Арзерра и Бианем-АФ

• лечение хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) при неэффективности ранее проводимой терапии с включением флударабина и/или алемтузумаба.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к биапенему микроорганизмами: пневмония; инфекции мочевыводящей системы (осложненный цистит, пиелонефрит); перитонит; хронические респираторные заболевания.

Офатумумаб необходимо вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. В связи с возможностью развития анафилактоидных реакций, инфузию офатумумаба стоит проводить в условиях немедленной доступности аппаратуры и медикаментов, необходимых для оказания экстренной помощи в таких ситуациях.

Препарат вводят в виде в/в инфузий. Перед применением препарат следует разводить. Концентрированный раствор следует смешивать только с 0.9% раствором натрия хлорида для в/в введения. Не рекомендуется смешивать офатумумаб в емкости для введения с другими препаратами.

Премедикация

За 30 мин-2 ч до введения офатумумаба больным необходимо провести премедикацию в соответствии со следующей схемой.

а) Если второе введение завершается без развития серьезных нежелательных реакций, доза по усмотрению врача, может быть снижена.

б) Если девятое введение завершается без развития серьезных нежелательных реакций, доза, по усмотрению врача может быть снижена до эквивалентной 50 мг преднизолона.

Дозы

Рекомендованная доза составляет 300 мг офатумумаба для первого введения и 2000 мг офатумумаба — для всех последующих введений. Схема введения предусматривает 8 последовательных еженедельных введений, а 4-5 недель спустя — 4 последовательных ежемесячных (т.е. через каждые 4 недели) введения.

Первое и второе введения

Начальная скорость введения препарата при первом и втором введении должна составлять 12 мл/ч. Во время введения его скорость следует постепенно увеличивать так, чтобы каждые 30 мин она удваивалась и возрастала до максимальной, равной 200 мл/ч.

Последующие введения

Если второе введение завершается без развития серьезных нежелательных реакций, связанных с введением, все остальные введения можно проводить с начальной скоростью 25 мл/ч, которая должна постепенно возрастать, удваиваясь каждые 30 мин до максимальной, равной 400 мл/ч.

Изменение дозы и возобновление лечения

Развитие нежелательных реакций, связанных с введением офатумумаба, может вызвать необходимость снижения скорости введения.

В случае развития слабо или умеренно выраженных нежелательных реакций введение следует прекратить и, если состояние больного остается стабильным вновь возобновить со скоростью, равной половине той, на которой введение было прервано. Если к моменту прекращения введения офатумумаба из-за развития нежелательных реакций скорость не успела возрасти от исходной, равной 12 мл/ч, то при возобновлении введения его следует проводить со стандартной начальной скоростью, равной 12 мл/ч. В дальнейшем скорость введения, с учетом переносимости препарата больным и по усмотрению врача, можно увеличивать по стандартной схеме (так, чтобы скорость удваивалась не быстрее, чем через каждые 30 мин).

В случае развития серьезных нежелательных реакций введение следует прекратить и, если состояние больного остается стабильным, вновь возобновить со скоростью 12 мл/ч. В дальнейшем скорость введения, с учетом переносимости препарата больным и по усмотрению врача, можно увеличивать по стандартной схеме (так, чтобы скорость удваивалась не быстрее, чем через каждые 30 мин).

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность офатумумаба у детей и подростков младше 18 лет не исследовалась.

Какого-либо заметного влияния возраста на эффективность и безопасность препарата не отмечено. Учитывая имеющиеся данные по эффективности и безопасности препарата у пациентов пожилого возраста, коррекция дозы в этой группе не требуется.

Каких-либо специальных исследований фармакокинетики офатумумаба у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Тем не менее, маловероятно, что для пациентов с нарушением функции почек потребуется коррекция дозы препарата.

Каких-либо специальных исследований фармакокинетики офатумумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Маловероятно, что для пациентов с нарушением функции печени потребуется коррекция дозы препарата.

