ПланиЖенс номе и Торвакард

• в сочетании с диетой для снижения повышенных уровней общего Хс, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов и повышения уровня Хс-ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIa и IIb по Фредриксону);
• в сочетании с диетой для лечения больных с повышенными сывороточными уровнями триглицеридов (тип IV по Фредриксону) и больных с дисбеталипопротеинемией (тип III по Фредриксону), у которых диетотерапия не дает адекватного эффекта;
• для снижения уровней общего Хс и Хс-ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно эффективными (в качестве дополнения к гиполипидемической терапии, в т.ч. аутогемотрансфузии очищенной от ЛПНП крови);
• заболевания сердечно-сосудистой системы (у пациентов, имеющих повышенные факторы риска возникновения ИБС - пожилой возраст старше 55 лет, курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, заболевания периферических сосудов, перенесенный инсульт, гипертрофия левого желудочка, протеин-/альбуминурия, ИБС у ближайших родственников), в т.ч. на фоне дислипидемии - вторичная профилактика с целью снижения суммарного риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в процедуре реваскуляризации.

Принимают внутрь ежедневно, по специальной схеме.

Перед назначением препарата Торвакард больному необходимо рекомендовать стандартную гиполипидемическую диету, которую он должен продолжать соблюдать в течение всего периода терапии.

Начальная доза составляет в среднем 10 мг 1 раз/сут. Доза варьирует от 10 до 80 мг 1 раз/сут. Препарат можно принимать в любое время дня, независимо от времени приема пищи. Дозу подбирают с учетом исходных уровней Хс-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта. В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Торвакард необходимо каждые 2-4 недели контролировать уровни липидов в плазме крови и соответствующим образом корригировать дозу. Максимальная суточная доза - 80 мг в 1 прием.

При первичной гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемии в большинстве случаях бывает достаточно назначения дозы 10 мг препарата Торвакард 1 раз/сут. Существенный терапевтический эффект наблюдается через 2 недели, как правило, и максимальный терапевтический эффект обычно наблюдается уже через 4 недели. При длительном лечении этот эффект сохраняется.

При определении цели лечения можно использовать приведенные ниже рекомендации.

А. Рекомендации Национальной образовательной программы по холестерину (США)

* ИБС или атеросклероз периферических сосудов (включая поражение сонных артерий, сопровождающееся клиническими симптомами).

** возраст (мужчины ≥45 лет, женщины ≥55 лет или ранняя менопауза, при которой не проводится заместительная терапия эстрогенами), случаи раннего развития ИБС у родственников, курение, артериальная гипертензия, подтвержденный уровень Хс-ЛПВП<35 мг/дл (<0.91 ммоль/л) и сахарный диабет. Следует вычесть один фактор риска, если уровень Хс-ЛПВП составляет ≥60 мг/дл (≥1.6 ммоль/л).

*** у больных с ИБС с уровнем Хс-ЛПНП от 100 до 129 мг/дл вопрос о назначении лекарственной терапии решается врачом с учетом клинического опыта.

Б. Рекомендации Европейского общества атеросклероза (EAS) относительно диагностики и лечения нарушений метаболизма

Цели гиполипидемической терапии Европейского общества атеросклероза

У больных с подтвержденным диагнозом ИБС и других пациентов с высоким риском ишемических осложнений целью лечения является снижение уровня Хс-ЛПНП<115 мг/дл (<3 ммоль/л) и общего Хс<190 мг/дл (<5 ммоль/л).

В. Национальные рекомендации по лечению

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

В исследовании у взрослых больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией терапия аторвастатином в дозе 80 мг в большинстве случаев привела к снижению уровня Хс-ЛПНП более чем на 15% (18-45%).

Применение препарата у больных с почечной недостаточностью и заболеваниями почек не оказывает влияние на уровень аторвастатина в плазме крови или степень снижения содержания Хс-ЛПНП при его применении, поэтому изменения дозы препарата не требуется.

При применении препарата у пациентов пожилого возраста различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии в сравнении с общей популяцией не отмечалось.

Тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии, в т.ч. в анамнезе; артериальные тромбозы (инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения) или продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака, стенокардия), в т.ч. в анамнезе; мигрень с очаговыми неврологическими симптомами, в т.ч. в анамнезе; выраженные или множественные факторы риска венозных или артериальных тромбозов, такие как: сахарный диабет с сосудистыми симптомами, тяжелая артериальная гипертензия, тяжелая дислипопротеинемия; наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию венозного или артериального тромбоза, например, резистентность активированного протеина С, дефицит антитромбина III, дефицит протеинов С и S, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт); панкреатит с тяжелой гипертриглицеридемией, в т.ч. в анамнезе; тяжелые заболевания печени, в т.ч. в анамнезе, до нормализации показателей функции печени; опухоли печени (злокачественные или доброкачественные), в т.ч. в анамнезе; известные или предполагаемые гормонозависимые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочной железы); вагинальные кровотечения неясной этиологии; постменопауза; установленная или предполагаемая беременность; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

С осторожностью

Сахарный диабет без поражения сосудов; тяжелая депрессия или наличие этого заболевания в анамнезе; системная красная волчанка; болезнь Крона; язвенный колит; нарушения функции печени; гипертриглицеридемия, в т.ч. в семейном анамнезе; факторы риска ИБС (ожирение, курение в 35 лет и старше, артериальная гипертензия); длительная иммобилизация или обширная хирургическая операция; наличие в семейном анамнезе венозных тромбозов, артериальной эмболии у братьев, сестер или родителей в относительно молодом возрасте.

• активные заболевания печени или повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) неясного генеза;
• печеночная недостаточность (степень тяжести А и В по шкале Чайлд-Пью);
• наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы);
• беременность;
• период лактации;
• женщины репродуктивного возраста, не пользующиеся адекватными методами контрацепции;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять при злоупотреблении алкоголем, заболеваниях печени в анамнезе, тяжелых нарушениях водно-электролитного баланса, эндокринных и метаболических нарушениях, при артериальной гипотензии, тяжелых острых инфекциях (сепсис), неконтролируемой эпилепсии, при обширных хирургических вмешательствах, травмах, заболеваниях скелетных мышц, сахарном диабете.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, повышение аппетита, задержка жидкости, снижение аппетита, чувство голода.

Со стороны нервной системы: снижение либидо, депрессия, перепады настроения, повышение либидо, мигрень, головная боль, нарушение внимания, раздражительность.

Со стороны органа зрения: непереносимость контактных линз, сухость глаз.

Со стороны кожных покровов: гипергидроз, алопеция, зуд, сухость кожи, себорея, акне, хлоазма, гипертрихоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: венозные и артериальные тромбоэмболии, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: вздутие живота, увеличение активности печеночных ферментов, тошнота, сухость во рту.

Со стороны костно-мышечной системы: ощущение тяжести.

Со стороны половой системы: нерегулярные кровотечения отмены, метроррагия, меноррагия, болезненность молочных желез, боль в области малого таза, гипоменорея, нагрубание молочных желез, галакторея, спазм матки, предменструальный синдром, уплотнения в молочных железах, диспареуния, сухость вульвы и влагалища, неприятный запах из влагалища, дискомфорт в области влагалища.

Прочие: приливы, отеки, гормонозависимые опухоли (например, опухоли печени, рак молочной железы).

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующему (классификация ВОЗ): очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1000), очень редко (от <1/10 000, включая отдельные сообщения).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, астения; нечасто - головокружение, сонливость, нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения), потеря или снижение памяти, депрессия, периферическая невропатия, атаксия, гипестезии, парестезии.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, запор или диарея, метеоризм, гастралгия, боль в животе; нечасто - анорексия или повышение аппетита, гепатит, панкреатит, холестатическая желтуха.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия, артралгия; нечасто - миопатия; редко - миозит, рабдомиолиз, боль в спине, судороги икроножных мышц.

Аллергические реакции: часто - кожный зуд, сыпь; нечасто - крапивница; очень редко - ангионевротический отек, анафилактический шок, буллезные высыпания, многоформная экссудативная эритема, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - гипергликемия, гипогликемия, повышение активности сывороточной КФК, повышение активности ACT и АЛТ, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина.

Прочие: часто - боль в груди, периферические отеки; нечасто - импотенция, алопеция, шум в ушах, увеличение массы тела, недомогание, слабость, тромбоцитопения, вторичная почечная недостаточность.

