Арзерра и Дуопресс

• лечение хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) при неэффективности ранее проводимой терапии с включением флударабина и/или алемтузумаба.

• артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Офатумумаб необходимо вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. В связи с возможностью развития анафилактоидных реакций, инфузию офатумумаба стоит проводить в условиях немедленной доступности аппаратуры и медикаментов, необходимых для оказания экстренной помощи в таких ситуациях.

Препарат вводят в виде в/в инфузий. Перед применением препарат следует разводить. Концентрированный раствор следует смешивать только с 0.9% раствором натрия хлорида для в/в введения. Не рекомендуется смешивать офатумумаб в емкости для введения с другими препаратами.

Премедикация

За 30 мин-2 ч до введения офатумумаба больным необходимо провести премедикацию в соответствии со следующей схемой.

а) Если второе введение завершается без развития серьезных нежелательных реакций, доза по усмотрению врача, может быть снижена.

б) Если девятое введение завершается без развития серьезных нежелательных реакций, доза, по усмотрению врача может быть снижена до эквивалентной 50 мг преднизолона.

Дозы

Рекомендованная доза составляет 300 мг офатумумаба для первого введения и 2000 мг офатумумаба — для всех последующих введений. Схема введения предусматривает 8 последовательных еженедельных введений, а 4-5 недель спустя — 4 последовательных ежемесячных (т.е. через каждые 4 недели) введения.

Первое и второе введения

Начальная скорость введения препарата при первом и втором введении должна составлять 12 мл/ч. Во время введения его скорость следует постепенно увеличивать так, чтобы каждые 30 мин она удваивалась и возрастала до максимальной, равной 200 мл/ч.

Последующие введения

Если второе введение завершается без развития серьезных нежелательных реакций, связанных с введением, все остальные введения можно проводить с начальной скоростью 25 мл/ч, которая должна постепенно возрастать, удваиваясь каждые 30 мин до максимальной, равной 400 мл/ч.

Изменение дозы и возобновление лечения

Развитие нежелательных реакций, связанных с введением офатумумаба, может вызвать необходимость снижения скорости введения.

В случае развития слабо или умеренно выраженных нежелательных реакций введение следует прекратить и, если состояние больного остается стабильным вновь возобновить со скоростью, равной половине той, на которой введение было прервано. Если к моменту прекращения введения офатумумаба из-за развития нежелательных реакций скорость не успела возрасти от исходной, равной 12 мл/ч, то при возобновлении введения его следует проводить со стандартной начальной скоростью, равной 12 мл/ч. В дальнейшем скорость введения, с учетом переносимости препарата больным и по усмотрению врача, можно увеличивать по стандартной схеме (так, чтобы скорость удваивалась не быстрее, чем через каждые 30 мин).

В случае развития серьезных нежелательных реакций введение следует прекратить и, если состояние больного остается стабильным, вновь возобновить со скоростью 12 мл/ч. В дальнейшем скорость введения, с учетом переносимости препарата больным и по усмотрению врача, можно увеличивать по стандартной схеме (так, чтобы скорость удваивалась не быстрее, чем через каждые 30 мин).

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность офатумумаба у детей и подростков младше 18 лет не исследовалась.

Какого-либо заметного влияния возраста на эффективность и безопасность препарата не отмечено. Учитывая имеющиеся данные по эффективности и безопасности препарата у пациентов пожилого возраста, коррекция дозы в этой группе не требуется.

Каких-либо специальных исследований фармакокинетики офатумумаба у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Тем не менее, маловероятно, что для пациентов с нарушением функции почек потребуется коррекция дозы препарата.

Каких-либо специальных исследований фармакокинетики офатумумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Маловероятно, что для пациентов с нарушением функции печени потребуется коррекция дозы препарата.

Правила приготовления растворов и введения препарата

1) Перед разведением офатумумаба

Перед разведением следует проверить концентрат офатумумаба на предмет наличия в нем частиц и изменения цвета. Не использовать офатумумаб, если его цвет изменен. Концентрат может содержать небольшое количество видимых частиц. Эти частицы будут удалены фильтрами, входящими в комплект для введения.

Не встряхивать флакон с офатумумабом перед проведением описанной проверки.

2) Как приготовить раствор для в/в введения

Перед введением концентрат офатумумаба необходимо развести в 0.9% растворе натрия хлорида для в/в введения в асептических условиях.

Доза 300 мг

Следует использовать 3 флакона (суммарно - 15 мл, по 5 мл во флаконе):

• из емкости с 0.9% раствором натрия хлорида для в/в введения объемом 1000 мл отобрать и удалить 15 мл;
• из каждого из 3 флаконов с офатумумабом отобрать по 5 мл концентрата (всего 15 мл) и ввести их в емкость с 985 мл 0,9% раствора натрия хлорида для в/в введения;
• не встряхивать емкость - перемешать содержимое путем осторожного переворачивания.

Доза 2000 мг

3) Введение

Офатумумаб не следует вводить в/в быстро или болюсно. Для в/в введения используются прилагаемые к препарату инфузионные системы со встроенными фильтрами.

Концентрат офатумумаба для приготовления раствора для инфузий не содержит консервантов, поэтому его разведение следует проводить в асептических условиях. Приготовленный раствор для инфузий необходимо хранить при температуре не выше 25°С и использовать в течение 24 ч после приготовления. По истечении этого срока остатки раствора следует уничтожить.

Офатумумаб не следует смешивать или вводить одновременно с другими препаратами или растворами для в/в введения. Чтобы этого избежать, перед и после введения офатумумаба необходимо промыть систему для введения 0.9% раствором натрия хлорида.

При первом и втором введении препарат следует вводить в течение 6.5 ч через инфузионную систему или через постоянный катетер в соответствии со следующей схемой.

