. Доза, такролимуса может меняться в зависимости от выбранного режима лечения.

Суточную дозу для приема внутрь рекомендуется .разделить, на два приема — утром и вечером. Капсулу следует применять сразу после извлечения из блистерной упаковки. Капсулу необходимо проглотить, запивая жидкостью (предпочтительно водой).

Обычно капсулы принимаются натощак или за 1 ч до или через 2-3 ч после еды, что позволяет достичь максимальной абсорбции препарата.

Для подавления реакции отторжения трансплантата иммуносупрессивную терапию следует проводить длительное время, поэтому срок приема препарата не ограничен.

Рекомендуемые режимы дозирования

Трансплантация печени

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 010-0.2 мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 ч после завершения операции. Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.01-0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0.3 мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером). Если нет возможности назначить препарат, внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Коррекция дозы в послеоперационном периоде у взрослых и детей

В послеоперационном периоде доза препарата обычно понижается. В некоторых случаях допускается отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, и ведение пациента на монотерапии препаратом Такролимус-Тева. Улучшение состояния пациента, после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса, что влечет за собой необходимость коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения трансплантата необходимо применение более высоких доз препарата Такролимус-Тева в сочетании с ГКС и короткими курсами монополиклональных антител. В случае появления признаков токсичности может потребоваться снижение дозы препарата Такролимус-Тева.

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0.2-0.3 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начать в течение 24 ч после завершения операции. Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.05
-0.1 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0.30 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером). Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.075-0.1 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Коррекция дозы в послеоперационном периоде у взрослых и детей

В послеоперационном периоде доза препарата Такролимус-Тева обычно понижается. В некоторых случаях допускается отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии и ведение пациента на монотерапии препаратом Такролимус-тева. Улучшение состояния пациента после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса,
что влечет за собой необходимость коррекции дозы препарата.

Для достижения сходной концентрации препарата в крови детям обычно требуются дозы в пересчете на массу тела в 1.5-2 раза выше, чем для взрослых.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения трансплантата проводится повышение дозы препарата Такролимус-Тева, в сочетании дополнительным назначением глюкокортикостероидной терапии и короткими курсами моно- или поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности дозу препарата необходимо снизить. При переходе на Такролимус-Тева лечение начинается с дозы, рекомендуемой для начальной иммуносупрессии.

Рекомендации по переводу пациентов с циклоспорина на такролимус изложены в разделе Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях.

Трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Такролимус-Теваможет назначаться на фоне введения моно/поликлональных антител (что позволяет отсрочить терапию препаратом Такролимус-Тева) или при клинически стабильном состоянии пациента без введения моно/поликлональных антител. После введения моно/поликлональных антител рекомендуемая доза препарата составляет 0.075. мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером). Первая доза препарата должна быть назначена в течение 5 дней после завершения операции, как только состояние пациента стабилизируется. Если нет возможности назначить препарат внутрь, ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то возможно в/в капельное введение препарата в дозе 0.01-0.02 мг/кг/сут в течение 24 ч.

В качестве альтернативной схемы пациентам без симптомов нарушения функции печени, почек такролимус может назначаться внутрь в течение 12 ч после трансплантаций. В этом случае, начальная доза такролимуса составляет 2-4 мг/сут в комбинации с микофенолата мофетилом и глюкокортикостероидами, или в комбинации с сиролимусом и глюкокортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

После трансплантации сердца у детей Такролимус-Тева применяется как в комбинации с индукторами антител, так и без них.

Без назначения индукторов антител рекомендуемая начальная доза такролимуса для в/в капельной инфузии составляет 0.03-0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч,что позволяет достичь концентрации такролимуса в крови 15-25 нг/мл. Если клиническое состояние пациента позволяет ему принимать препараты внутрь рекомендуется перевести пациента на прием такролимуса в капсулах. Начальная доза препарата для приема внутрь составляет 0.3 мг/кг/сут и может назначаться через 8-12 ч после завершения в/в инфузии такролимуса.

После индукции антител рекомендуемая доза препарата Такролимус-Тева составляет 0.10-0.3 мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером).