Следующие нежелательные явления были зарегистрированы при применении некоторых статинов: сексуальные дисфункции; депрессия; гинекомастия; случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии; единичные случаи интерстициального заболевания легких (особенно при длительном применении); сахарный диабет, частота возникновения которого зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м², гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе).

Комбинированное гормональное контрацептивное лекарственное средство, содержащее эстроген 17β-эстрадиол и прогестаген номегэстрола ацетат.

Эстрадиол (17β-эстрадиол) - естественный эстроген, идентичный эндогенному человеческому 17β-эстрадиолу (Е2). В отличие от этинилэстрадиола, который входит в состав других комбинированных пероральных контрацептивов, Е2 не имеет этинильной группы в 17α-положении. При применении средние концентрации Е2 сопоставимы с таковыми в начальной фолликулярной фазе и поздней фазе желтого тела менструального цикла.

Номегэстрол - высокоселективный прогестаген, являющийся производным естественного стероидного гормона прогестерона и структурно сходный с ним. Номегэстрола ацетат имеет выраженное сродство к человеческому рецептору прогестерона, обладает высокой антигонадотропной активностью, умеренной антиандрогенной активностью и не обладает эстрогенной, андрогенной, глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью.

Контрацептивный эффект обусловлен комбинацией различных факторов, наиболее важные из которых заключаются в подавлении овуляции и изменении секреции шеечной слизи. Номегэстрола ацетат в основном подавляет овуляцию, а Е2 усиливает эффекты прогестагена. После отмены у большинства женщин овуляция быстро восстанавливается.

Во время приема концентрация фолиевой кислоты в сыворотке не изменяется и остается на базовом уровне в течение 6 последовательных месяцев приема.

В клинических исследованиях было установлено, что индекс Перля для женщин в возрасте от 18 до 50 лет составил 0.66 (верхняя граница 95% доверительного интервала 1.07), а для женщин в возрасте от 18 до 35 лет индекс Перля составил 0.75 (верхняя граница 95% доверительного интервала 1.23).

В клинических исследованиях было установлено, что переносимость глюкозы и чувствительность к инсулину не изменялись, не выявлено клинически значимых эффектов на метаболизм липидов и гемостаз. Прием лекарственного средства увеличивал содержание белков переносчиков тироксин-связывающего глобулина и кортикостероид-связывающего глобулина (КСГ), но в меньшей степени, чем комбинация левоноргестрела с этинилэстрадиолом. Незначительно увеличивалось содержание глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), значительно уменьшалось содержание андростендиона, дегидроэпиандростерона, общего и свободного тестостерона.

Гиполипидемический препарат из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалоновую кислоту, являющуюся предшественником стероидов, включая холестерин. В печени триглицериды и холестерин включаются в состав ЛПОНП, поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Из ЛПОНП образуются ЛПНП в ходе взаимодействия с рецепторами ЛПНП. Аторвастатин снижает уровни холестерина (Хс) и липопротеинов в плазме крови за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза холестерина в печени и увеличения числа рецепторов ЛПНП в печени на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов. Аторвастатин снижает уровень ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии другими гиполипидемическими средствами.

Снижает уровень общего Хс на 30-46%, ЛПНП - на 41-61%, аполипопротеина В - на 34-50% и триглицеридов - на 14-33%; вызывает повышение концентрации Хс-ЛПВП и аполипопротеина А. Дозозависимо снижает уровень ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, резистентной к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Эстрадиол (Е2)

17β-эстрадиол (Е2) подвергается выраженному метаболизму при "первом прохождении" после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 5%. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность Е2.

Распределение экзогенного и эндогенного Е2 сходное. Эстрогены активно распределяются по всему организму. Их концентрации обычно выше в органах-мишенях половых гормонов. В крови эстрадиол связывается с ГСПГ (37%) и альбумином (61%) и только 1-2% эстрадиола циркулирует в несвязанном виде.

C_max Е2 в сыворотке составляет около 90 пг/мл и достигается через 6 ч после приема. Средние сывороточные концентрации - 50 пг/мл. Эти концентрации Е2 соответствуют таковым в начальной и поздней фазах менструального цикла.