Правила приготовления растворов и введения препарата

1) Перед разведением офатумумаба

Перед разведением следует проверить концентрат офатумумаба на предмет наличия в нем частиц и изменения цвета. Не использовать офатумумаб, если его цвет изменен. Концентрат может содержать небольшое количество видимых частиц. Эти частицы будут удалены фильтрами, входящими в комплект для введения.

Не встряхивать флакон с офатумумабом перед проведением описанной проверки.

2) Как приготовить раствор для в/в введения

Перед введением концентрат офатумумаба необходимо развести в 0.9% растворе натрия хлорида для в/в введения в асептических условиях.

Доза 300 мг

Следует использовать 3 флакона (суммарно - 15 мл, по 5 мл во флаконе):

• из емкости с 0.9% раствором натрия хлорида для в/в введения объемом 1000 мл отобрать и удалить 15 мл;
• из каждого из 3 флаконов с офатумумабом отобрать по 5 мл концентрата (всего 15 мл) и ввести их в емкость с 985 мл 0,9% раствора натрия хлорида для в/в введения;
• не встряхивать емкость - перемешать содержимое путем осторожного переворачивания.

Доза 2000 мг

3) Введение

Офатумумаб не следует вводить в/в быстро или болюсно. Для в/в введения используются прилагаемые к препарату инфузионные системы со встроенными фильтрами.

Концентрат офатумумаба для приготовления раствора для инфузий не содержит консервантов, поэтому его разведение следует проводить в асептических условиях. Приготовленный раствор для инфузий необходимо хранить при температуре не выше 25°С и использовать в течение 24 ч после приготовления. По истечении этого срока остатки раствора следует уничтожить.

Офатумумаб не следует смешивать или вводить одновременно с другими препаратами или растворами для в/в введения. Чтобы этого избежать, перед и после введения офатумумаба необходимо промыть систему для введения 0.9% раствором натрия хлорида.

При первом и втором введении препарат следует вводить в течение 6.5 ч через инфузионную систему или через постоянный катетер в соответствии со следующей схемой.

Схема введения для 1 и 2 введений офатумумаба

Если второе введение прошло без развития серьезных нежелательных реакций, остальные введения (3-12) следует проводить в течение 4 ч через инфузионную систему или через постоянный катетер в соответствии со следующей схемой.

Схема введения для введений офатумумаба с 3 по 12

Для в/в инфузионного введения.

Доза и продолжительность терапии устанавливаются в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента.

Суточная доза составляет 600 мкг, разделенная на 2 введения каждые 12 ч, в/в капельно в течение 30-60 мин. При тяжелых инфекциях доза может быть увеличена. Максимальная суточная доза не должна превышать 1.2 г.

Продолжительность терапии не должна превышать минимально необходимый срок для лечения заболевания.

• тяжелые нарушения функции почек (КК < 30 мл/мин);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: гепатит В в анамнезе, нарушение функции легких и заболевания сердца в анамнезе.

Повышенная чувствительность к биапенему или другим препаратам группы карбапенемов в анамнезе; выраженная гиперчувствительность (анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любому антибактериальному средству, имеющему бета-лактамную структуру (т.е. к пенициллинам, цефалоспоринам); одновременное применение с препаратами вальпроевой кислоты; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

При наличии у пациента или его ближайших родственников бронхиальной астмы, предрасположенности к аллергическим реакциям (сыпь, крапивница и т.д.); при тяжелой почечной недостаточности; у пациентов пожилого возраста; у пациентов, находящихся на парентеральном питании, с ограниченной способностью к пероральному приему пищи, с неудовлетворительным общим состоянием здоровья; при заболеваниях ЦНС, предрасполагающих к возникновению судорог и снижающих порог судорожной активности, эпилепсия в анамнезе.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи), неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Со стороны органов кроветворения: очень часто - нейтропения, анемия; часто - фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; нечасто - агранулоцитоз, коагулопатия, лимфопения, аплазия эритроцитарного ростка.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность; нечасто - анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: нечасто - синдром лизиса опухоли.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - боли в гортанно-глоточной области, одышка, кашель, бронхоспазм, дискомфорт в области грудной клетки, заложенность носа, гипоксия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, непроходимость тонкого отдела кишечника, диарея.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - сыпь; часто - зуд, крапивница, приливы.