Коррекция дозы в послеоперационном периоде у взрослых и детей

В послеоперационном периоде доза препарата Такролимус-Тева обычно понижается. Улучшение состояния пациента после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса, что влечет за собой необходимость проведения коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения трансплантата проводится повышение дозы препарата Такролимус-Тева в сочетании с дополнительным назначением глюкокортикостероидной терапии и короткими, курсами моно- или поликлональных антител.

У взрослых пациентов при переходе на препарат Такролимус-Тева начальная доза составляет 0.15 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером).

У детей при переходе на препарат Такролимус-Рихтер начальная доза составляет 0.20-0.30 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером).

Рекомендации по переводу пациентов с циклоспорина на такролимус изложены в разделе "Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях".

Лечение отторжения, другие трансплантаты

Рекомендуемые дозы при трансплантации легких, поджелудочной железы и кишечника основываются на весьма ограниченных данных проспективных клинических исследований. При трансплантации легких начальная доза препарата Такролимус-Тева составила 0.10-0.15 мг/кг/сут внутрь, при трансплантации поджелудочной железы - 0.2 мг/кг/сут и при трансплантации кишечника - 0.3 мг/кг/сут внутрь.

Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы препарата с тем, чтобы поддерживать концентрацию препарата в крови в рекомендуемом диапазоне.

Пациенты с нарушениями функции почек

Так как фармакокинетика такролимуса не зависит от функции почек, то коррекция дозы в таких случаях не требуется. Однако, учитывая наличие у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию сывороточного креатинина, клиренс креатинина и диурез).

Пожилые

В настоящее время отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы препарата у лиц пожилого возраста.

Перевод пациентов с терапии циклоспорином

При переводе пациентов с циклоспорина на препарат Такролимус-Тева следует соблюдать осторожность. Прием такролимуса можно начинать после определения концентрации циклоспорина в крови и клинической оценки состояния пациента. В случае повышенной концентрации циклоспорина в крови прием препарата Такролимус-Тева следует отложить. На практике лечение такролимусом начинается через 12-24 ч после отмены циклоспорина. Терапию следует начинать с первоначальной пероралыюй дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате
(как у взрослых пациентов, так и у детей). После перевода пациента на такролимус следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови, так как возможно нарушение клиренса циклоспорина.

Рекомендаций по поддержанию необходимой концентрации препарата в цельной крови

Выбор дозы должен основываться на. клинической оценке реакции отторжения и переносимости у каждого пациента индивидуально.

В послеоперационном периоде необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови. При приеме препарата внутрь анализ для определения концентрации такролимуса необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема препарата, непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота контроля концентрации препарата в крови зависит от клинической ситуации. Так как Такролимус-Тева является препаратом с невысоким уровнем клиренса, коррекция режима дозирования может занять несколько дней, когда изменения концентраций препарата в крови станут очевидными. В раннем посттрансплантационном периоде концентрации препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю. Кроме того, концентрации такролимуса в крови необходимо контролировать после коррекции дозы препарата, изменения режима иммуносупрессивиой терапии или после комбинированного приема с препаратами, способными оказать влияние на концентрацию такролимуса в крови.

Результаты клинических исследований позволяют предположить, что большинство пациентов могут успешно проходить лечение, если концентрация такролимуса поддерживается на уровне ниже 20 иг/мл. При оценке результатов анализа важно учитывать клиническое состояние пациента. В клинической практике в раннем посттрансплантационном периоде концентрация препарата в цельной крови колебались в пределах от 5 до 20 нг/мл у пациентов после трансплантации печени и от 10 до 20 нг/мл у пациентов после трансплантации почек и сердца. Впоследствии во время курса поддерживающей терапии концентрация препарата в крови обычно составляет 5-15 нг/мл после любой из указанных операций (трансплантация печени, почек и сердца).

• миелосупрессия (число нейтрофилов <2000/мкл и/или тромбоцитов <100 000/мкл) до начала первого курса лечения;
• периферическая сенсорная невропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения;
• выраженное нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Для системного и наружного применения: беременность; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к такролимусу.