Схема введения для 1 и 2 введений офатумумаба

Если второе введение прошло без развития серьезных нежелательных реакций, остальные введения (3-12) следует проводить в течение 4 ч через инфузионную систему или через постоянный катетер в соответствии со следующей схемой.

Схема введения для введений офатумумаба с 3 по 12

Перед началом терапии препаратом Дуопресс необходимо скорректировать водно-электролитные нарушения (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).

Внутрь, независимо от времени приема пищи, кратность приема - 1 раз в сутки. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая жидкостью.

В зависимости от клинической ситуации, рекомендуемая суточная доза препарата составляет 1 таблетка препарата Дуопресс, содержащая валсартан/гидрохлоротиазид в дозе 80 мг+12,5 мг, 160 мг+12,5 мг или максимально 160 мг+25 мг. Максимальный антигипертензивный эффект препарата Дуопресс развивается в течение 2-4 недель проводимой терапии.

Пациентам с нарушениями функции почек (КК более 30 мл/мин (0,5 мл/сек)) не требуется изменения доз препарата.

Дуопресс не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени без сопутствующих явлений холестаза доза валсартана не должна превышать 80 мг.

• тяжелые нарушения функции почек (КК < 30 мл/мин);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: гепатит В в анамнезе, нарушение функции легких и заболевания сердца в анамнезе.

• повышенная чувствительность к валсартану, гидрохлоротиазиду и к другим производным сульфонамида или к другим компонентам препарата;
• беременность, планирование беременности, период лактации;
• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• анурия, тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин (0,5 мл/сек));
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность валсартана у детей не установлена);
• одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

С осторожностью

Одновременный прием препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калий содержащих заменителей пищевой соли и других средств, способных повышать содержание калия в крови (например, гепарин), хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA, почечная недостаточность (КК более 30 мл/мин (0,5 мл/сек)), двусторонний или односторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почки; состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (ОЦК) и/или ионов натрия (в том числе диарея, рвота, высокие дозы диуретиков); умеренно выраженные нарушения функции печени, первичный гиперальдостеронизм, стеноз аортального и митрального клапанов, гипертрофическая обструктивпая кардиомиопатия (ГОКМП), системная красная волчанка (СКВ), сахарный диабет, гиперурикемия, гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, обструктивные заболевания желчевыводящих путей и холестаз, закрытоугольная глаукома; состояния, сопровождающиеся водно-электролитными нарушениями: нефропатии, сопровождающейся потерей солей, и преренальным (кардиогенным) нарушением функции почек, у пациентов с гипокалиемией, гипомагниемией, гипонатриемией, гиперкальциемией.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи), неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Со стороны органов кроветворения: очень часто - нейтропения, анемия; часто - фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; нечасто - агранулоцитоз, коагулопатия, лимфопения, аплазия эритроцитарного ростка.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность; нечасто - анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: нечасто - синдром лизиса опухоли.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - боли в гортанно-глоточной области, одышка, кашель, бронхоспазм, дискомфорт в области грудной клетки, заложенность носа, гипоксия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, непроходимость тонкого отдела кишечника, диарея.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - сыпь; часто - зуд, крапивница, приливы.

Вторичные инфекции: очень часто - бронхит, пневмония; часто - сепсис, септический шок, инфекция, вызванная вирусом Varicella zoster, инфекции мочевыводящих путей; неизвестно - прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, гепатит В.

Общие реакции: часто - усталость, озноб, гипергидроз, синдром выброса цитокинов, гипертермия, боли в спине.

Классификация частоты развития побочных эффектов всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто > 1/10; часто от > 1/100 до < 1/50; нечасто от > 1/1000 до < 1/100; редко от > 1/10000 до < 1/1000; очень редко от < 1/10000, включая отдельные сообщения; частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития)

Нежелательные явления имели в целом слабо выраженный и переходящий характер.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: часто - головная боль; нечасто - парестезия, повышенная утомляемость; очень редко - головокружение; частота неизвестна - синкопе.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель; частота неизвестна - некардиогенный отек легких.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД, периферические отеки.

Со стороны пищеварительного тракта: нечасто - тошнота; очень редко - диарея.

Со стороны опорио-даигательиого аппарата: нечасто - миалгия; очень редко - артралгия.

Со стороны мочеполовой системы: частота неизвестна - нарушение функции почек.

Лабораторные показатели: частота неизвестна - повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, повышение концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови, гипокалиемия, гипонатриемия, нейтропения, повышение концентрации азота мочевины в сыворотке крови.

Со спмроны обмена веществ: нечасто - дегидратация.

Со стороны органы зрения: нечасто - снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах.

Следующие нежелательные явления наблюдались у пациентов с артериальной гипертензией без очевидной связи с приемом препарата: боль в животе, тревожность, артрит, астения, боль в спине, бронхит (в том числе острый), боль в груди, постуральное головокружение, диспепсия, одышка, сухость слизистой оболочки полости рта, носовые кровотечения, эректильная дисфункция, гастроэнтерит, головная боль, повышенное потоотделение, гипестезия, гриппоподобное состояние, бессонница, растяжение связок, мышечные спазмы, мышечный гипертонус, заложенность носа, назофарингит, тошнота, боль в шее, периферические отеки, средний отит, боль в конечностях, учащенное сердцебиение, боль в гортани и глотке, пирексия, поллакиурия, гипертермия, синусит, сонливость, инфекции верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, вертиго, вирусные инфекции, нарушение зрения.

Ниже приведены нежелательные явления, связанные с применением каждого компонента в отдельности.

Валсартан

Со стороны системы крови: частота неизвестна - снижение гемоглобина, гематокрита, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - явления гиперчувствительности/аллергические реакции, включая сывороточную болезнь.