Вторичные инфекции: очень часто - бронхит, пневмония; часто - сепсис, септический шок, инфекция, вызванная вирусом Varicella zoster, инфекции мочевыводящих путей; неизвестно - прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, гепатит В.

Общие реакции: часто - усталость, озноб, гипергидроз, синдром выброса цитокинов, гипертермия, боли в спине.

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - стоматит, грибковые суперинфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто - базофилия, тромбоцитоз, эритроцитопения, снижение гематокрита, нейтрофилия, снижение содержание гемоглобина, лимфоцитоз, моноцитоз; редко - увеличение протромбинового времени; частота неизвестна - агранулоцитоз, панцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - эозинофилия; редко - шок; частота неизвестна - анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: частота неизвестна - симптомы дефицита витамина К (гипопротромбинемия, склонность к кровотечениям), симптомы дефицита витамина группы В (глоссит, стоматит, снижение аппетита, неврит).

Со стороны нервной системы: редко - ощущение онемения; частота неизвестна - судороги, нарушение сознания.

Со стороны дыхательной системы: редко - приступ бронхиальной астмы, интерстициальная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, диарея, повышение активности амилазы; редко - рвота, сниженный аппетит, боль в животе; частота неизвестна - псевдомембранозный колит, тяжелый колит, сопровождающийся кровянистым стулом.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности АЛТ, АСТ, ЛДГ, ГГТ, ЩФ, лейцинаминопептидазы (ЛАП), желтуха, повышение концентрации билирубина.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, сыпь; редко - крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто -повышение концентрации азота мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови; редко - повышение в моче концентрации N-ацетил-β-D-глюкозаминидазы (NAG) и β2- микроглобулина, протеинурия, острая почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - гиперкалиемия, лихорадка; редко - головная боль, боль в груди, общее недомогание; частота неизвестна - отек.

Реакции, характерные для антибиотиков-карбапенемов: многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, острый конъюнктивально-слизистокожный синдром (oculomucocutaneous syndrome), синдром Стивенса-Джонсона, гемолитическая анемия, тромбофлебит, эозинофильная инфильтрация легких, фульминантный гепатит.

Противоопухолевый препарат. Офатумумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (изотип IgG1), специфически связывающееся с эпитопом, который включает и малую, и большую внеклеточные петли молекулы CD20. Молекула CD20 является трансмембранным фосфопротеином, который экспрессируется на В-лимфоцитах, начиная с пре-В клеток до зрелых В-лимфоцитов, а также на клетках В-клеточных опухолей. В-клеточные опухоли включают хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) (обычно сопровождающийся более низкой степенью экспрессии CD20) и неходжкинские лимфомы (в > 90% опухолей уровень экспрессии CD20 высокий). При связывании с антителом молекула CD20 остается на мембране клетки, не удаляется с ее поверхности (шеддинг) и не поступает внутрь клетки (интернализация).

Связывание офатумумаба с расположенным вблизи мембраны специфическим эпитопом молекулы CD20 вызывает связывание и активацию комплемента на поверхности клетки, что приводит к развитию комплемент-зависимой цитотоксической реакции и лизису опухолевой клетки. Было показано, что офатумумаб вызывает выраженный лизис клеток, сопровождающийся высоким уровнем экспрессии защитных белков комплемента. Кроме того, связывание офатумумаба вызывает гибель клеток и по механизму антителозависимой клеточной цитотоксичности. Было также показано, что офатумумаб вызывает лизис клеток как с высокой, так и с низкой экспрессией CD20, а также клеток, устойчивых к ритуксимабу.

