Арепливир и Броксинак

• лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

• лечение послеоперационного воспаления и уменьшение боли у пациентов после экстракции катаракты.

Применение лекарственного препарата Арепливир должно осуществляться в условиях стационара.

Для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, рекомендуется следующий режим дозирования:

• в первый день терапии - по 1600 мг 2 раза/сут;
• со 2 по 10 день терапии - по 800 мг 2 раза/сут.

Введение препарата осуществляется в\в капельно в течение 2 ч.

Применение препарата должно осуществляться на основании клинической картины и/или после лабораторного подтверждения диагноза и при наличии характерной клинической симптоматики.

Общая продолжительность курса лечения составляет 10 дней или до подтверждения элиминации вируса (отрицательный результат ПЦР-исследования), если наступит ранее.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Приготовление концентрата

В 1 флакон препарата с содержанием фавипиравира 400 мг медленно по внутренней стенке добавляют 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида.

В 1 флакон препарата с содержанием фавипиравира 800 мг медленно по внутренней стенке добавляют 40 мл 0.9% раствора натрия хлорида.

Флакон энергично встряхивают до полного растворения препарата. Ориентировочное время растворения 30 секунд. Необходимо убедиться в том, что весь препарат полностью растворился. В случае неполного растворения препарата перемешивание повторяют. Должен получиться прозрачный или опалесцирующий желтого или желтого с зеленоватым оттенком цвета раствор.

В Таблице 1 представлены необходимое количество флаконов и объем требуемого концентрата на 1 пациента на 1 инфузию в зависимости от дозы.

Таблица 1. Количество лиофилизата и объем требуемого концентрата

Приготовление раствора для инфузий

Из флакона с 200 мл физиологического раствора (0.9% натрия хлорида) удаляют соответственно по 40 или 80 мл раствора и замещают эти количества требуемым объемом восстановленного концентрата.

Т.е. для каждого введения подготавливается препарат в дозе 800 или 1600 мг в 200 мл физиологического раствора (0.9% натрия хлорида).

Хранение восстановленного раствора

Проведенные исследования стабильности восстановленного раствора показали, что приготовленный раствор для инфузий препарата Арепливир может храниться при температуре не выше 25°С не более 4 часов.

Инсталляции в конъюнктивальный мешок

По одной капле один раз в день. Лечение начинают за 1 день до хирургического вмешательства и продолжают в течение первых 14 дней послеоперационного периода (включая день операции).

Указания в случае пропуска одного или нескольких приемов лекарственного препарата

В случае пропуска приема препарата следует применить лекарство как можно скорее в дозировке, предусмотренной инструкцией. Если пропуск в применении препарата приближается к 24 ч, препарат следует применить в следующее назначенное время, не удваивая дозу для компенсации пропущенной.

Применение у пациентов старше 65 лет

Режим приема препарата не отличается от такового у более молодых пациентов.

• повышенная чувствительность к фавипиравиру или любому другому компоненту лекарственного препарата Арепливир ;
• печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд- Пью);
• почечная недостаточность тяжелой степени и терминальная стадия почечной недостаточности (СКФ<30 мл/мин);
• беременность или планирование беременности;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью следует применять препарат:

• у пациентов с подагрой и гиперурикемией в анамнезе (возможно повышение уровня мочевой кислоты в крови и обострение симптомов);
• у пожилых пациентов;
• у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);
• у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ<60 мл/мин и ≥30 мл/мин).

• повышенная чувствительность к компонентам препарата, а также к другим нестероидным противовоспалительным препаратам;
• применение препарата противопоказано у пациентов, у которых приступы бронхиальной астмы, крапивницы и симптоматика острого ринита, усиливаются при приеме ацетилсалициловой кислоты и других НПВП;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения препарата у детей не исследовались).

С осторожностью: содержащийся в препарате сульфит натрия может вызывать аллергическую реакцию, включая анафилактический шок, приступы астмы у восприимчивых людей. Чувствительность к сульфитам повышена у лиц с бронхиальной астмой и аллергическими реакциями в анамнезе.

При применении препарата Броксинак существует возможность развития перекрестной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте, производным фенилацетиловой кислоты, а также другим НПВП. Необходимо соблюдать осторожность при лечении лиц, у которых ранее выявлялась чувствительность к этим препаратам.