Для наружного применения: генетические дефекты эпидермального барьера, такие как синдром Нетертона; ламеллярный ихтиоз; кожные проявления реакции "трансплантат против хозяина"; генерализованная эритродермия (в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса); детский и подростковый возраст до 16 лет (в зависимости от применяемой лекарственной формы).

Частота побочных реакций представлена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%), часто (>1%, ≤ 10%); иногда (>0.1%, ≤ 1%); редко (>0.01%, ≤ 0.1%); очень редко (≤ 0.01%), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень), сепсис на фоне нейтропении; редко - гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, стоматит, мукозит, боли в области желудка, запор, потеря аппетита; часто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, икота; иногда - кишечная непроходимость; редко - колит, включая случаи псевдомембранозного колита.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - периферическая нейросенсорная невропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения; часто - головокружение, менингизм, депрессия, бессонница; иногда - повышенная нервозность; редко - дизартрия.

Нейротоксичность является ограничивающим дозу побочным эффектом. Часто симптомы сенсорной невропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения, которые выражаются трудностью выполнения точных движений, являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений для суммарной дозы около 850 мг/м² (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м² (12 циклов). В большинстве случаев неврологические симптомы улучшаются или совсем проходят после прекращения лечения. Однако у 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локализованные парестезии умеренной интенсивности (2.3%) или парестезии, влияющие на функциональную активность (0.5%).

На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались холодом. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипестезией, редко (1-2%) острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективном чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм челюсти, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхорасширяющих средств. Увеличение времени инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяют уменьшить частоту этого синдрома.

Со стороны костно-мышечной. системы: очень часто - боли в спине; часто - артралгия, боли в костях.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей; редко - фиброз легких.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - боли за грудиной, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, дизурия.

Дерматологические реакции: очень часто - алопеция, кожные высыпания; часто - шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость, нарушения со стороны ногтей.

Со стороны органов чувств: часто - конъюнктивит, нарушения зрения; редко - транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, снижение слуха, неврит слухового нерва.

Аллергические реакции: часто - сыпь (особенно крапивница), конъюнктивит или ринит; редко (при применении в качестве монотерапии) или часто (в комбинации с 5-фторурацилом +/- кальция фолинат) - бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия и анафилактический шок.

Местные реакции: при экстравазации препарата - боль и воспалительные реакции в месте введения.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение уровня ЩФ, повышение активности печеночных ферментов, содержания билирубина, ЛДГ, гипокалиемия, нарушения содержания натрия и глюкозы в сыворотке крови; часто - повышение уровня креатинина.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная усталость, повышение массы тела, нарушения вкуса.

Многие из перечисленных ниже побочных реакций обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы препарата. При применении препарата внутрь частота развития побочных реакций ниже, чем при в/в введении. Побочные реакции приведены в нисходящем порядке по частоте встречаемости: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000, включая единичные случаи).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - ишемическая болезнь сердца, тахикардия, тромбоэмболические ишемические проявления, кровотечения, периферические сосудистые нарушения, снижение тонуса сосудов; нечасто - нарушения ритма сердца и проводимости, остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия миокарда желудочков, сердцебиение, отклонения в параметрах ЭКГ, дефицит пульса, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, шок; редко - выпот в полость перикарда; очень редко - отклонения при эхокардиографии.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, патология эритроцитов; нечасто - коагулопатия, отклонения от нормы показателей свертывающей системы крови, панцитопения, нейтропения; редко - тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, боль в животе, диспепсия, ощущение дискомфорта в животе, запор, метеоризм, вздутие живота, жидкий стул; нечасто - кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко - субилеус, псевдокиста поджелудочной железы.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - нарушения активности ферментов печени, холестаз и желтуха, нарушение целостности гепатоцитов и гепатит, холангит; редко - тромбоз печеночной артерии, тромбоз вен печени; очень редко - печеночная недостаточность, стеноз желчного протока.