У больных с гематологическими опухолевыми заболеваниями содержание В-клеток в крови снижалось уже после первого введения офатумумаба. У больных с ХЛЛ, устойчивых к ранее проводимому лечению, среднее снижение содержания В-клеток в крови после 1-го введения составляло 22%, а после 8-го введения - 92%. У большинства больных содержание В-клеток в крови оставалось низким на протяжении всего курса лечения, а затем постепенно возрастало (однако и через 3 месяца после окончания курса лечения офатумумабом среднее содержание В-клеток было на 69% ниже их концентрации до лечения).

Белковые препараты, подобные офатумумабу, могут вызывать иммунный ответ, однако образование антител против офатумумаба может быть менее интенсивным, чем обычно, поскольку офатумумаб является, во-первых, человеческим антителом, а во-вторых, вызывает гибель В-клеток.

В основном клиническом исследовании антитела к офатумумабу выявлены не были у 82 пациентов, у которых концентрации офатумумаба в крови были очень низкими, что делало выявление таких антител маловероятным (из них 81 пациент получал как минимум 8 инфузий, а 61 пациент 12 инфузий).

Антибиотик класса карбапенемов, предназначен для парентерального применения, имеет большую устойчивость к дегидропептидазе-1 (ДГП-1) человека (за счет 1β-метильной группы в положении C1) по сравнению с имипенемом и меропенемом. Биапенем оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра аэробных грамположительных, грамотрицательных и анаэробных бактерий, включая Pseudomonas aeruginosa, устойчивую к имипенему, меропенему, цефтазидиму, офлоксацину, гентамицину, и Bacteroides fragilis.

Биапенем, как и другие бета-лактамные антибиотики, ингибирует синтез муреина (пептидогликана), формирующего клеточную стенку бактерий, и вызывает гибель бактериальной клетки.

Биапенем имеет высокую аффинность к различным пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ): ПСБ1 и ПСБ4 метициллинрезистентного Staphylococcus aureus (MRSA), а также ПСБ2 и ПСБ4 Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa. Биапенем продемонстрировал выраженный постантибиотический эффект (т.е. подавление микробного роста после того, как концентрации лекарственного средства снизились ниже МПК в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Механизм развития резистентности к биапенему не изучался.

Эффективность в отношении патогенных микроорганизмов, перечисленных ниже, подтверждена опытом клинического применения: грамположительные аэробы - Staphylococcus spp. (за исключением MRSA), Streptococcus spp., включая Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp. (за исключением E. faecium); грамотрицательные аэробы - Moraxella spp., Е. coli, Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., грамположительные анаэробы - Peptostreptococcus spp.; грамотрицательные анаэробы - Bacteroides spp., Prevotella spp., Fusobacterium spp.

Всасывание

Максимальные концентрации офатумумаба в сыворотке обычно наблюдались к концу введения или сразу после него. Данные по фармакокинетике препарата были получены на 146 больных с ХЛЛ, устойчивых к ранее проводимому лечению. Геометрическое среднее для C_max после первого введения (300 мг) составило 63 мкг/мл, после восьмого еженедельного введения (седьмое введение в дозе 2000 мг) геометрическое среднее для C_max было равно 1482 мкг/мл, а геометрическое среднее для AUC_(0-∞) (площадь под кривой зависимости «концентрация-время») составило 674,463 мкг×ч/мл; после двенадцатого введения (четвертое ежемесячное введение в дозе 2000 мг) геометрическое среднее для C_max было равно 881 мкг/мл, а геометрическое среднее для AUC_(0-∞) составило 265,707 мкг×ч/мл.

Распределение

V_d офатумумаба невелик. Среднее значение V_d в стационарном состоянии в зависимости от дозы, номера инфузии и в разных исследованиях варьировало от 1.7 до 5.1 л.

Метаболизм

Офатумумаб — это белок, для которого обычный путь метаболизма состоит в разрушении протеолитическими ферментами до пептидов и отдельных аминокислот. Поэтому принятые обычно исследования биотрансформации препарата не проводились.