Экзогенный Е2 активно биотрансформируется после приема внутрь. Метаболизм экзогенного и эндогенного Е2 сходный. Е2 быстро превращается в несколько метаболитов в кишечнике и печени, в основном в эстрон (Е1), которые в последующем конъюгируются и подвергаются кишечно-печеночной циркуляции. Имеется динамическое равновесие между Е2, Е1 и E1-сульфатом (E1S) за счет активности различных ферментов, включая Е2-дегидрогеназы, сульфотрансферазы и арилсульфатазы. Окисление Е1 и Е2 происходит под действием изоферментов цитохрома Р450, в основном CYP1A2, CYP1A2 (вне печени), CYP3A4, CYP3A5, CYP1B1 и CYP2C9.

Е2 быстро выводится из крови. За счет метаболизма и кишечно-печеночной циркуляции имеется большой пул циркулирующих сульфатов и глюкуронидов эстрогенов. В результате, T_1/2 Е2 варьирует в широких пределах и составляет 8.4±6.4 ч после в/в введения.

Номегэстрола ацетат

Номегэстрола ацетат быстро всасывается после приема внутрь. После однократного приема C_max в плазме составляет около 7 нг/мл и достигается через 2 ч. Абсолютная биодоступность после однократного приема составляет 63%. Пища не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность номегэстрола ацетата.

Линейность фармакокинетики в зависимости от дозы отмечалась в диапазоне 0.625-5 мг (оценивали у женщин репродуктивного и постменопаузного возраста).

Номегэстрола ацетат активно связывается с альбумином (97-98%), но не связывается с ГСПГ или КСГ.

ГСПГ не оказывает влияние на фармакокинетику номегэстрола ацетата. Равновесное состояние достигается через 5 дней. Средняя C_ss составляет 4 нг/мл. C_max номегэстрола ацетата в плазме составляет около 12 нг/мл и достигается через 1.5 ч после приема препарата в равновесном состоянии.

Номегэстрола ацетат метаболизируется до нескольких неактивных гидроксилированных метаболитов под действием изоферментов цитохрома Р450 печени, в основном CYP2C8, CYP2C19, CYP3A4 и CYP3A5. Номегэстрола ацетат и его гидроксилированные производные подвергаются выраженному метаболизму 2 фазы с образованием глюкуронидных и сульфатных конъюгатов. Клиренс в равновесном состоянии составляет 26 л/ч.

In vitro номегэстрола ацетат не оказывает существенного индуцирующего или ингибирующего действия на изоферменты цитохрома Р450 и не взаимодействует с P-гликопротеином.

T_1/2 в равновесном состоянии составляет 46 ч (от 28 до 83 ч). T_1/2 метаболитов не установлен.

Номегэстрола ацетат выводится почками и через кишечник. Примерно 80% дозы выводится почками и через кишечник в течение 4 дней. Номегэстрола ацетат практически полностью выводится в течение 10 дней. Выведение через кишечник превышает экскрецию почками.

Влияние заболеваний печени на фармакокинетику не изучалось. Однако у пациентов с нарушением функции печени возможно ухудшение метаболизма половых гормонов.

Всасывание

Абсорбция - высокая. C_max достигается через 1-2 ч. C_max у женщин выше нормы на 20%, AUC - ниже нормы на 10%; C_max у больных алкогольным циррозом печени в 16 раз выше нормы, AUC - в 11 раз выше нормы. Пища несколько снижает скорость и длительность абсорбции препарата (на 25% и 9% соответственно), однако снижение холестерина ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина без пищи. Концентрация аторвастатина при применении в вечернее время ниже, чем в утреннее (приблизительно на 30%). Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата.

Биодоступность - 12%, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и при "первом прохождении" через печень.

Распределение

Средний V_d - 381 л. Связывание с белками плазмы крови - 98%.

Метаболизм

Метаболизируется преимущественно в печени под действием изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления). In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина.

Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов.

Выведение

Выводится через кишечник с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). T_1/2 - 14 ч. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 ч благодаря наличию активных метаболитов. Менее 2% от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче. Не выводится при гемодиализе.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Аторвастатин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата во время беременности. При применении в I триместре беременности ловастатина (ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы) с декстроамфетамином известны случаи рождения детей с деформацией костей, трахео-эзофагеальным свищом, атрезией ануса. В случае диагностирования беременности в процессе терапии препаратом Торвакард , прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациентки предупреждены о потенциальном риске для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации, учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение у женщин репродуктивного возраста возможно только в случае использования надежных методов контрацепции. Пациентка должна быть информирована о возможном риске лечения для плода.

