Арзерра и Капозид

• лечение хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) при неэффективности ранее проводимой терапии с включением флударабина и/или алемтузумаба.

• артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

Офатумумаб необходимо вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. В связи с возможностью развития анафилактоидных реакций, инфузию офатумумаба стоит проводить в условиях немедленной доступности аппаратуры и медикаментов, необходимых для оказания экстренной помощи в таких ситуациях.

Препарат вводят в виде в/в инфузий. Перед применением препарат следует разводить. Концентрированный раствор следует смешивать только с 0.9% раствором натрия хлорида для в/в введения. Не рекомендуется смешивать офатумумаб в емкости для введения с другими препаратами.

Премедикация

За 30 мин-2 ч до введения офатумумаба больным необходимо провести премедикацию в соответствии со следующей схемой.

а) Если второе введение завершается без развития серьезных нежелательных реакций, доза по усмотрению врача, может быть снижена.

б) Если девятое введение завершается без развития серьезных нежелательных реакций, доза, по усмотрению врача может быть снижена до эквивалентной 50 мг преднизолона.

Дозы

Рекомендованная доза составляет 300 мг офатумумаба для первого введения и 2000 мг офатумумаба — для всех последующих введений. Схема введения предусматривает 8 последовательных еженедельных введений, а 4-5 недель спустя — 4 последовательных ежемесячных (т.е. через каждые 4 недели) введения.

Первое и второе введения

Начальная скорость введения препарата при первом и втором введении должна составлять 12 мл/ч. Во время введения его скорость следует постепенно увеличивать так, чтобы каждые 30 мин она удваивалась и возрастала до максимальной, равной 200 мл/ч.

Последующие введения

Если второе введение завершается без развития серьезных нежелательных реакций, связанных с введением, все остальные введения можно проводить с начальной скоростью 25 мл/ч, которая должна постепенно возрастать, удваиваясь каждые 30 мин до максимальной, равной 400 мл/ч.

Изменение дозы и возобновление лечения

Развитие нежелательных реакций, связанных с введением офатумумаба, может вызвать необходимость снижения скорости введения.

В случае развития слабо или умеренно выраженных нежелательных реакций введение следует прекратить и, если состояние больного остается стабильным вновь возобновить со скоростью, равной половине той, на которой введение было прервано. Если к моменту прекращения введения офатумумаба из-за развития нежелательных реакций скорость не успела возрасти от исходной, равной 12 мл/ч, то при возобновлении введения его следует проводить со стандартной начальной скоростью, равной 12 мл/ч. В дальнейшем скорость введения, с учетом переносимости препарата больным и по усмотрению врача, можно увеличивать по стандартной схеме (так, чтобы скорость удваивалась не быстрее, чем через каждые 30 мин).

В случае развития серьезных нежелательных реакций введение следует прекратить и, если состояние больного остается стабильным, вновь возобновить со скоростью 12 мл/ч. В дальнейшем скорость введения, с учетом переносимости препарата больным и по усмотрению врача, можно увеличивать по стандартной схеме (так, чтобы скорость удваивалась не быстрее, чем через каждые 30 мин).

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность офатумумаба у детей и подростков младше 18 лет не исследовалась.

Какого-либо заметного влияния возраста на эффективность и безопасность препарата не отмечено. Учитывая имеющиеся данные по эффективности и безопасности препарата у пациентов пожилого возраста, коррекция дозы в этой группе не требуется.

Каких-либо специальных исследований фармакокинетики офатумумаба у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Тем не менее, маловероятно, что для пациентов с нарушением функции почек потребуется коррекция дозы препарата.

Каких-либо специальных исследований фармакокинетики офатумумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Маловероятно, что для пациентов с нарушением функции печени потребуется коррекция дозы препарата.