Выведение

Офатумумаб удаляется из организма двумя путями: не связанным с мишенью, как и все прочие молекулы IgG, и обусловленным взаимодействием с мишенью, а именно связыванием с В-клетками. Уже после первого введения офатумумаба наблюдается быстрое и стойкое снижение числа CD20⁺ В-клеток, поэтому при дальнейших введениях препарата он будет связываться уже со значительно меньшим количеством CD20⁺ клеток. В результате при последующих введениях офатумумаба значении его клиренса (КЛ) будут ниже, а величина T_1/2 — существенно выше, чем при первом его введении; при повторных еженедельных введениях значения AUC и C_max увеличивались в значительно большей степени, чем это ожидалось для предполагаемого накопления офатумумаба, рассчитанного на основе данных, полученных при его первом введении.

В исследованиях, проведенных у больных с ХЛЛ, средние значения КЛ и T_1/2 составляли 64 мл/ч (диапазон: 4,3-1122 мл/ч) и 1,3 дня (диапазон: 0,2-6,0 дней) после первого введения, 8,5 мл/ч (диапазон: 1,3-41,5 мл/ч) и 11,5 дня (диапазон: 2,3-30,6 дня) после четвертого введения, 9,5 мл/ч (диапазон: 2,2-23,7 мл/ч) и 15,8 дня (диапазон: 8,8-61,5 дня) после восьмого введения и 10,1 мл/ч (диапазон: 3,3-23,6 мл/ч) и 13,9 дня (диапазон: 9,0-29,2 дня) после двенадцатого введения.

Отдельные группы пациентов

Пожилые (65 лет и старше): как было показано при перекрестном популяционном анализе фармакокинетики у больных в возрасте от 21 до 86 лет в разных исследованиях, возраст не оказывал существенного влияния на фармакокинетику офатумумаба.

Дети и подростки (до 18 лет включительно): данные по фармакокинетике офатумумаба в этой возрастной группе отсутствуют.

Пол: при перекрестном анализе было показано, что пол оказывал умеренное влияние (14-25%) на фармакокинетику офатумумаба - у женщин C_max и AUC были несколько выше (в анализируемой группе 41% больных были мужчинами и 59%— женщинами). Эти различия были сочтены не имеющими клинического значения, поэтому корректировать дозу в зависимости от пола больного не рекомендуется.

Нарушение функции почек: в перекрестном популяционном анализе у больных с показателями клиренса креатинина, варьирующими в диапазоне от 33 мл/мин до 287 мл/мин, было показано, что клинически значимая взаимосвязь между значением клиренса креатинина, определенным до введения офатумумаба, и фармакокинетикой последнего отсутствовала. Как-либо корректировать дозу препарата для больных с почечной недостаточностью слабой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина > 30 мл/мин) не рекомендуется. Для больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) данные по фармакокинетике офатумумаба отсутствуют.

Нарушение функции печени: данные по фармакокинетике препарата у больных с нарушением функции печени отсутствуют. Тем не менее, поскольку офатумумаб, как и все прочие молекулы IgG1, катаболизируется с помощью самых обычных протеолитических ферментов, распространенность которых отнюдь не ограничена тканями печени, нарушения функции печени вряд ли могут оказать какое-либо влияние на скорость удаления офатумумаба из организма.

Концентрация биапенема в плазме крови здоровых добровольцев (n=5) после однократной в/в инфузии в дозе 150 мг, 300 мг и 600 мг в течение 60 мин пропорционально зависела от дозы и была практически линейной. Аналогично, AUC возрастала с увеличением дозы практически линейным образом. При повторной в/в инфузии биапенема фармакокинетика практически полностью соответствовала таковой при однократной инфузии; кумуляция не наблюдалась.