Инфекции и инвазии: у пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусной, бактериальной, грибковой или протозойной этиологии). Также возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний, генерализация или локализация инфекционного процесса.

Доброкачественные, злокачественные и неклассифицированные новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, входят в группу повышенного риска развития злокачественных новообразований. На фоне применения такролимуса сообщалось о развитии доброкачественных и злокачественных опухолей, включая развитие вирус Эшптейна-Барр - ассоциированных (EBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Аллергические реакции: у пациентов, получающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.

Со стороны эндокринной системы: редко - гирсутизм.

Нарушения метаболизма и питания: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия; часто - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперуремия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения водно-электролитного баланса; нечасто - дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Психические нарушения: очень часто - бессонница; часто - возбуждение, спутанность сознания и нарушение ориентации, депрессия, нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, расстройства психики; нечасто - психопатия.

Со стороны ЦНС: очень часто - тремор, головная боль; часто - эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезия и дизестезия, периферическая невропатия, головокружение, нарушения письма, нарушения со стороны нервной системы; нечасто - кома, кровоизлияния в мозг, инсульты, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушения речи, амнезия; редко - гипертония; очень редко - миастения.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто - катаракта; редко - слепота.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - шум в ушах; нечасто - снижение слуха; редко - нейросенсорная глухота; очень редко - нарушения слуха.

Со стороны органов дыхания: часто - одышка, диффузные паренхиматозные заболевания легких, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто - дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - зуд, сыпь, алопеция, акне, повышенная потливость; нечасто - дерматит, фотосенсибилизация; редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто - заболевания суставов.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - анурия, гемолитико-уремический синдром; очень редко - нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны половой системы: нечасто - дисменорея и маточные кровотечения.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - астения, лихорадка, отек, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение массы тела, нарушение температурной чувствительности; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобные состояния, колебания температуры, чувство давления за грудиной, чувство страха, тревоги, дискомфорт, повышение активности ЛДГ (ЛДГ) крови, снижение массы тела; редко - жажда, падения, стеснение при дыхании, уменьшение двигательной активности, язвы; очень редко - гипертрофия жировой ткани.

Травмы, отравления и осложнения медицинских манипуляций: часто - первичная дисфункция трансплантата.

Противоопухолевый препарат, относится к группе алкилирующих средств, является производным платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2- диаминоциклогексаном. Плаксат обладает широким спектром цитотоксического действия. Проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с 5-фторурацилом наблюдается синергизм цитотоксического действия.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что производные оксалиплатина, взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков подавляют синтез ДНК, что приводит к цитотоксичности и определяет противоопухолевый эффект.

Иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12 - такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус – высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Распределение и метаболизм

In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не определяется в плазме уже к концу 2-часового введения препарата в дозе 85 мг/м², при этом 5% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся с мочой. Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 ч.

Выведение

К 5 дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При почечной недостаточности наблюдается значительное снижение клиренса оксалиплатина с 17.6 ±2.18 л/ч до 9.95 ± 1.91 л/ч. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.

Всасывание

Абсорбируется из ЖКТ. TCmax - 1-3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода. Средняя биодоступность - 20-25%. В большинстве случаев после приема препарат внутрь (0.3 мг/кг/сут) после трансплантации печени C_ss достигается в течение 3 дней.

Скорость и степень абсорбции такролимуса выше при приеме препарата натощак. При одновременном применении препарата с пищей отмечено снижение скорости и степени абсорбции, которое более выражено после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Влияние пищи, богатой углеводами менее выражено.

Прием пищи с умеренным содержанием жиров снижает скорость и степень абсорбции.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса снижалась при приеме внутрь после еды (34% калорий). Кроме того, было отмечено уменьшение AUC (27%) и C_max (50%) и ТC_max (173%) в цельной крови.

У пациентов с трансплантатом почек в стабильном состоянии влияние приема пищи на биодоступность препарата было менее выражено. Отмечалось уменьшение AUC (2-12%) и C_max (15-38%) и увеличение ТC_max (38-80%) в цельной крови.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

Выявлена сильная корреляция между AUC и минимальными концентрациями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с чем контроль концентрации такролимуса в крови может служить для объективной оценки его системного действия.