Противопоказано применение у детей и подростков до 18 лет.

В эпидемиологических исследованиях установлена связь между применением комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол, и повышенным риском артериальных и венозных тромбозов и тромбоэмболии, таких как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии. Эти осложнения развиваются редко.

Применение любых комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол, сопровождается повышением риска развития венозных тромбозов и эмболии, являющегося самым высоким в течение первого года после начала приема комбинированного перорального контрацептива. Данный повышенный риск ниже риска развития венозных тромбозов и эмболии, ассоциированных с беременностью (60 на 100 000 человеко-лет). У женщин, не принимающих пероральные контрацептивы, риск венозных тромбозов и эмболии составляет 5-10 на 100 000 человеко-лет. Венозные тромбозы и эмболии заканчиваются смертью в 1-2% случаев.

У пациенток, принимавших комбинированные пероральные контрацептивы, исключительно редко развивался тромбоз других сосудов, в т.ч. печеночных, мезентериальных, почечных, церебральных артерий и вен или сосудов сетчатки. Отсутствует достаточная информация о связи между возникновением этих осложнений и применением комбинированных пероральных контрацептивов.

Симптомы венозных и артериальных тромбозов могут включать в себя следующие состояния: боль и/или отек ноги, внезапная интенсивная боль в груди, иррадиирующая или не иррадиирующая в левую руку, внезапная одышка, внезапный кашель, необычная тяжелая и длительная головная боль, внезапная частичная или полная потеря зрения, диплопия, нарушение речи или афазия, головокружение, коллапс, сопровождающийся или не сопровождающийся очаговыми судорогами, слабость или выраженное онемение, которые внезапно появляются на одной стороне тела, двигательные расстройства, синдром "острый живот".

Факторы риска венозных тромбозов и эмболий: возраст; наличие заболеваний в семейном анамнезе (венозные тромбозы и эмболии у братьев, сестер или родителей в относительно раннем возрасте). Если предполагается наследственная предрасположенность, то перед началом приема любых гормональных контрацептивов следует проконсультироваться со специалистом; длительная иммобилизация, обширное оперативное вмешательство, любая операция на нижних конечностях или серьезная травма. В этих случаях рекомендуется прекратить прием гормональных контрацептивов (по крайней мере за 4 недели до планового хирургического вмешательства) и возобновить его только через 2 недели после полного восстановления двигательной активности; ожирение (ИМТ более 30 кг/м²); возможно, тромбофлебит поверхностных вен и варикозное расширение вен.

Необходимо учитывать повышенный риск тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде.

Увеличение частоты или тяжести мигрени (которое может предшествовать развитию цереброваскулярного осложнения) является основанием для немедленной отмены приема препарата.

Женщинам, принимающим комбинированные пероральные контрацептивы, необходимо обратиться к врачу при появлении возможных симптомов тромбоза. В случаях предполагаемого или подтвержденного тромбоза, прием комбинированного перорального контрацептива следует прекратить. При этом следует начать адекватную контрацепцию, учитывая тератогенность терапии антикоагулянтами (кумаринами).

Наиболее значимый фактор риска развития рака шейки матки - персистирующая инфекция, вызванная вирусом папилломы человека (HPV). В эпидемиологических исследованиях было показано, что длительное применение комбинированных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол, способствует повышению этого риска, однако остается неясным, в какой степени данный эффект связан с другими факторами, такими как более частое исследование шейки матки или особенности сексуального поведения, включая применение барьерных контрацептивов, или является комбинацией этих факторов.

При применении комбинированных пероральных контрацептивов в более высоких дозах (50 мкг этинилэстрадиола) риск развития рака эндометрия и яичников снижается. Остается неясным, распространяется ли это на комбинированные пероральные контрацептивы, содержащие 17β-эстрадиол.