Связывание биапенема с белками плазмы минимальное - 3.7% после однократной дозы 300 мг. После в/в введения биапенем быстро и хорошо распределяется и проникает в большинство тканей (например, ткань легких, матка (миометрий, эндометрий), яичники) и жидкостей организма (например, мокрота, плевральный выпот, перитонеальная жидкость). Концентрация биапенема в мокроте в течение 6 ч после введения составляла от 0.1 до 2.5 мкг/г. C_max биапенема при однократной в/в инфузии в дозе 300 мг (в промежутке от 0.5 до 2 ч после введения) составила: в экссудате малого таза - 9.6 мкг/мл, в перитонеальной жидкости - от 9 до 24 мг/л, в плевральном выпоте - от 4.4 до 9.5 мг/л, в интерстициальной жидкости - до 9.6 мг/л. Метаболиты биапенема в плазме крови здоровых добровольцев не были обнаружены ни в одном из пяти случаев при однократной в/в инфузии в дозах 150 мг, 300 мг и 600 мг, а также при повторном введении в дозах 300 мг и 600 мг. При однократном и повторном введении, общее содержание метаболитов, выведенных почками, составило 9.7-23.4%. Антибактериальной активностью данные метаболиты не обладали.

Биапенем выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и незначительное количество выводится через кишечник. Почечный клиренс 6.63 л/ч. Средняя концентрация биапенема в моче здоровых добровольцев (n=5) через 0 приблизительно 2 ч после однократной в/в инфузии в дозах 150 мг, 300 мг и 600 мг в течение 60 мин составила 325.5 мкг/мл, 584.8 мкг/мл и 1105.1 мкг/мл соответственно; через 8-12 ч - 2.4 мкг/мл, 4.7 мкг/мл и 21.4 мкг/мл соответственно. Выведение биапенема почками в течение 0-12 ч составило 62.1%, 63.4% и 64% соответственно.

Безопасность и эффективность офатумумаба у детей и подростков младше 18 лет не исследовалась.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Какого-либо заметного влияния возраста на эффективность и безопасность препарата отмечено не было. Учитывая имеющиеся данные по эффективности и безопасности препарата у лиц пожилого возраста, коррекции дозы в этой группе не требуется.

Реакции на введение

При применении офатумумаба могут наблюдаться реакции на введение, требующие временного прекращения лечения или же его отмены. Ослабить реакции на введение может премедикация, однако даже в этом случае реакции могут развиваться, в основном, во время первого введения. Реакции на введение могут включать: анафилактические реакции, нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, озноб, кашель, синдром выброса цитокинов, диарею, одышку, усталость, приливы, повышение или снижение АД, тошноту, боль, повышение температуры, сыпь и крапивницу. Случаи развития серьезных реакций на введение офатумумаба, включая синдром выброса цитокинов, были описаны даже при проведении премедикации. В случае развития серьезных реакций на введение следует немедленно приостановить введение препарата и провести симптоматическое лечение.

Чаще всего реакции на введение развиваются в день первого введения, а при последующих введениях их выраженность уменьшается. У пациентов с нарушением функции легких в анамнезе может быть повышен риск развития осложнений со стороны дыхательной системы, обусловленных развитием серьезных реакций на введение, поэтому во время введения офатумумаба за функцией дыхания необходимо тщательно следить.

Синдром лизиса опухоли

У больных с ХЛЛ при введении офатумумаба может развиваться синдром лизиса опухоли. Лечебные мероприятия в таких случаях включают коррекцию электролитного баланса, контроль функции почек, поддержание водного баланса и симптоматическое лечение.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

У пациентов с ХЛЛ, получающих лечение цитотоксическими препаратами, может развиваться прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМОЛЭП), в т.ч. приводящая к летальному исходу. Диагноз ПМОЛЭП следует исключать у всех больных, которые сообщают о развитии у них неврологической симптоматики или об изменении характера неврологических симптомов, существовавших ранее. При подозрении на ПМОЛЭП лечение офатумумабом следует прекратить и обратиться за консультацией к неврологу.