НПВП могут увеличивать время кровотечения в результате нарушения агрегации тромбоцитов. Применение местных НПВП в сочетании с офтальмологическими операциями может повысить кровоточивость тканей глаза (в том числе в передней камере глаза). Броксинак должен применяться с осторожностью у пациентов, в анамнезе которых зафиксирована склонность к кровотечению, или если пациенты получают другие лекарственные препараты, которые могут повышать время свертываемости крови.

Опыт применения местных НПВП показывает, что пациенты с осложнениями после хирургических офтальмологических вмешательств, денервацией роговицы, дефектами эпителия роговицы, сахарным диабетом, поверхностными заболеваниями глаз (например, синдром «сухого глаза»), ревматоидным артритом или повторными хирургическими вмешательствами, проведенными в течение короткого промежутка времени, могут иметь повышенный риск развития побочных реакций со стороны роговицы.

В клиническом исследовании препарата Арепливир частота пациентов с зарегистрированными случаями нежелательных явлений составила 24.04% (25/104). Повышение активности АЛТ наблюдалось у 17.3% (18/104) пациентов, повышение активности ACT - у 12.5% (13/104) и повышение активности КФК - у 0.9% (1/104) пациентов. Данные нежелательные реакции соответствуют известным нежелательным лекарственным реакциям фавипиравира, представленным в таблице 3.

Оценка частоты возникновения нежелательных побочных реакций основывается на классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным).

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения, лейкопения; редко - лейкоцитоз, моноцитоз, ретикулоцитопения.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперурикемия, гипертриглицеридемия; нечасто - глюкозурия; редко - гипокалиемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - сыпь; редко - экзема, зуд.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхиальная астма, боль в горле, ринит, назофарингит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея; нечасто - тошнота, рвота, боль в животе; редко - дискомфорт в животе, язва двенадцатиперстной кишки, кровянистый стул, гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ, повышение активности ACT, повышение активности ГГТ; редко - повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина в крови.

Прочие: редко - аномальное поведение, повышение активности КФК, гематурия, полип гортани, гиперпигментация, нарушение вкусовой чувствительности, гематома, нечеткость зрения, боль в глазу, вертиго, наджелудочковые экстрасистолы, боль в грудной клетке.

Таблица 3. Нежелательные реакции

Классификация частоты побочных эффектов ВОЗ: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); иногда (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10 000 до <1/1000); очень редко (от <1/10 000, включая отдельные сообщения).

При однократном применении препарата наблюдались побочные реакции:

Нарушения со стороны органов зрения:

Часто (наблюдались у 2-7% пациентов): чувство дискомфорта и необычные ощущения в глазах, раздражение глаз, боль, зуд и жжение в глазах, покраснение глаз, гиперемия конъюнктивы, воспаление радужной оболочки глаз.

Очень редко: имеются единичные постмаркетинговые сообщения об эрозии роговицы, перфорации роговицы, истончении роговицы, разрушении эпителия.

Нарушения со стороны нервной системы: головная боль.

При двукратном применении 0,09% раствора бромфенака наблюдались также реакции:

Нарушения со стороны органов зрения:

Иногда: снижение остроты зрения, кровоизлияние в сетчатку, отек роговицы, светобоязнь, кровотечение из сосудов век, экссудаты на глазном дне.

Редко: язва роговицы,

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение, кашель, выделения из носа, астма.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: отек лица.

Противовирусная активность in vitro

Фавипиравир обладает противовирусной активностью против лабораторных штаммов вирусов гриппа А и В (половинная максимальная эффективная концентрация (EC₅₀) 0.014-0.55 мкг/мл).

Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану (амантадину, римантадину), осельтамивиру или занамивиру, EC₅₀ составляет 0.03-0.94 мкг/мл и 0.09-0.83 мкг/мл соответственно. Для штаммов вируса гриппа А (включая штаммы, резистентные к адамантану, осельтамивиру и занамивиру), таких как свиной грипп типа А и птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в том числе, H5N1 и H7N9), EC₅₀ составляет 0.06-3.53 мкг/мл.

Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану, осельтамивиру и занамивиру, EC₅₀ составляет 0.09-0.47 мкг/мл; перекрестная резистентность не наблюдается.