Правила приготовления растворов и введения препарата

1) Перед разведением офатумумаба

Перед разведением следует проверить концентрат офатумумаба на предмет наличия в нем частиц и изменения цвета. Не использовать офатумумаб, если его цвет изменен. Концентрат может содержать небольшое количество видимых частиц. Эти частицы будут удалены фильтрами, входящими в комплект для введения.

Не встряхивать флакон с офатумумабом перед проведением описанной проверки.

2) Как приготовить раствор для в/в введения

Перед введением концентрат офатумумаба необходимо развести в 0.9% растворе натрия хлорида для в/в введения в асептических условиях.

Доза 300 мг

Следует использовать 3 флакона (суммарно - 15 мл, по 5 мл во флаконе):

• из емкости с 0.9% раствором натрия хлорида для в/в введения объемом 1000 мл отобрать и удалить 15 мл;
• из каждого из 3 флаконов с офатумумабом отобрать по 5 мл концентрата (всего 15 мл) и ввести их в емкость с 985 мл 0,9% раствора натрия хлорида для в/в введения;
• не встряхивать емкость - перемешать содержимое путем осторожного переворачивания.

Доза 2000 мг

3) Введение

Офатумумаб не следует вводить в/в быстро или болюсно. Для в/в введения используются прилагаемые к препарату инфузионные системы со встроенными фильтрами.

Концентрат офатумумаба для приготовления раствора для инфузий не содержит консервантов, поэтому его разведение следует проводить в асептических условиях. Приготовленный раствор для инфузий необходимо хранить при температуре не выше 25°С и использовать в течение 24 ч после приготовления. По истечении этого срока остатки раствора следует уничтожить.

Офатумумаб не следует смешивать или вводить одновременно с другими препаратами или растворами для в/в введения. Чтобы этого избежать, перед и после введения офатумумаба необходимо промыть систему для введения 0.9% раствором натрия хлорида.

При первом и втором введении препарат следует вводить в течение 6.5 ч через инфузионную систему или через постоянный катетер в соответствии со следующей схемой.

Схема введения для 1 и 2 введений офатумумаба

Если второе введение прошло без развития серьезных нежелательных реакций, остальные введения (3-12) следует проводить в течение 4 ч через инфузионную систему или через постоянный катетер в соответствии со следующей схемой.

Схема введения для введений офатумумаба с 3 по 12

Препарат принимают внутрь по 1 таб. 1 раз/сут. Таблетки следует принимать за 1 ч до еды.

• тяжелые нарушения функции почек (КК < 30 мл/мин);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: гепатит В в анамнезе, нарушение функции легких и заболевания сердца в анамнезе.

• ангионевротический отек наследственный или идиопатический (в анамнезе на фоне приема ингибиторов АПФ);
• стеноз устья аорты;
• митральный стеноз;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• состояние после трансплантации почки;
• хроническая сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• артериальная гипотензия;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (прекоматозное состояние, печеночная кома);
• почечная недостаточность тяжелой степени (креатинин сыворотки >1.8 мг/дл или КК <20-30 мл/мин, анурия);
• первичный гиперальдостеронизм;
• одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактазной мальабсорбции;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата, другим ингибиторам АПФ, тиазидным диуретикам, производным сульфонамида (возможны перекрестные аллергические реакции).

С осторожностью:

• нарушения функции печени, прогрессирующие заболевания печени;
• почечная недостаточность средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин);
• протеинурия (более 1 г/сут),
• гипокалиемия (не корригирующаяся лекарственными средствами);
• гипонатриемия;
• гиповолемия;
• гиперкальциемия;
• подагра, гиперурикемия;
• системные заболевания соединительной ткани и другие аутоиммунные заболевания (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия, узелковый периартериит);
• пожилой возраст (старше 65 лет);
• одновременное применение лекарственных средств, подавляющих защитные реакции организма (глюкокортикоиды, цитостатики, иммунодепрессанты), аллопуринол, прокаинамид;
• хирургическое вмешательство/общая анестезия;
• применение у пациентов негроидной расы;
• гемодиализ с использованием высокопрочных мембран (например, AN69 );
• одновременное проведение десенсибилизирующей терапии;
• одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей;
• одновременное применение препаратов лития;
• острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи), неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Со стороны органов кроветворения: очень часто - нейтропения, анемия; часто - фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; нечасто - агранулоцитоз, коагулопатия, лимфопения, аплазия эритроцитарного ростка.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность; нечасто - анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: нечасто - синдром лизиса опухоли.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - боли в гортанно-глоточной области, одышка, кашель, бронхоспазм, дискомфорт в области грудной клетки, заложенность носа, гипоксия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, непроходимость тонкого отдела кишечника, диарея.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - сыпь; часто - зуд, крапивница, приливы.