Со стороны обмана веществ: частота неизвестна - повышение содержания калия в сыворотке крови.

Со стороны органа слуха: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - васкулит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Со стороны кожных покровов: частота неизвестна - отек Квинке, кожная сыпь, зуд.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - почечная недостаточность.

Следующие нежелательные явления наблюдались во время клинических исследований валсартана у пациентов с артериальной гипертензией независимо от их причинной связи с препаратом: артралгия, астения, боль в спине, диарея, головокружение, головная боль, бессонница, снижение либидо, тошнота, отеки, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Гидрохлоротиазид

Со стороны обмена веществ: очень часто - повышение концентрации липидов в плазме крови (особенно на фоне высоких доз гидрохлоротиазида), часто - гипомагниемия и гиперурикемия, редко - гиперкальциемия, гипергликемия, глкжозурия и ухудшение течения сахарного диабета, очень редко - гипохлоремический алкалоз.

Со стороны системы крови: редко - тромбоцитопения, иногда в сочетании с пурпурой, очень редко - агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия, лейкопения, частота неизвестна - апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны психики: редко - нарушения сна, депрессия.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, парестезия, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия (может усиливаться при употреблении алкоголя, седативных или обезболивающих средств), редко - аритмии.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - респираторный дистресс-синдром, включая отек легких и пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита, умеренно выраженная тошнота, рвота; редко - дискомфорт в животе, запор, диарея; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - внутрипеченочный холестаз и желтуха.

Со стороны кожных покровов: часто - крапивница и другие виды кожной сыпи; редко - фотосенсибилизация; очень редко - некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз, волчаночноподобные реакции, обострение кожных проявлений системной красной волчанки; частота неизвестна - мультиформная эритема.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - импотенция.

Со стороны органа зрения: нарушения зрения (особенно в первые несколько недель терапии); частота неизвестна - острый приступ закрытоугольной глаукомы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - острая почечная недостаточность, нарушение функции почек.

Со стороны мышечной системы: частота неизвестна - спазмы мышц.

Прочие: частота неизвестна - лихорадка, астения.

Противоопухолевый препарат. Офатумумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (изотип IgG1), специфически связывающееся с эпитопом, который включает и малую, и большую внеклеточные петли молекулы CD20. Молекула CD20 является трансмембранным фосфопротеином, который экспрессируется на В-лимфоцитах, начиная с пре-В клеток до зрелых В-лимфоцитов, а также на клетках В-клеточных опухолей. В-клеточные опухоли включают хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) (обычно сопровождающийся более низкой степенью экспрессии CD20) и неходжкинские лимфомы (в > 90% опухолей уровень экспрессии CD20 высокий). При связывании с антителом молекула CD20 остается на мембране клетки, не удаляется с ее поверхности (шеддинг) и не поступает внутрь клетки (интернализация).

Связывание офатумумаба с расположенным вблизи мембраны специфическим эпитопом молекулы CD20 вызывает связывание и активацию комплемента на поверхности клетки, что приводит к развитию комплемент-зависимой цитотоксической реакции и лизису опухолевой клетки. Было показано, что офатумумаб вызывает выраженный лизис клеток, сопровождающийся высоким уровнем экспрессии защитных белков комплемента. Кроме того, связывание офатумумаба вызывает гибель клеток и по механизму антителозависимой клеточной цитотоксичности. Было также показано, что офатумумаб вызывает лизис клеток как с высокой, так и с низкой экспрессией CD20, а также клеток, устойчивых к ритуксимабу.

У больных с гематологическими опухолевыми заболеваниями содержание В-клеток в крови снижалось уже после первого введения офатумумаба. У больных с ХЛЛ, устойчивых к ранее проводимому лечению, среднее снижение содержания В-клеток в крови после 1-го введения составляло 22%, а после 8-го введения - 92%. У большинства больных содержание В-клеток в крови оставалось низким на протяжении всего курса лечения, а затем постепенно возрастало (однако и через 3 месяца после окончания курса лечения офатумумабом среднее содержание В-клеток было на 69% ниже их концентрации до лечения).

Белковые препараты, подобные офатумумабу, могут вызывать иммунный ответ, однако образование антител против офатумумаба может быть менее интенсивным, чем обычно, поскольку офатумумаб является, во-первых, человеческим антителом, а во-вторых, вызывает гибель В-клеток.

В основном клиническом исследовании антитела к офатумумабу выявлены не были у 82 пациентов, у которых концентрации офатумумаба в крови были очень низкими, что делало выявление таких антител маловероятным (из них 81 пациент получал как минимум 8 инфузий, а 61 пациент 12 инфузий).

Дуопресс - гипотензивное комбинированное средство, в состав которого входит антагонист рецепторов ангиотензина II и тиазидный диуретик.

Валсартан

Валсартан является селективным ангиотензина II рецепторов антагонистом для приема внутрь, небелковой природы.

Оказывает избирательное антагонистическое действие на рецепторы подтипа AT₁. Следствием блокады AT₁ - рецепторов является повышение плазменной концентрации ангиотензина II, который может стимулировать заблокированные рецепторы подтипа AT₂, что уравновешивает эффекты, связанные со стимуляцией AT₁ - рецепторов. Валсартан не обладает атавистической активностью в отношении AT₁ - рецепторов. Его сродство к рецепторам подтипа AT₁ примерно в 20000 раз больше, чем к рецепторам подтипа AT₂. Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. В связи с отсутствием влияния на АПФ эффекты брадикинина и субстанции Р не потенцируются, поэтому при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II маловероятно развитие сухого кашля. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. При лечении артериальной гипертензии валсартан снижает артериальное давление (АД), не влияя на частоту сердечных сокращений (ЧСС). После приема внутрь разовой дозы валсартана антигипертензивный эффект развивается в течение 2-х часов, а максимальное снижение АД достигается в течение 4-6 часов.Антигипертензивный эффект валсартана сохраняется в течение 24 часов. При повторных назначениях валсартана максимальное снижение АД_: вне зависимости от дозы, достигается через 2-4 недели и сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Комбинация с гидрохлоротиазидом позволяет достичь значимого дополнительного снижения АД. Внезапное прекращение приема валсартана не сопровождается синдромом «отмены» (резким подъемом АД или другими нежелательными клиническими последствиями).