Фавипиравир ингибирует вирус SARS-CoV-2, вызывающий новую коронавирусную инфекцию (COVID-19). EC₅₀ в клетках Vero Е6 составляет 61.88 мкмоль, что соответствует 9.72 мкг/мл.

Механизм действия

Фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата фавипиравира (РТФ фавипиравира) и избирательно ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа.

РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не показал ингибирующего действия на α ДНК человека, но показал ингибирующее действие в диапазоне от 9.1 до 13.5% на β и в диапазоне от 11.7 до 41.2% на γ ДНК человека. Ингибирующая концентрация (IC₅₀) РТФ фавипиравира для полимеразы II РНК человека составила 905 мкмоль/л.

Резистентность

После 30 пересевов в присутствии фавипиравира не наблюдалось изменений в восприимчивости вирусов гриппа типа А к фавипиравиру, резистентных штаммов также не наблюдалось. В проведенных клинических исследованиях не обнаружено появление вирусов гриппа, резистентных к фавипиравиру.

Бромфенак - нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), обладающий противовоспалительным и анальгезирующим действием, блокирует синтез простагландинов из арахидоновой кислоты, путем ингибирования циклооксигеназы 1 и 2, что приводит к уменьшению воспаления и снижению болевой реакции.

Исследования in vivo показали, что простогландины являются медиаторами некоторых видов воспаления глаза. В исследованиях на животных простагландины способствовали нарушению гематоофтальмического барьера, повышали проницаемость сосудов, вызывали вазодилатацию, лейкоцитоз, увеличивали внутриглазное давление.

Всасывание

При пероральном приеме фавипиравир легко всасывается из ЖКТ.

Время достижения максимальной концентрации (Т_max) 1.5 ч.

При в/в введении фавипиравира однократно в диапазоне доз 400-1800 мг Т_mах составляет от 1.85 до 2.05ч. При однократном введении зависимость вводимой дозы от С_max фавипиравира в плазме носит линейный характер в диапазоне доз 400–1600 мг (r²=0.98). Зависимость вводимой дозы от AUC с момента введения до последнего определяемого значения концентрации фавипиравира во временной точке (AUC_0-t) носит линейный характер на всем изучаемом диапазоне доз (400-1800 мг) (r²=0.97).

В проведенном клиническом исследовании I фазы лекарственного препарата Арепливир , лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, при парентеральном введении C_max составила 52.70±14.86 мкг/мл при двукратном введении дозы 1600 мг, а Т_max составило 14 часов (через 2 часа после второго введения). Значения AUC_0-∞ и AUC_0-t составили 554.63±319.12 мкг*ч/мл и 443.82±200.33 мкг*ч/мл соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 54%.

Метаболизм

Фавипиравир в основном метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой. В клетках метаболизируется до РТФ фавипиравира. Из других метаболитов, кроме гидроксилата, в плазме крови и моче человека регистрировали также конъюгат глюкуроната.

Выведение

В основном фавипиравир выводится почками в виде активного метаболита гидроксилата, небольшое количество в неизмененном виде. Т_1/2 фавипиравира после перорального применения составляет около 5 ч.

После в/в введения однократно Т_1/2 фавипиравира изменяется линейно в диапазоне концентраций 400-1800 мг от 1.62 до 3.37 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени. При приеме пероральной формы фавипиравира пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) увеличения С_max и AUC составили 1.5 раза и 1.8 раз соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные увеличения С_max и AUC для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) составляли 2.1 раз и 6.3 раза соответственно.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ<60 мл/мин и ≥30 мл/мин) остаточная концентрация фавипиравира (C_through) увеличивалась в 1.5 раза по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ<30 мл/мин) препарат не изучался.

Концентрация препарата в плазме крови значительно ниже предела измерения и не имеет клинической значимости.

Бромфенак эффективно проникает в роговицу: при однократной инсталляции концентрация в водянистой влаге глаза составляет 79±68 нг/мл через 150-180 минут после применения препарата. Указанная концентрация сохраняется в течение 12 часов в водянистой влаге глаза с сохранением терапевтически значимой концентрации в тканях глаза, включая сетчатку, до 24 часов.

Период полувыведения из водянистой влаги глаза составляет около 1,4 ч.

В доклинических исследованиях фавипиравира в дозировках, схожих с клиническими или меньшими, наблюдалась гибель эмбриона на ранней стадии и тератогенность.