Распределение и выведение

В организме человека распределение такролимуса после в/в введения препарата имеет двухфазный характер. Препарат в значительной степени связывается с эритроцитами, поэтому коэффициент распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет примерно 20:1. В плазме крови такролимус хорошо связывается с белками (> 98.8%), главным образом с сывороточным альбумином и альфа1-гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный V_d на основе концентрации в плазме крови, составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы), а в цельной крови - 47.6 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, рассчитанный на основании концентрации препарата в цельной крови, составил 2.25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почек и сердца значения этого параметра составили 4.1 л/ч, 6.7 л/ч и 3.9 л/ч, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в два раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени. Более высокий клиренс, наблюдаемый после трансплантации, вероятно обусловлен такими факторами, как низкий гематокрит и гипопротеинемия, что приводит к увеличению свободной фракции такролимуса, или же усилением метаболизма на фоне высоких доз глюкокортикостероидов.

T_1/2 такролимуса продолжительный и изменчивый. У здоровых добровольцев среднее значение T_1/2 из цельной крови составляет примерно 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени T_1/2 составляет в среднем 11.7 ч и 12.4 ч, соответственно, по сравнению с 15.6 ч у взрослых пациентов с трансплнтатом почки.

Метаболизм

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при участии печеночного микросомального цитохрома Р450-3А4 (изоэнзима CYP3A4). Кроме того, метаболизм такролимуса происходит в стенке кишечника. Выявлено несколько метаболитов препарата, среди которых только один обладает существенной иммуносупрессивной активностью в условиях in vitro эквивалентной такролимусу. Другие метаболиты обладают весьма слабой иммуносупрессивной активностью. В системном кровотоке в низких концентрациях определяется только один неактивный метаболит.
Следовательно, метаболиты не играют роли в формировании фармакологической активности такролимуса.

Выведение

После в/в введения и приема внутрь такролимуса, меченного ¹⁴С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводится через кишечник. Примерно 2% выводится почками. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и кале, следовательно, такролимус практически полностью метаболизируется до выведения из организма. Основным путем элиминации является желчь.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины и мужчины детородного возраста на фоне применения препарата должны использовать надежные методы контрацепции.

Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что препарат может проникать через плаценту. Безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать его беременным, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения для матери оправдывает потенциальный риск для плода. При применении препарата in utero следует контролировать состояние новорожденного для выявления возможных побочных эффектов такролимуса (в частности, нефротоксичность). Существует риск преждевременных родов (<37 недель), развитие гиперкалиемии у новорожденного, которая, тем не менее, самопроизвольно корригируется.

Данные клинических исследований показали, что такролимус экскретируется с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание, поскольку нельзя исключить нежелательное воздействие препарата на организм ребенка.

Плаксат следует применять только в специализированных отделениях онкологии и под наблюдением квалифицированного врача-онколога. Постоянный контроль токсических эффектов при лечении Плаксатом обязателен.

Регулярно (1 раз/нед.), а также перед каждым введением Плаксата следует проводить анализ форменных элементов периферической крови и контроль показателей функции почек и печени.

Перед началом каждого цикла терапии препаратом Плаксат следует проводить неврологическое обследование с целью выявления признаков нейротоксичности.

Больных следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной невропатии после окончания курса лечения. Локализованные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантной терапии.

При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение Плаксатом следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита.

Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении Плаксата в комбинации с 5-фторурацилом.

Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на Плаксат, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение Плаксата в случае развития аллергических реакций противопоказано.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену.

При использовании Плаксата следует соблюдать меры предосторожности, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании лиофилизата или раствора препарата Плаксат на кожу или слизистые оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть водой.

.В раннем послеоперационном периоде необходимо контролировать следующие показатели: АД, ЭКГ; неврологический и офтальмологический статус, содержание глюкозы в крови натощак, электролиты (в частности, калий), функцию печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели свертывающей системы и определение белков плазмы крови. В случае выявления клинически значимых изменений следует рассмотреть вопрос об' изменении режима, приема иммуносупрессивных препаратов.