Вакцинация

Безопасность вакцинации живыми ослабленными или инактивированными вакцинами и способность к развитию первичного или вторичного иммунного ответа на них во время лечения офатумумабом не исследовались. Поскольку количественное содержание В-клеток снижается, ответ на вакцинацию может быть ослаблен. Перед вакцинацией пациентов, проходящих курс лечения офатумумабом, необходимо оценить соотношение рисков и пользы вакцинации этих пациентов. В связи с наличием риска развития инфекции следует избегать введения живых ослабленных вакцин на протяжении или по окончании терапии офатумумабом до нормализации количества В-лимфоцитов.

Гепатит В

У пациентов, получающих офатумумаб, вследствие иммуносупрессивного эффекта терапии имеется повышенный риск инфицирования вирусом гепатита В (HBV) и его реактивации, которые могут, в т.ч., приводить к летальному исходу. Перед началом лечения офатумумабом следует выявить пациентов с высоким риском развития заболевания, вызванного HBV. У носителей HBV во время лечения офатутумабом и в течение 6-12 месяцев после его окончания необходимо тщательно следить за лабораторными и клиническими признаками развития активной инфекции HBV. Лечение офатумумабом тех больных, у которых развивается вирусный гепатит, следует прекратить и провести им соответствующую противовирусную терапию. Данных по безопасности применения офатумумаба у пациентов с активным гепатитом недостаточно для того, чтобы сделать определенный вывод.

Сердечно-сосудистые заболевания

За состоянием пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно следить. Если у пациентов развиваются серьезные или угрожающие жизни нарушения ритма сердца, лечение офатумумабом следует прекратить.

Непроходимость кишечника

У пациентов, получавших лечение анти-СD20 моноклональными антителами, в частности офатумумабом, иногда отмечалось развитие непроходимости кишечника. Пациентов с жалобами на боли в животе, в особенности развивающиеся в начале курса лечения офатумумабом, необходимо обследовать и назначить им соответствующую терапию.

Лабораторное обследование

Поскольку офатумумаб связывается со всеми СD20-положительными лимфоцитами (как опухолевыми, так и нормальными), во время лечения офатумумабом необходимо через регулярные промежутки времени проводить контроль гемограммы; если у пациентов развивается цитопения, исследование следует делать чаще. При развитии цитопении необходимо проводить соответствующую терапию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния офатумумаба на способность управлять автомобилем или работать на автоматическом оборудовании не проводилось. Исходя из фармакологических свойств офатумумаба, оснований подозревать неблагоприятное действие препарата на эти виды активности нет. При рассмотрении возможности пациента выполнять действия, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, следует учитывать клиническое состояние и профиль побочных реакций офатумумаба.

Перед началом лечения следует установить наличие в анамнезе у пациента аллергических реакций на биапенем, другие карбапенемовые антибиотики и другие бета-лактамные антибиотики, а также других форм аллергии (аллергический ринит, бронхиальная астма, крапивница). Имеются данные о частичной перекрестной аллергии между карбапенемами и другими бета-лактамными антибиотикам - пенициллинами и цефалоспоринами.

Перед введением необходимо приготовить средства экстренной помощи, необходимые в случае развития аллергических реакций. Пациент должен находиться в состоянии покоя от начала до окончания процедуры инфузии. При этом необходимо тщательно контролировать состояние пациента, особенно непосредственно после начала введения препарата. В случае развития аллергической реакции (включая такие симптомы как, дискомфорт, неприятные ощущения во рту, свистящее дыхание, головокружение, позывы к дефекации, шум в ушах, потоотделение) введение прекращают и принимают соответствующие меры. Серьезные анафилактические реакции требуют незамедлительного введения адреналина. При необходимости следует применить кислород, ГКС и поддерживать дыхательную функцию (включая интубацию).

В случае возникновения таких симптомов как лихорадка, эритема, зуд, гиперемия глаз, стоматит и другие, следует прекратить применение препарата и назначить соответствующее лечение.