Вторичные инфекции: очень часто - бронхит, пневмония; часто - сепсис, септический шок, инфекция, вызванная вирусом Varicella zoster, инфекции мочевыводящих путей; неизвестно - прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, гепатит В.

Общие реакции: часто - усталость, озноб, гипергидроз, синдром выброса цитокинов, гипертермия, боли в спине.

Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия или тахиаритмия, боли в груди, стенокардия, ощущение сердцебиения, инфаркт миокарда, ортостатическая гипотензия, синкопе, периферические отеки, чрезмерное снижение АД, синдром Рейно, "приливы" крови к коже лица, бледность; очень редко - остановка сердца, кардиогенный шок.

Со стороны дыхательной системы: часто - сухой непродуктивный кашель, одышка; очень редко - бронхоспазм, эозинофильный пневмонит, ринит, отек легких.

Аллергические реакции: часто - кожный зуд, с высыпаниями или без них, иногда сопровождающийся лихорадкой и артралгией, высыпания на коже; нечасто - сосудистый отек кожи и подкожной клетчатки; редко - ангионевротический отек кишечника; очень редко - крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, фоточувствительность, эритродермия, обратимые пемфигоидные реакции, буллезный пемфигус, эксфолиативный дерматит, аллергический альвеолит, эозинофильная пневмония, ангионевротический отек конечностей, лица, губ, слизистых оболочек, языка, глотки и гортани (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны ЦНС: часто - сонливость, головокружение; редко - головная боль, атаксия, парестезия; очень редко - спутанность сознания, депрессия, нарушения мозгового кровообращения, включая инсульт и синкопе, нечеткость зрения.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия, тромбоцитопения, анемия (включая апластическую и гемолитическую формы), повышение титров антинуклеарных антител, аутоиммунные заболевания.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, раздражение слизистой оболочки желудка, боли в брюшной полости, диарея, запор, нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта; редко - стоматит, афтозный стоматит, анорексия; очень редко - глоссит, язва желудка, панкреатит, гиперплазия десен, нарушение функции печени и холестаз (включая желтуху), повышение активности ферментов печени, гепатит (включая некроз), гипербилирубинемия.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - миалгия, артралгия, миастения.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушения функции почек (включая почечную недостаточность), полиурия, олигурия, учащенное мочеиспускание, нефротический синдром.

Со стороны половой системы и молочной железы: очень редко - импотенция, гинекомастия.

Прочие: часто - алопеция; нечасто - боли в груди, повышенная утомляемость, ухудшение самочувствия.

Лабораторные показатели: часто - эозинофилия; очень редко - протеинурия, гиперкалиемия, гипонатриемия (в т.ч. симптоматическая), повышенное содержание азота мочевины, билирубина и креатинина в крови, снижение гематокрита, снижение гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов.

Противоопухолевый препарат. Офатумумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (изотип IgG1), специфически связывающееся с эпитопом, который включает и малую, и большую внеклеточные петли молекулы CD20. Молекула CD20 является трансмембранным фосфопротеином, который экспрессируется на В-лимфоцитах, начиная с пре-В клеток до зрелых В-лимфоцитов, а также на клетках В-клеточных опухолей. В-клеточные опухоли включают хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) (обычно сопровождающийся более низкой степенью экспрессии CD20) и неходжкинские лимфомы (в > 90% опухолей уровень экспрессии CD20 высокий). При связывании с антителом молекула CD20 остается на мембране клетки, не удаляется с ее поверхности (шеддинг) и не поступает внутрь клетки (интернализация).