Гидрохлоротиазид

Тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе пефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает гипотензивным действием, которое обусловлено расширением артериол. Практически не оказывает влияния на нормальные показатели АД.Диуретический эффект развивается через 1-2 часа после приема препарата внутрь, достигает максимума через 4 часа и сохраняется в течение 6-12 часов. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели.

Всасывание

Максимальные концентрации офатумумаба в сыворотке обычно наблюдались к концу введения или сразу после него. Данные по фармакокинетике препарата были получены на 146 больных с ХЛЛ, устойчивых к ранее проводимому лечению. Геометрическое среднее для C_max после первого введения (300 мг) составило 63 мкг/мл, после восьмого еженедельного введения (седьмое введение в дозе 2000 мг) геометрическое среднее для C_max было равно 1482 мкг/мл, а геометрическое среднее для AUC_(0-∞) (площадь под кривой зависимости «концентрация-время») составило 674,463 мкг×ч/мл; после двенадцатого введения (четвертое ежемесячное введение в дозе 2000 мг) геометрическое среднее для C_max было равно 881 мкг/мл, а геометрическое среднее для AUC_(0-∞) составило 265,707 мкг×ч/мл.

Распределение

V_d офатумумаба невелик. Среднее значение V_d в стационарном состоянии в зависимости от дозы, номера инфузии и в разных исследованиях варьировало от 1.7 до 5.1 л.

Метаболизм

Офатумумаб — это белок, для которого обычный путь метаболизма состоит в разрушении протеолитическими ферментами до пептидов и отдельных аминокислот. Поэтому принятые обычно исследования биотрансформации препарата не проводились.

Выведение

Офатумумаб удаляется из организма двумя путями: не связанным с мишенью, как и все прочие молекулы IgG, и обусловленным взаимодействием с мишенью, а именно связыванием с В-клетками. Уже после первого введения офатумумаба наблюдается быстрое и стойкое снижение числа CD20⁺ В-клеток, поэтому при дальнейших введениях препарата он будет связываться уже со значительно меньшим количеством CD20⁺ клеток. В результате при последующих введениях офатумумаба значении его клиренса (КЛ) будут ниже, а величина T_1/2 — существенно выше, чем при первом его введении; при повторных еженедельных введениях значения AUC и C_max увеличивались в значительно большей степени, чем это ожидалось для предполагаемого накопления офатумумаба, рассчитанного на основе данных, полученных при его первом введении.

В исследованиях, проведенных у больных с ХЛЛ, средние значения КЛ и T_1/2 составляли 64 мл/ч (диапазон: 4,3-1122 мл/ч) и 1,3 дня (диапазон: 0,2-6,0 дней) после первого введения, 8,5 мл/ч (диапазон: 1,3-41,5 мл/ч) и 11,5 дня (диапазон: 2,3-30,6 дня) после четвертого введения, 9,5 мл/ч (диапазон: 2,2-23,7 мл/ч) и 15,8 дня (диапазон: 8,8-61,5 дня) после восьмого введения и 10,1 мл/ч (диапазон: 3,3-23,6 мл/ч) и 13,9 дня (диапазон: 9,0-29,2 дня) после двенадцатого введения.

Отдельные группы пациентов

Пожилые (65 лет и старше): как было показано при перекрестном популяционном анализе фармакокинетики у больных в возрасте от 21 до 86 лет в разных исследованиях, возраст не оказывал существенного влияния на фармакокинетику офатумумаба.

Дети и подростки (до 18 лет включительно): данные по фармакокинетике офатумумаба в этой возрастной группе отсутствуют.

Пол: при перекрестном анализе было показано, что пол оказывал умеренное влияние (14-25%) на фармакокинетику офатумумаба - у женщин C_max и AUC были несколько выше (в анализируемой группе 41% больных были мужчинами и 59%— женщинами). Эти различия были сочтены не имеющими клинического значения, поэтому корректировать дозу в зависимости от пола больного не рекомендуется.

Нарушение функции почек: в перекрестном популяционном анализе у больных с показателями клиренса креатинина, варьирующими в диапазоне от 33 мл/мин до 287 мл/мин, было показано, что клинически значимая взаимосвязь между значением клиренса креатинина, определенным до введения офатумумаба, и фармакокинетикой последнего отсутствовала. Как-либо корректировать дозу препарата для больных с почечной недостаточностью слабой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина > 30 мл/мин) не рекомендуется. Для больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) данные по фармакокинетике офатумумаба отсутствуют.

Нарушение функции печени: данные по фармакокинетике препарата у больных с нарушением функции печени отсутствуют. Тем не менее, поскольку офатумумаб, как и все прочие молекулы IgG1, катаболизируется с помощью самых обычных протеолитических ферментов, распространенность которых отнюдь не ограничена тканями печени, нарушения функции печени вряд ли могут оказать какое-либо влияние на скорость удаления офатумумаба из организма.