Во время лечения необходим тщательный контроль за состоянием пациента. В случае возникновения таких симптомов как лихорадка, кашель, одышка при физической нагрузке, затрудненное дыхание следует как можно скорее провести рентгенографию органов грудной клетки. При наличии признаков интерстициальной пневмонии, эозинофильной инфильтрации легких следует прекратить применение препарата, назначить соответствующее лечение, включая ГКС.

При применении практически всех антибактериальных препаратов широкого спектра действия возможно возникновение диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, которая может протекать как в легкой форме, так и в тяжелой, вплоть до летального исхода.

При возникновении диареи во время лечения биапенемом необходимо подтвердить диагноз диареи, ассоциированной с Clostridium difficile. Следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития этого состояния, поскольку регистрировались случаи ее возникновения спустя более 2 месяцев после прекращения применения антибактериальных препаратов. При подозрении или подтверждении диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, необходимо прекратить применение антибактериальных препаратов, кроме тех, которые назначены для подавления Clostridium difficile. Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, противопоказано.

С целью профилактики развития резистентности и поддержания эффективности биапенема, в клинической практике препарат следует использовать только для лечения инфекций, вызванных доказано чувствительными к биапенему микроорганизмами, и применение препарата должно быть ограничено минимальным курсом, необходимым для лечения заболевания.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов на предмет возможности развития суперинфекции и предпринимать соответствующие меры в случае ее развития.

Следует соблюдать осторожность при применении биапенема у пациентов с заболеваниями ЦНС, предрасполагающими к возникновению судорог и снижающими порог судорожной активности, с эпилепсией в анамнезе, у пациентов с нарушениями функции почек. В период лечения необходим тщательный контроль за состоянием пациента. В случае возникновения симптомов со стороны ЦНС следует немедленно прекратить применение препарата и принять соответствующие меры.

Вследствие риска развития нарушения функции печени (повышение активности трансаминаз, гипербилирубинемия, желтуха, фульминантный гепатит) при применении биапенема необходимо контролировать состояние пациента и периодически проводить лабораторные исследования функции печени. В случае возникновения данных симптомов следует немедленно прекратить применение биапенема и назначить соответствующее лечение.

В период лечения необходим тщательный контроль за состоянием пациента и периодическое проведение лабораторных исследований функции почек. В случае обнаружения отклонений (острая почечная недостаточность и другие тяжелые нарушения функции почек) следует немедленно прекратить применение биапенема и назначить соответствующее лечение.

В период лечения необходим тщательный контроль состояния пациента и периодическое проведение лабораторных исследований крови. В случае обнаружения отклонений (агранулоцитоз, панцитопения, лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия) следует прекратить применение препарата и назначить соответствующее лечение.

У пациентов пожилого возраста необходимо учитывать повышенный риск возникновения побочных эффектов (т.к. у этой категории пациентов многие физиологические функции организма снижены) и повышенную склонность к кровотечениям в результате дефицита витамина К.

У пациентов с затрудненным глотанием, находящихся на парентеральном питании, у пациентов с неудовлетворительным общим состоянием здоровья требуется тщательный мониторинг состояния пациента (могут возникнуть симптомы дефицита витамина К).

При применении биапенема возможно получение ложноположительных результатов при определении концентрации глюкозы в моче при использовании реактивов Бенедикта, Фелинга или КлиниТеста. При применении биапенема возможно выявление ложноположительной пробы Кумбса.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует принимать во внимание, что при применении биапенема могут наблюдаться нежелательные реакции, которые могут влиять на скорость психомоторных реакций, способность управления транспортным средством и работу с механизмами.

Каких-либо исследований лекарственного взаимодействия между офатумумабом и другими препаратами не проводилось.

При совместном применении офатумумаба с препаратами, обладающими иммуносупрессивной активностью, возможно увеличение риска развития инфекционных заболеваний.

Результаты клинических испытаний не содержат каких-либо данных о случаях передозировки офатумумаба.