Связывание офатумумаба с расположенным вблизи мембраны специфическим эпитопом молекулы CD20 вызывает связывание и активацию комплемента на поверхности клетки, что приводит к развитию комплемент-зависимой цитотоксической реакции и лизису опухолевой клетки. Было показано, что офатумумаб вызывает выраженный лизис клеток, сопровождающийся высоким уровнем экспрессии защитных белков комплемента. Кроме того, связывание офатумумаба вызывает гибель клеток и по механизму антителозависимой клеточной цитотоксичности. Было также показано, что офатумумаб вызывает лизис клеток как с высокой, так и с низкой экспрессией CD20, а также клеток, устойчивых к ритуксимабу.

У больных с гематологическими опухолевыми заболеваниями содержание В-клеток в крови снижалось уже после первого введения офатумумаба. У больных с ХЛЛ, устойчивых к ранее проводимому лечению, среднее снижение содержания В-клеток в крови после 1-го введения составляло 22%, а после 8-го введения - 92%. У большинства больных содержание В-клеток в крови оставалось низким на протяжении всего курса лечения, а затем постепенно возрастало (однако и через 3 месяца после окончания курса лечения офатумумабом среднее содержание В-клеток было на 69% ниже их концентрации до лечения).

Белковые препараты, подобные офатумумабу, могут вызывать иммунный ответ, однако образование антител против офатумумаба может быть менее интенсивным, чем обычно, поскольку офатумумаб является, во-первых, человеческим антителом, а во-вторых, вызывает гибель В-клеток.

В основном клиническом исследовании антитела к офатумумабу выявлены не были у 82 пациентов, у которых концентрации офатумумаба в крови были очень низкими, что делало выявление таких антител маловероятным (из них 81 пациент получал как минимум 8 инфузий, а 61 пациент 12 инфузий).

Комбинированный препарат, оказывает гипотензивное и диуретическое действие.

Каптоприл – ингибитор АПФ. Уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I, уменьшает выделение альдостерона. Снижает АД, ОПСС, постнагрузку, преднагрузку. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Усиливает коронарный и почечный кровоток. При длительном применении уменьшает выраженность гипертрофии миокарда и стенок артерий резистивного типа; улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда; снижает агрегацию тромбоцитов.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик средней силы действия, снижает реабсорбцию ионов натрия на уровне кортикального сегмента петли Генле. Не влияет на кислотно-основное состояние. Снижает АД за счет изменения реактивности сосудистой стенки, снижения прессорного влияния сосудосуживающих веществ (эпинефрина, норэпинефрина) и усиления депрессорного влияния на вегетативные ганглии (в меньшей степени, за счет уменьшения ОЦК). Усиливает гипотензивный эффект каптоприла.

Диуретический эффект отмечается спустя 2 ч и достигает максимума через 4 ч после приема внутрь. Действие продолжается в течение 6-12 ч.

Всасывание

Максимальные концентрации офатумумаба в сыворотке обычно наблюдались к концу введения или сразу после него. Данные по фармакокинетике препарата были получены на 146 больных с ХЛЛ, устойчивых к ранее проводимому лечению. Геометрическое среднее для C_max после первого введения (300 мг) составило 63 мкг/мл, после восьмого еженедельного введения (седьмое введение в дозе 2000 мг) геометрическое среднее для C_max было равно 1482 мкг/мл, а геометрическое среднее для AUC_(0-∞) (площадь под кривой зависимости «концентрация-время») составило 674,463 мкг×ч/мл; после двенадцатого введения (четвертое ежемесячное введение в дозе 2000 мг) геометрическое среднее для C_max было равно 881 мкг/мл, а геометрическое среднее для AUC_(0-∞) составило 265,707 мкг×ч/мл.