Валсартан

Валсартан быстро всасывается после приема внутрь, однако степень абсорбции варьируется в широких пределах. Средняя величина абсолютной биодоступности валсартана составляет 23 %. Время, необходимое для достижения максимальной концентрации (ТC_max) - 2 часа. При приеме препарата внутрь, однократно в сутки, накопление его незначительно. Плазменные концентрации валсартана одинаковы у мужчин и женщин. Валсартан активно связывается с белками сыворотки крови (94-97%), преимущественно с сывороточным альбумином. Равновесный объем распределения препарата небольшой, около 17 л. Плазменный клиренс относительно низкий (примерно 2 л/ч) при сравнении с печеночным кровотоком (примерно 30 л/ч).

Мстабилизируется с помощью изофермента CYP2C9. Валсартан не подвергается существенной биотрансформации, только около 20% дозы выводится в виде метаболитов. Валерил-4-гидрокси валсартан обнаруживается в плазме крови в низких концентрациях (менее 10% от площади под фармакологической кривой «концентрация-время» (AUC)). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Период полувыведения (T_1/2) составляет 9 часов. Выводится преимущественно в неизменном виде через кишечник (около 83%) и почки (около 13%). При приеме валсартана с пищей уменьшается площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) на 48%. Тем не менее, через 8 часов после приема плазменные концентрации валсартана, принятого натощак или с пищей, одинаковы. Уменьшение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта валсартана, поэтому препарат можно применять независимо от приема пищи.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида составляет 60-80 %. Максимальная концентрация (C_max) гидрохлоротиазида в крови достигается через 2 часа после приема внутрь. Связь с белками плазмы крови - 40-70 %. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в концентрации, приблизительно э 3 раза превышающей плазменную.

Гидрохлоротиазид не метаболизируется и быстро выводится через почки (более 95 %). T_1/2 составляет 6-15 часов.

Валсартан/Гидрохлоротиазид

При одновременном применении с валсартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида уменьшается примерно на 30%. Одновременный прием гидрохлоротиазида, со своей стороны, не оказывает существенного влияния на кинетику валсартана. Отмеченное взаимодействие не оказывает влияния на эффективность одновременного применения валсартана и гидрохлоротиазида. В клинических исследованиях был показан отчетливый антигипертензивный эффект данной комбинации, который превышал эффект каждого из компонентов в отдельности.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Учитывая, что почечный клиренс составляет только 30 % от величины общего клиренса, у пациентов с нарушением функции почек не требуется коррекции доз препарата. В настоящее время отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатина менее 30 мл/мин) и у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Т.к. степень связывания валсартана с белками плазмы крови высокая, его выведение при гемодиализе маловероятно. В то же время гемодиализ позволяет эффективно выводить из организма гидрохлоротиазид. При наличии нарушений функции почек средние пики концентрации в плазме крови и значения AUC гидрохлоротиазида увеличиваются, а скорость экскреции снижается. У пациентов с нарушением функции почек от легкой до средней степени тяжести T_1/2 увеличивается практически вдвое.

Пациенты с нарушением функции печени

AUC валсартана у пациентов с легкими (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренными (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени б 2 раза больше, чем у здоровых добровольцев. В настоящее время отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд- Пью). Поскольку нарушения функции печени не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику гидрохлоротиазида, коррекции его дозы у пациентов с нарушениями функции печени не требуется. Противопоказано применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. У пациентов с обструкцией желчевыводящих путей препарат следует применять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста

У некоторых пациентов пожилого возраста AUC валсартана была несколько выше, чем у пациентов молодого возраста, однако это клинически незначимо. У пожилых пациентов (как без артериальной гипертензии, так и у пациентов с артериальной гипертензией) системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых молодых добровольцев.

Как и любой другой препарат, оказывающий влияние на РААС, Дуопресс не должен применяться у женщин, планирующих беременность. При назначении любого препарата воздействующего на РААС, врач должен проинформировать женщин детородного возраста о потенциальной опасности применения этих препаратов во время беременности.

Применение препарата Дуопресс во время беременности противопоказано, так как, учитывая механизм действия антагонистов рецепторов к ангиотензину II, нельзя исключить риск для плода. Действие ингибиторов АПФ (препаратов, оказывающих влияние на РААС) на плод, в случае их назначения во втором и третьем триместрах беременности, приводит к повреждению и гибели плода. По ретроспективным данным при применении ингибиторов АПФ в первом триместре беременности повышается риск рождения детей с врожденными дефектами. Имеются сообщения о самопроизвольных абортах, маловодии и нарушениях функции почек у новорожденных, матери которых во время беременности неумышленно получали валсартан. Введение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, в полость матки приводило к развитию желтухи или тромбоцитопении у плода или в неонатальном периоде, а также к развитию других нежелательных явлений, которые отмечаются в последующем у взрослых. Если беременность диагностирована в период лечения препаратом Дуопресс, препарат следует отменить как можно скорее.

Неизвестно, проникает ли валсартан в грудное молоко. В экспериментальных исследованиях показано, что валсартаи выделяется с молоком лактирующих животных.

Гидрохлоротиазид проникает через плаценту, выделяется с грудным молоком, поэтому не рекомендуется применять препарат в период кормления грудью.

Безопасность и эффективность офатумумаба у детей и подростков младше 18 лет не исследовалась.

Какого-либо заметного влияния возраста на эффективность и безопасность препарата отмечено не было. Учитывая имеющиеся данные по эффективности и безопасности препарата у лиц пожилого возраста, коррекции дозы в этой группе не требуется.

Реакции на введение

При применении офатумумаба могут наблюдаться реакции на введение, требующие временного прекращения лечения или же его отмены. Ослабить реакции на введение может премедикация, однако даже в этом случае реакции могут развиваться, в основном, во время первого введения. Реакции на введение могут включать: анафилактические реакции, нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, озноб, кашель, синдром выброса цитокинов, диарею, одышку, усталость, приливы, повышение или снижение АД, тошноту, боль, повышение температуры, сыпь и крапивницу. Случаи развития серьезных реакций на введение офатумумаба, включая синдром выброса цитокинов, были описаны даже при проведении премедикации. В случае развития серьезных реакций на введение следует немедленно приостановить введение препарата и провести симптоматическое лечение.