Беременность

Лекарственный препарат Арепливир противопоказан беременным, а также мужчинам и женщинам во время планирования беременности. При назначении лекарственного препарата Арепливир женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема препарата.

Контрацепция

Необходимо использовать эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время приема препарата и после его окончания: в течение 1 месяца женщинам и в течение 3 месяцев мужчинам.

Период грудного вскармливания

При назначении лекарственного препарата Арепливир кормящим женщинам необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема препарата и в течение 7 дней после его окончания, так как основной метаболит фавипиравира попадает в грудное молоко.

Беременность

Безопасность применения капель глазных бромфенака 0,09% во время беременности не изучалась. Однако данные некоторые исследований эмбриотоксичности на животных свидетельствуют о возможности снижения жизнеспособности эмбриона. Применение препарата возможно, если ожидаемый эффект для матери превышает потенциальный риск для плода. Следует избегать назначение препарата на поздних сроках беременности.

Период грудного вскармливания

Следует соблюдать осторожность при применении у женщин в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков до 18 лет.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов в пожилом возрасте.

Лечение лекарственным препаратом Арепливир , порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 400 мг, 800 мг предусмотрено только в условиях стационара под наблюдением врача.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Поскольку в экспериментальных исследованиях фавипиравира на животных наблюдалась смерть эмбрионов и тератогенность, лекарственный препарат Арепливир нельзя назначать беременным и предположительно беременным женщинам.

При назначении лекарственного препарата Арепливир женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать использовать наиболее эффективные методы контрацепции с их партнерами во время приема препарата и в течение 1 месяца после его окончания (презерватив со спермицидом). При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием препарата и проконсультироваться с врачом.

При распределении в организме человека фавипиравир попадает в сперму. При назначении препарата Арепливир пациентам мужчинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать использовать наиболее эффективные методы контрацепции при сексуальных контактах во время приема препарата и в течение 3 месяцев после его окончания (презерватив со спермицидом). Дополнительно необходимо проинструктировать пациентов мужчин не вступать в сексуальные контакты с беременными женщинами.

При распределении в организме человека фавипиравир попадает в грудное молоко. При назначении лекарственного препарата Арепливир кормящим женщинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать прекратить грудное вскармливание на время приема препарата и в течение 7 дней после его окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения препарата необходимо соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами).

Применение местных НПВП за 24 часа до оперативного вмешательства на глазах и в течение 14 дней после офтальмологической операции, может увеличить риск возникновения и степень тяжести побочных реакций со стороны роговицы.

Применение местных НПВП может привести к развитию кератита. У некоторых восприимчивых пациентов длительное применение местных НПВП может вызвать разрыв эпителия, истончение роговицы, эрозию роговицы, образование язвы на роговице или перфорацию роговицы. Эти побочные явления могут создавать риск потери зрения. Пациенты с признаками разрыва эпителия роговицы должны немедленно прекратить применение препарата и находиться под наблюдением врача до нормализации состояния роговицы.

Применение НПВП может замедлять процесс заживления, особенно при совместном применении с местными кортикостероидами. Пациенты должны быть предупреждены о том, что может произойти замедление заживления во время применения НПВП.

При применении препарата Броксинак пациенты не должны использовать контактные линзы.

Пациентов следует предупредить, чтобы они не трогали кончик капельницы и не касались им любой поверхности, это может привести к контаминации содержимого флакона.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат незначительно влияет на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Возможно кратковременное помутнение зрения после введения препарата, поэтому рекомендуется подождать до полного восстановления зрения, прежде чем приступить к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Фавипиравир не метаболизируется изоферментами цитохрома Р450, главным образом метаболизируется альдегидоксидазой и частично ксантиноксидазой.

Фавипиравир ингибирует альдегидоксидазу и изофермент CYP2C8, но не индуцирует изоферменты цитохрома Р450.

Таблица 4 . Межлекарственное взаимодействие

Препарат может применяться одновременно с другими офтальмологическими препаратами: α-адреномиметиками, β-адреноблокаторами, ингибиторами карбоангидразы, мидриатиками. При этом препараты должны применяться с перерывом не менее пяти минут.

Сообщения о передозировке фавипиравиром отсутствуют.

При случайном употреблении препарата внутрь, необходимо немедленно выпить большое количество жидкости для снижения концентрации препарата в желудке.