Распределение

V_d офатумумаба невелик. Среднее значение V_d в стационарном состоянии в зависимости от дозы, номера инфузии и в разных исследованиях варьировало от 1.7 до 5.1 л.

Метаболизм

Офатумумаб — это белок, для которого обычный путь метаболизма состоит в разрушении протеолитическими ферментами до пептидов и отдельных аминокислот. Поэтому принятые обычно исследования биотрансформации препарата не проводились.

Выведение

Офатумумаб удаляется из организма двумя путями: не связанным с мишенью, как и все прочие молекулы IgG, и обусловленным взаимодействием с мишенью, а именно связыванием с В-клетками. Уже после первого введения офатумумаба наблюдается быстрое и стойкое снижение числа CD20⁺ В-клеток, поэтому при дальнейших введениях препарата он будет связываться уже со значительно меньшим количеством CD20⁺ клеток. В результате при последующих введениях офатумумаба значении его клиренса (КЛ) будут ниже, а величина T_1/2 — существенно выше, чем при первом его введении; при повторных еженедельных введениях значения AUC и C_max увеличивались в значительно большей степени, чем это ожидалось для предполагаемого накопления офатумумаба, рассчитанного на основе данных, полученных при его первом введении.

В исследованиях, проведенных у больных с ХЛЛ, средние значения КЛ и T_1/2 составляли 64 мл/ч (диапазон: 4,3-1122 мл/ч) и 1,3 дня (диапазон: 0,2-6,0 дней) после первого введения, 8,5 мл/ч (диапазон: 1,3-41,5 мл/ч) и 11,5 дня (диапазон: 2,3-30,6 дня) после четвертого введения, 9,5 мл/ч (диапазон: 2,2-23,7 мл/ч) и 15,8 дня (диапазон: 8,8-61,5 дня) после восьмого введения и 10,1 мл/ч (диапазон: 3,3-23,6 мл/ч) и 13,9 дня (диапазон: 9,0-29,2 дня) после двенадцатого введения.

Отдельные группы пациентов

Пожилые (65 лет и старше): как было показано при перекрестном популяционном анализе фармакокинетики у больных в возрасте от 21 до 86 лет в разных исследованиях, возраст не оказывал существенного влияния на фармакокинетику офатумумаба.

Дети и подростки (до 18 лет включительно): данные по фармакокинетике офатумумаба в этой возрастной группе отсутствуют.

Пол: при перекрестном анализе было показано, что пол оказывал умеренное влияние (14-25%) на фармакокинетику офатумумаба - у женщин C_max и AUC были несколько выше (в анализируемой группе 41% больных были мужчинами и 59%— женщинами). Эти различия были сочтены не имеющими клинического значения, поэтому корректировать дозу в зависимости от пола больного не рекомендуется.

Нарушение функции почек: в перекрестном популяционном анализе у больных с показателями клиренса креатинина, варьирующими в диапазоне от 33 мл/мин до 287 мл/мин, было показано, что клинически значимая взаимосвязь между значением клиренса креатинина, определенным до введения офатумумаба, и фармакокинетикой последнего отсутствовала. Как-либо корректировать дозу препарата для больных с почечной недостаточностью слабой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина > 30 мл/мин) не рекомендуется. Для больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) данные по фармакокинетике офатумумаба отсутствуют.

Нарушение функции печени: данные по фармакокинетике препарата у больных с нарушением функции печени отсутствуют. Тем не менее, поскольку офатумумаб, как и все прочие молекулы IgG1, катаболизируется с помощью самых обычных протеолитических ферментов, распространенность которых отнюдь не ограничена тканями печени, нарушения функции печени вряд ли могут оказать какое-либо влияние на скорость удаления офатумумаба из организма.