При мета-анализе 54 эпидемиологических исследований у женщин, получавших этинилэстрадиол-содержащие комбинированные пероральные контрацептивы, было выявлено небольшое увеличение относительного риска развития рака молочной железы (относительный риск = 1.24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Рак молочной железы редко развивается у женщин в возрасте до 40 лет, поэтому дополнительное число случаев рака молочной железы у женщин, которые принимают или принимали комбинированные пероральные контрацептивы, небольшое по сравнению с общим риском рака молочной железы. Рак молочной железы, диагностируемый у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы, клинически менее выражен, чем выявленный рак у женщин, никогда не применявших эти препараты. Во время применения комбинированных пероральных контрацептивов риск рака молочной железы незначительно увеличивается, что возможно обусловлено более ранней диагностикой, действием препарата или комбинацией этих двух факторов.

В редких случаях у женщин, принимавших комбинированные пероральные контрацептивы, наблюдали развитие доброкачественных опухолей печени и еще реже - злокачественных. В отдельных случаях эти опухоли приводили к угрожающим жизни внутрибрюшным кровотечениям. При появлении интенсивной боли в верхней части живота, увеличения печени или симптомов внутрибрюшного кровотечения у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, необходимо исключить опухоль печени.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией или соответствующим семейным анамнезом повышен риск развития панкреатита при приеме комбинированных пероральных контрацептивов.

У многих женщин, получающих комбинированные пероральные контрацептивы, отмечали небольшое увеличение АД, хотя клинически значимое повышение АД наблюдалось редко. Связь между приемом комбинированных пероральных контрацептивов и развитием артериальной гипертензии не установлена. Однако если на фоне приема комбинированного перорального контрацептива развивается стойкая артериальная гипертензия, то целесообразно отменить комбинированные пероральные контрацептивы и назначить антигипертензивную терапию. При адекватном контроле АД с помощью антигипертензивных препаратов возможно возобновление приема комбинированного перорального контрацептива. В клинических исследованиях длительностью до 1 года не было выявлено клинически значимых изменений АД.

На фоне беременности и во время применения комбинированных пероральных контрацептивов было отмечено развитие или ухудшение следующих состояний, хотя их связь с приемом контрацептивов окончательно не установлена: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, образование камней в желчном пузыре, порфирия, системная красная волчанка, гемолитический уремический синдром, хорея Сиденхема, гестационный герпес, потеря слуха, связанная с отосклерозом, (наследственный) ангионевротический отек.

При острых и хронических нарушениях функции печени может потребоваться отмена комбинированных пероральных контрацептивов до тех пор, пока не нормализуются показатели функции печени. При рецидиве холестатической желтухи, впервые наблюдавшейся при беременности или при предыдущем применении половых стероидов, необходимо прекратить прием комбинированных пероральных контрацептивов.

Необходимость в изменении схемы приема низкодозированных комбинированных пероральных контрацептивов (содержащих менее 0.05 мг этинилэстрадиола) у женщин с диабетом отсутствует. Однако необходимо тщательно проводить периодические осмотры женщин с сахарным диабетом, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, особенно в течение первых месяцев.

Ухудшение течения депрессии, болезни Крона и язвенного колита ассоциировались с приемом комбинированных пероральных контрацептивов.

Женщинам, предрасположенным к развитию хлоазмы, следует избегать солнечного облучения или воздействия ультрафиолетового света во время приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Как и при приеме любых комбинированных пероральных контрацептивов, могут наблюдаться прорывные кровотечения или мажущие выделения, особенно в первые несколько месяцев.

Перед началом терапии препаратом Торвакард необходимо попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии путем адекватной диетотерапии, повышения физической активности, снижения массы тела у больных с ожирением и лечения других состояний.

Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения уровня липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функцию печени. Функцию печени следует контролировать перед началом терапии, через 6 недель, 12 недель после начала приема препарата Торвакард и после каждого повышения дозы, а также периодически (например, каждые 6 мес). Повышение активности печеночных ферментов в сыворотке крови может наблюдаться в течение терапии Торвакардом (обычно в первые 3 мес). Пациенты, у которых отмечается повышение уровня трансаминаз, должны находиться под контролем до возвращения уровня ферментов в норму. В том случае, если значения АЛТ или АСТ более чем в 3 раза превышают ВГН, рекомендуется снизить дозу Торвакарда или прекратить лечение.

Лечение препаратом Торвакард может вызвать миопатию (боли и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН). Торвакард может вызвать повышение показателей сывороточной КФК, что следует принимать во внимание при дифференциальной диагностике загрудинных болей. Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Терапию препаратом Торвакард следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, серьезное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые обменные, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).