Чаще всего реакции на введение развиваются в день первого введения, а при последующих введениях их выраженность уменьшается. У пациентов с нарушением функции легких в анамнезе может быть повышен риск развития осложнений со стороны дыхательной системы, обусловленных развитием серьезных реакций на введение, поэтому во время введения офатумумаба за функцией дыхания необходимо тщательно следить.

Синдром лизиса опухоли

У больных с ХЛЛ при введении офатумумаба может развиваться синдром лизиса опухоли. Лечебные мероприятия в таких случаях включают коррекцию электролитного баланса, контроль функции почек, поддержание водного баланса и симптоматическое лечение.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

У пациентов с ХЛЛ, получающих лечение цитотоксическими препаратами, может развиваться прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМОЛЭП), в т.ч. приводящая к летальному исходу. Диагноз ПМОЛЭП следует исключать у всех больных, которые сообщают о развитии у них неврологической симптоматики или об изменении характера неврологических симптомов, существовавших ранее. При подозрении на ПМОЛЭП лечение офатумумабом следует прекратить и обратиться за консультацией к неврологу.

Вакцинация

Безопасность вакцинации живыми ослабленными или инактивированными вакцинами и способность к развитию первичного или вторичного иммунного ответа на них во время лечения офатумумабом не исследовались. Поскольку количественное содержание В-клеток снижается, ответ на вакцинацию может быть ослаблен. Перед вакцинацией пациентов, проходящих курс лечения офатумумабом, необходимо оценить соотношение рисков и пользы вакцинации этих пациентов. В связи с наличием риска развития инфекции следует избегать введения живых ослабленных вакцин на протяжении или по окончании терапии офатумумабом до нормализации количества В-лимфоцитов.

Гепатит В

У пациентов, получающих офатумумаб, вследствие иммуносупрессивного эффекта терапии имеется повышенный риск инфицирования вирусом гепатита В (HBV) и его реактивации, которые могут, в т.ч., приводить к летальному исходу. Перед началом лечения офатумумабом следует выявить пациентов с высоким риском развития заболевания, вызванного HBV. У носителей HBV во время лечения офатутумабом и в течение 6-12 месяцев после его окончания необходимо тщательно следить за лабораторными и клиническими признаками развития активной инфекции HBV. Лечение офатумумабом тех больных, у которых развивается вирусный гепатит, следует прекратить и провести им соответствующую противовирусную терапию. Данных по безопасности применения офатумумаба у пациентов с активным гепатитом недостаточно для того, чтобы сделать определенный вывод.

Сердечно-сосудистые заболевания

За состоянием пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно следить. Если у пациентов развиваются серьезные или угрожающие жизни нарушения ритма сердца, лечение офатумумабом следует прекратить.

Непроходимость кишечника

У пациентов, получавших лечение анти-СD20 моноклональными антителами, в частности офатумумабом, иногда отмечалось развитие непроходимости кишечника. Пациентов с жалобами на боли в животе, в особенности развивающиеся в начале курса лечения офатумумабом, необходимо обследовать и назначить им соответствующую терапию.

Лабораторное обследование

Поскольку офатумумаб связывается со всеми СD20-положительными лимфоцитами (как опухолевыми, так и нормальными), во время лечения офатумумабом необходимо через регулярные промежутки времени проводить контроль гемограммы; если у пациентов развивается цитопения, исследование следует делать чаще. При развитии цитопении необходимо проводить соответствующую терапию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния офатумумаба на способность управлять автомобилем или работать на автоматическом оборудовании не проводилось. Исходя из фармакологических свойств офатумумаба, оснований подозревать неблагоприятное действие препарата на эти виды активности нет. При рассмотрении возможности пациента выполнять действия, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, следует учитывать клиническое состояние и профиль побочных реакций офатумумаба.

Дуопресс можно применять в качестве начальной терапии у пациентов, которым может потребоваться несколько гипотензивных препаратов для достижения целевых значений артериального давления. Выбор препарата Дуопресс для начальной терапии артериальной гипертензии должен быть основан па оценке соотношения потенциальной пользы и рисков.

Хроническая, сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA, в том числе после перенесенного инфаркта миокарда

У пациентов, функция почек которых зависит от состояния РААС (например, пациенты с хронической сердечной недостаточностью), терапия ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов к ангиотензину II может сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией, в редких случаях - острой почечной недостаточностью. Обследование пациентов с недостаточностью кровообращения и пациентов, перенесших инфаркт миокарда, должно включать исследование функции почек.

Пациенты с гипонатриемией и/или сниженным ОЦК

У пациентов с выраженной гипонатриемией и/или сниженным ОЦК (например, вследствие приема больших доз диуретиков), в редких случаях в начале терапии препаратом Дуопресс может развиться выраженная артериальная гипотензия. Перед началом лечения рекомендовано скорректировать содержание в организме натрия и/или восполнить ОЦК, в противном случае терапию следует начинать под строгим врачебным контролем.

При развитии артериальной гипотензии с клиническими проявлениями необходимо придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми ногами, восполнить ОЦК и провести коррекцию нарушений водно-электролитного баланса. Терапию препаратом Дуопресс можно продолжить только после стабилизации показателей АД.