Следует избегать совместного приема препарата Такролимус-Тева с растительными препаратами, в частности, с препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), так как существует высокий, риск развития перекрестного взаимодействия, что может привести к снижению концентрации такролимуса в крови и снижению эффективности препарата.

Так как концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться при развитии диареи, то в этом случае необходимо более тщательное наблюдение за концентрацией такролимуса.

Следует избегать одновременного назначения циклоспорина и такролимуса, а также следует соблюдать осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.

Имеются единичные сообщения о развитии гипертрофии желудочков и межжелудочковой перегородки, регистрируемые как кардиомиопатия. В большинстве случаев эти явления, были обратимы и наблюдались, в основном, у детей с концентрацией такролимуса в крови значительно превышающей рекомендованный уровень.

К другим факторам риска относятся следующие: наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы в анамнезе, прием ГКС, артериальная гипертензия, почечная или печеночная недостаточность, инфекционные заболевания, гиперволемия и отеки. Таким образом, в группу риска входят дети и пациенты, длительное время получающие иммуносупрессивную терапию в высоких дозах. За такими пациентами следует тщательно наблюдать; регулярно проводить УЗИ сердца, ЭКГ как до, так и после трансплантации. В случае развития и выявления изменений следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата Такролимус-Тева или о переходе на другой иммуносупрессивный препарат.

Такролимус-Тева способен удлинять интервал QT, но обладает слабым потенциалом в развитии двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (torsade de рointes). При назначении препарата пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT следует соблюдать осторожность.

У пациентов, принимавших таролимус, отмечалось развитие лимфопролиферативных заболеваний, связанное с вирусом Эпштейна-Барр (EBV). Пациентам, принимающим препарат Такролимус-Тева, не следует назначать антилимфоцитарные препараты. У детей младшего возраста (до двух лет), EBV-VCA-отрицательны детей наблюдалось повышение риска развития лимфопролиферативных заболеваний. Следовательно, пациентам данной группы до начала приема препарата Такролимус-Тева следует проводить серодиагностику на EBV-VCA. Во время лечения рекомендуется выполнять ПЦР диагностику EBV. Положительная полимеразная цепная реакция (ПЦР) может сохраняться в течение нескольких месяцев и сама по себе не указывает на наличие лимфопролиферативного заболевания или лимфомы.

Как и в случае с другими иммуносупрессивными препаратами из-за высокого риска развития злокачественных новообразований кожи, следует ограничить контакт пациента с источниками УФ излучения и солнечным светом: рекомендуется носить одежду с длинными рукавами, солнцезащитные очки и головные уборы.

Как и в случае с другими иммуносупрессивными препаратами риск развития вторичного рака не определен.

У пациентов с недостаточностью лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией препарат следует применять с осторожностью (в лекарственной форме препарата содержится лактоза).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, которые усиливаются при совместном приеме с алкоголем.

Cущественного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом, натрия вальпроатом не наблюдалось.

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат несовместим с 0.9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина

Метаболическое взаимодействие

Метаболизм такролимуса происходит в печени при участии изофермента CYP3A4. Кроме того, имеются признаки наличия, метаболизма в стенке кишечника при участии изофермента CYP3A4. Сочетанное применение с лекарственными или растительными препаратами, ингибирующими или индуцирующими изофермент CYP3A4 может влиять на метаболизм такролимуса, что приводит к повышению или снижению его концентрации в крови. Поэтому, при назначении такролимуса с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 зависимыми путями, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и корректировать его дозу для поддержания необходимого клинического действия препарата.

Ингибиторы метаболизма

Нижеуказанные вещества повышали концентрацию такролимуса в крови.

Выраженное взаимодействие было отмечено с противогрибковыми препаратами: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол; антибиотиками группы макролидов: эритромицин; или ингибиторами ВИЧ протеазы (ритонавир). Комбинированное назначение указанных препаратов может потребовать снижения дозы такролимуса практически у всех пациентов.