Препараты класса статинов способны вызывать повышение концентрации глюкозы в крови. У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета такие изменения могут приводить к его манифестации, что является показанием для назначения противодиабетической терапии. Однако снижение риска сосудистых заболеваний на фоне применения статинов превышает риск развития сахарного диабета, поэтому данный фактор не должен служить основанием для отмены лечения статинами. За пациентами группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м², гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе) следует установить врачебное наблюдение и регулярно проводить контроль биохимических параметров.

Влияние на способность управления автомобилем и работу с механизмами

О неблагоприятном влиянии Торвакарда на способность к управлению транспортными средствами и занятию другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не сообщалось.

Взаимодействие пероральных контрацептивов с другими лекарственными средствами может привести к прорывным кровотечениям и/или снижению эффективности контрацепции. В литературе описано лекарственное взаимодействие с комбинированными пероральными контрацептивами в целом.

Печеночный метаболизм: возможно взаимодействие с индукторами микросомальных ферментов печени, что может привести к увеличению клиренса половых гормонов. Установлено взаимодействие, например, с фенитоином, барбитуратами, примидоном, карбамазепином, рифампицином, а также, возможно, с окскарбазепином, топираматом, фелбаматом, гризеофульвином и препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин) и их комбинации также оказывали влияние на печеночный метаболизм.

Во время сопутствующего приема препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты, и в течение 28 дней после их отмены следует пользоваться барьерными методами контрацепции. При необходимости в длительном лечении препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты, необходимо рассмотреть использование другого метода контрацепции.

Препараты, ингибирующие микросомальные ферменты (например, кетоконазол), могут вызвать увеличение концентрации половых гормонов в плазме.

Антибиотики: снижение эффективности пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол, отмечали при сопутствующем приеме антибиотиков, таких как ампициллин и тетрациклины. Женщины, принимающие антибиотики (за исключением рифампицина и гризеофульвина), должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции во время всего периода терапии антибиотиками и в течение 7 дней после их отмены.

Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно, их концентрации в плазме и тканях могут увеличиваться (например, циклоспорин) или снижаться (например, ламотриджин).

При одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, кларитромицина, иммунодепрессивных и противогрибковых препаратов группы азолов, никотиновой кислоты и никотинамида, препаратов ингибирующих метаболизм, опосредованный изоферментом 3А4 CYР450, и/или транспорт лекарственных средств, концентрация аторвастатина в плазме крови (и риск возникновения миопатии) повышается. Назначая эти препараты, следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения, регулярно наблюдать больных с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в период повышения дозы любого препарата, периодически проводить определение активности КФК, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии. Терапию препаратом Торвакард следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии.

Аторвастатин не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию терфенадина в плазме крови, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYР3А4; в связи с этим представляется маловероятным, что аторвастатин способен существенно повлиять на фармакокинетические параметры других субстратов изофермента CYР3А4. При одновременном применении аторвастатина (по 10 мг 1 раз/сут) и азитромицина (по 500 мг 1 раз/сут) концентрация аторвастатина в плазме крови не изменяется.

При одновременном приеме внутрь аторвастатина и препаратов, содержащих магния и алюминия гидроксиды, концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 35%, однако степень уменьшения уровня Хс-ЛПНП при этом не менялась.

При одновременном применении колестипола концентрации аторвастатина в плазме крови снижались примерно на 25%. Однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата по отдельности.

При одновременном применении аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами CYР450, не ожидается.

При изучении взаимодействия аторвастатина с варфарином, циметидином, феназоном признаков клинически значимого взаимодействия не обнаружено.

Одновременное применение с препаратами, снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов (в т.ч. циметидином, кетоконазолом, спиронолактоном), увеличивается риск снижения эндогенных стероидных гормонов (следует соблюдать осторожность).

Не отмечено клинически значимого нежелательного взаимодействия аторвастатина с гипотензивными средствами, а также с эстрогенами.

При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг/сут и пероральных контрацептивов, содержащих норэтиндрон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение концентрации норэтиндрона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20% соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщин, получающих Торвакард .

При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.

При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%. Больным, получающим дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуется наблюдение.

Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводились.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Специфического антидота нет. Гемодиализ неэффективен.