Изменения содержания электролитов сыворотки крови

Тиазидные диуретики из-за способности снижать содержание калия и магния в сыворотке крови должны с осторожностью применяться у пациентов с состояниями, сопровождающимися водно-электролитными нарушениями: нефропатией, сопровождающейся потерей солей, и преренальным (кардиогенным) нарушением функции почек. При возникновении клинических проявлений гипокалиемии (мышечной слабости, парезов, изменений показателей ЭКГ) лечение препаратом Дуопресс следует прекратить. Перед началом применения препарата необходимо скорректировать гилокалиемию и гипомагниемию. Всем пациентам, принимающим препараты, содержащие тиазидные диуретики, необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови, в особенности калия.

При применении препарата Дуопресс следует учитывать способность тиазидных диуретиков вызывать гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз, а также усиливать имеющуюся гипонатриемию. Гипонатриемия и этих случаях редко сопровождается неврологической симптоматикой. Необходим регулярный контроль содержания натрия в плазме крови.

Стеноз почечной артерии

У пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки прием препарата Дуопресс может сопровождаться повышением концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, поэтому у таких пациентов препарат Дуопресс должен применяться с осторожностью.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек (КК более 30 мл/мин (более 0.5 мл/сек)) не требуется изменение доз препарата. Рекомендуется периодически контролировать содержание калия, концентрацию креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови.

Опыт применения препарата Дуопресс у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.

Нарушение функции печени

Препарат Дуопресс не должен применяться у пациентов с тяжелыми (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени; при наличии обструкции желчевыводящих путей и холестаза препарат Дуопресс следует применять с осторожностью.

Первичный гиперапьдостеронизм

Дуопресс не рекомендован пациентам с первичным гиперальдостеронизмом.

Системная красная волчанка (СКВ)

Имеются сообщения об обострении течения заболеваний соединительной ткани (например, СКВ) при применении тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид.

Другие метаболические нарушения

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут нарушать толерантность к глюкозе и повышать сывороточные концентрации холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови.

Снижение клиренса мочевой кислоты может привести к гиперурикемии и развитию подагры у предрасположенных пациентов, при наличии сопутствующего нарушения метаболизма кальция. Тиазидные диуретики снижают экскрецию кальция почками и могут вызывать незначительное повышение содержания кальция в плазме крови при отсутствии сопутствующих нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия на фоне терапии тиазидным диуретиком (более 12 мг/дл) или не отвечающая на отмену препарата может свидетельствовать о наличии сопутствующего нарушения метаболизма кальция. У нескольких пациентов с гиперкальциемией и гипофосфатемией на фоне длительного применения тиазидных диуретиков определяли патологические изменения в паращитовидных железах.

Реакции гиперчувствительности

Возникновение реакций гиперчувствительности на фоне применения гидрохлоротиазида наиболее часто отмечалось у пациентов с аллергическими реакциями и бронхиальной астмой в анамнезе. Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовых складок, приводящий к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или отека языка, встречался у пациентов, получавших валсартан, у некоторых их этих пациентов ранее возникал отек Квинке на фоне применения других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. Прием препарата Дуопресс в случае развития отека Квинке должен быть немедленно отменен, возобновление применения препарата Дуопресс запрещено.

Острый приступ закрытоугольной глаукомы

Па фоне применения гидрохлоротиазида отмечались случаи транзиторной миопии и острого развития закрытоугольной глаукомы. Факторами риска острого развития закрытоугольной глаукомы могут быть анамнестические данные об аллергических реакциях на сульфаниламид и пенициллин. Симптомы: внезапное начало, резкое снижение остроты зрения или боль в глазу, обычно возникающие в период от нескольких часов до недели после начала терапии. Не леченная закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь необходимо прекратить прием гидрохлоротиазида. Дополнительное медикаментозное или хирургическое лечение может потребоваться, если внутри глазное давление после отмены препарата не снижается.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и управлению механизмами

Пациентам необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами, требующими повышенного внимания и скорости реакций, т.к. возможно развитие головокружения или слабости.

Каких-либо исследований лекарственного взаимодействия между офатумумабом и другими препаратами не проводилось.

При совместном применении офатумумаба с препаратами, обладающими иммуносупрессивной активностью, возможно увеличение риска развития инфекционных заболеваний.

Взаимодействия для валсартана и гидрохлоротиазида

Лекарственные средства, одновременное применение с которыми следует избегать:

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ или тиазидными диуретиками отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотгее крови и связанные с этим усиление токсических проявлений. Опыт одновременного применения валсартана и препаратов лития пока отсутствует, поэтому в этом случае рекомендуется контроль концентрации лития в сыворотке крови.

Лекарственные средства, одновременное применение с которыми требует осторожности:

Гипотензивные средства

Возможно усиление антигипертензивного действия при одновременном применении с другими средствами, снижающими артериальное давление (ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гуанетидин, метилдопа, вазодилататоры, прямые ингибиторы ренина, антагонисты рецепторов к ангиотензину II).

Прессорные амины

Возможно ослабление действия прессорных аминов (норэпинефрина, эпииефрина), не требующие прекращения одновременного применения.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

Возможно снижение диуретического и антигипертензивного действия препарата Дуопресс при одновременном применении с НПВП, например, с производными салициловой кислоты, индометацином. Сопутствующая гиповолемия может привести к острой почечной недостаточности.

Взаимодействия для валсартана

Лекарственные средства, одновременное применение с которыми следует избегать:

Одновременное применение антагонистов рецепторов к ангиотензину II с другими препаратами, влияющими на РААС (ингибиторы АПФ, алискирен), приводит к повышению частоты развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушению функции почек. Необходим контроль артериального давления, функции почек, а также содержания электролитов в плазме крови при назначении препарата Дуопресс с другими препаратами, влияющими на РААС. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, биологически активных добавок, содержащих калий; калийсодержащих заменителей пищевой соли; других лекарственных средств, повышающих содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин) требует соблюдения мер предосторожности, (в том числе, регулярного определения содержания калия в крови).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

При применении валсартана одновременно с НПВП (селективные ингибиторы ЦОГ-2) возможно уменьшение его антигипертензивного действия. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП особенно у пациентов с нарушениями функции почек и/или гиповолемией (в том числе на фоне диуретической терапии) может привести к развитию острой почечной недостаточности. При необходимости одновременного применения валсартана с НПВП перед началом терапии необходимо оценить функцию почек и скорректировать водно-электролитные нарушения.