Менее выраженное взаимодействие было отмечено со следующими препаратами: клотримазол, кларитромицин, джозамицин; нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, даназол, этинилэстрадиол, омепразол и нефазодон.

В условиях in vitro следующие препараты проявили выраженное ингибирующее влияние на метаболизм такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапзон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, квинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Грейпфрутовый сок повышает концентрацию такролимуса в крови, поэтому употреблять его в сочетании с приемом такролимуса не следует.

Индукторы метаболизма

Нижеуказанные вещества снижали концентрацию такролимуса в крови. Выраженное взаимодействие было отмечено со следующими препаратами: рифампицин, фенитоин или экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), на фоне которых может потребоваться повышение дозы такролимуса практически у всех пациентов. Клинически выраженное взаимодействие отмечено с фенобарбиталом. Было показано, что поддерживающие дозы глюкокортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые в связи с реакцией отторжения трансплантата способны повышать концентрацию такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид способны снижать концентрацию такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных препаратов

Известно, что такролимус ингибирует изофермент CYP3A4, поэтому комбинированное назначение его с препаратами, чей метаболизм протекает при участии изофермента CYP3A4, может изменять метаболизм этих лекарственных средств. Период полувыведения циклоспорина на фоне приема такролимуса удлиняется. Кроме того, возможно развитие синергических/аддитивных нефротоксических эффектов. По этой причине одновременное назначение циклоспорина и такролимуса противопоказано, а при переводе пациентов с циклоспорина на такролимус следует соблюдать осторожность.
Было показано, что такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.

Так как такролимус способен снижать клиренс стероидных контрацептивов, что повышает экспозицию гормонов, то следует уделить особое внимание решению вопроса о мерах контрацепции во время лечения

Сведения о взаимодействии между такролимусом и статинами весьма ограничены.

Доступные данные свидетельствуют о том, что такролимус не оказывает практически никакого влияния на фармакокинетику статинов.

Результаты исследований на животных показали, что такролимус способен снижать клиренс и повышать период полувыведения фенобарбитала и антипирина.

Другие виды взаимодействия, которые приводят к клинически выраженным эффектам

Комбинированное применение такролимуса с нефротоксическими или нейротоксическими препаратами может способствовать усилению токсических свойств лекарственных препаратов (аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфометоксазол+триметоприм, НПВП, ганцикловир или ацикловир).

Усиление нефротоксичности отмечалось после назначения амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Так как прием такролимуса может приводить к развитию или усугублению гиперкалиемии, следует избегать назначения калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен или спиронолактон).

Иммуносупрессивные препараты способны оказывать негативное влияние на эффективность вакцинации. Следует избегать назначения живых вакцин.

Связывание с белками плазмы крови

Такролимус в высокой степени связывается с белками плазмы крови. Возможно конкурентное взаимодействие с препаратами, обладающими высокой аффинностью к белкам плазмы (НПВП, пероральные антикоагулянты или гипогликемические средства).

Симптомы: можно ожидать более выраженного проявления побочных эффектов.

Лечение: рекомендуется тщательное наблюдение за гематологическими показателями, проведение симптоматической терапии. Специфического антидота нет.

Данные по передозировке такролимуса весьма ограничены. Имеются лишь единичные сообщения о случайной передозировке препарата, при этом отмечались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота и рвота, инфекционные осложнения, крапивница, летаргия, повышение содержания азота мочевины крови и креатинина, а также повышение активности АЛТ.

Специфического антидота к препарату Такролимус-Тева не существует. В случае передозировки назначается общая поддерживающая и симптоматическая терапия. Учитывая высокий молекулярный вес, плохую растворимость в воде и образование прочных связей с эритроцитами и белками плазмы крови, можно предположить, ,что такролимус не подвергается диализу. У некоторых пациентов с очень высокой концентрацией препарата в- плазме крови, гемофильтрация позволила снизить его токсическую концентрацию. В случае развития интоксикации после приема препарата внутрь необходимо, выполнить промывание желудка и/или назначить адсорбенты (активированный уголь) как можно скорее после приема препарата.