Белки-переносчики

По результатам исследования in vitro на культурах печени валсартан является субстратом для белков-переносчиков ОАТР1В1 и MRP2. Одновременное назначение валсартана с ингибиторами белка-переносчика ОАТР1В1 (рифампицин, циклоспорин) и с ингибиторами белка-переносчика MRP2 (ритонавир) может увеличить системную экспозицию валсартана (максимальную концентрацию в плазме крови и AUC).

Отсутствие лекарственного взаимодействия

Не было отмечено клинически значимых взаимодействий при проведении монотерапии валсартаном на фоне применения следующих лекарственных средств: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Взаимодействия для гидрохлоротиазида

Литий

При одновременном применении с ингибиторами АПФ и диуретиками сообщалось о случаях обратимого повышения плазменной концентрации лития и его токсического действия. Изучения одновременного применения гидрохлоротиазида с валсартаном и препаратами лития не проводилось. Поэтому при одновременном применении гидрохлоротиазида и препаратов, содержащих литий, рекомендуется контролировать концентрацию лития в крови.

Другие гипотензивные средства

Тиазидные диуретики усиливают антигипертензивный эффект других гипотензивных препаратов (в том числе, гуанетидина, метилдопы, бета-адреноблокаторов, вазодилататоров, блокаторов «медленных» кальциевых каналов, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов к ангиотензину II, ингибитора ренина).

Курареподобные миторелаксанты

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, потенцируют действие недеполяризующих миорелаксантов.

Лекарственные препараты, влияющие на содержание калия в плазме крови

Риск гипокалиемии, вызываемый диуретиками, может усиливаться при одновременном применении ГКС, АКТГ, амфотерицина, карбеноксолона, пенициллина, ацетилсалициловой кислоты или ее производных и антиаритмических препаратов.

Лекарственные препараты, влияющие на содержание натрия в плазме крови

Гипонатриемический эффект, вызываемый диуретиками, может усиливаться при одновременном применении с антидепрессантами, антипсихотическими, противосудорожными препаратами и т.д. Следует соблюдать осторожность при длительном одновременном применении гидрохлоротиазида с вышеперечисленными препаратами.

Гипогликемические средства

Тиазидные диуретики могут нарушать толерантность к глюкозе, в связи с чем, может потребоваться коррекция доз инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь.

Сердечные гликозиды

Гигюкалиемия и гипомагниемия (нежелательные эффекты тиазидных диуретиков) могут способствовать развитию нарушений ритма сердца у пациентов, получающих сердечные гликозиды.

НПВП

Одновременное применение НПВП и гидрохлоротиазида может привести к снижению диуретического и антигипертензивного эффектов последнего. Сопутствующая гиповолемия может спровоцировать развитие острой почечной недостаточности.

Н- и м-холиноблокаторы

Н- и м-холиноблокаторы (в том числе атропин, бипериден) могут повышать биодоступность гидрохлоротиазида, что связано со снижением перистальтики ЖКТ и скорости опорожнения желудка. Соответственно, стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд) могут снижать биодоступность гидрохлоротиазида.

Анионообменные смолы

Всасывание гидрохлоротиазида нарушается в присутствии колестирамина и колестипола. Гидрохлоротиазнд следует ггринмать либо за 4 часа до, либо через 4-6 часов после приема указанных соединений.

Витамин D и соли кальция

Одновременный прием гидрохлоротиазида с витамином D или препаратами кальция может приводить к гиперкальциемии, вследствие усиления реабсорбцин кальция.

Циклоспорин

При одновременном применении гидрохлоротиазида и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и обострения течения подагры.

Метилдопа

Сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном назначении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Прессорные амины

Гидрохлоротиазид может снижать ответ организму на введение прессорных аминов (норэпинефрин). Клиническое значение этого взаимодействия незначительное и не может препятствовать их совместному применению.

Другие виды взаимодействия

Одновременное назначение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может привести к увеличению частоты реакций гиперчувствительности к аллопуринолу; увеличению риска развития побочных эффектов амантадина; усилить гипергликемический эффект диазоксида, уменьшению выведения почками препаратов, обладающих цитотоксическим действием (например, циклофосфамида, мстотрексата), к потенцированию их миелосупрессивного действия.

Этанол, барбитураты и наркотические средства

Одновременное применения с гидрохлоротиазидом может потенцировать развитие ортостатической гипотензии.

Результаты клинических испытаний не содержат каких-либо данных о случаях передозировки офатумумаба.

Валсартан

Симптомы: выраженное снижение АД. которое может привести к головокружению, коллапсу и/или шоку со смертельным исходом.

Лечение: симптоматическое, рекомендуется вызвать рвоту и промыть желудок, назначение активированного угля. При выраженном снижении артериального давления необходимо придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми ногами, восполнить объем циркулирующей жидкости (ОЦК) и провести коррекцию нарушений водно-электролитного баланса. Гемодиализ неэффективен.

Гидрохлоротиазнд

Симптомы: наиболее частые симптомы являются следствием дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации вследствие чрезмерного диуреза: тошнота, сонливость, аритмия, спазмы мышц. При одновременном приеме сердечных гликозидов гипокалиемия может усугублять течение аритмий.

Лечение: симптоматическое.