Каптоприл

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ, C_max в плазме крови наблюдается спустя приблизительно 1 ч после приема. Биодоступность каптоприла составляет 60-70%. Одновременный прием пищи замедляет всасывание препарата на 30-40%. Связывание с белками плазмы крови составляет 25-30%. Т_1/2 2-3 ч. Препарат выводится из организма преимущественно почками, до 50% в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов.

Гидрохлоротиазид

При приеме внутрь относительно быстро всасывается. Т_1/2 в плазме составляет 2.5 ч при приеме натощак здоровыми добровольцами. Выводится почками, 95% дозы - в неизмененном виде.

Применение препарата Капозид противопоказано при беременности.

Эпидемиологические данные, свидетельствующие о риске тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в I триместре беременности, не были убедительными, однако некоторое увеличение риска не может быть исключено. Если применение ингибитора АПФ считается необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативную антигипертензивную терапию, имеющую установленный профиль безопасности для применения при беременности. Известно, что длительное воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению его развития (снижению функции почек, олигогидрамниону, замедлению оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного (таких как, почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если пациентка получала препарат Капозид в II и III триместрах беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование для оценки состояния костей черепа и функции почек плода.

Применение гидрохлоротиазида при беременности не рекомендуется, поскольку может ухудшить перфузию плаценты и вызвать желтуху плода/новорожденного, тромбоцитопению, нарушение водно-электролитного баланса и возможно, другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся у взрослых.

Применение ингибиторов АПФ при беременности может вызывать нарушения развития и смерть плода. При установлении факта беременности применение препарата Капозид следует прекратить как можно быстрее.

Каптоприл и гидрохлоротиазид после приема внутрь кормящей женщиной обнаруживаются в грудном молоке. В связи с риском развития серьезных побочных реакций у ребенка, вызываемых обоими активными веществами, следует прекратить грудное вскармливание или отменить терапию препаратом Капозид у матери на период грудного вскармливания.

Безопасность и эффективность офатумумаба у детей и подростков младше 18 лет не исследовалась.

Какого-либо заметного влияния возраста на эффективность и безопасность препарата отмечено не было. Учитывая имеющиеся данные по эффективности и безопасности препарата у лиц пожилого возраста, коррекции дозы в этой группе не требуется.

Реакции на введение

При применении офатумумаба могут наблюдаться реакции на введение, требующие временного прекращения лечения или же его отмены. Ослабить реакции на введение может премедикация, однако даже в этом случае реакции могут развиваться, в основном, во время первого введения. Реакции на введение могут включать: анафилактические реакции, нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, озноб, кашель, синдром выброса цитокинов, диарею, одышку, усталость, приливы, повышение или снижение АД, тошноту, боль, повышение температуры, сыпь и крапивницу. Случаи развития серьезных реакций на введение офатумумаба, включая синдром выброса цитокинов, были описаны даже при проведении премедикации. В случае развития серьезных реакций на введение следует немедленно приостановить введение препарата и провести симптоматическое лечение.

Чаще всего реакции на введение развиваются в день первого введения, а при последующих введениях их выраженность уменьшается. У пациентов с нарушением функции легких в анамнезе может быть повышен риск развития осложнений со стороны дыхательной системы, обусловленных развитием серьезных реакций на введение, поэтому во время введения офатумумаба за функцией дыхания необходимо тщательно следить.

Синдром лизиса опухоли

У больных с ХЛЛ при введении офатумумаба может развиваться синдром лизиса опухоли. Лечебные мероприятия в таких случаях включают коррекцию электролитного баланса, контроль функции почек, поддержание водного баланса и симптоматическое лечение.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

У пациентов с ХЛЛ, получающих лечение цитотоксическими препаратами, может развиваться прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМОЛЭП), в т.ч. приводящая к летальному исходу. Диагноз ПМОЛЭП следует исключать у всех больных, которые сообщают о развитии у них неврологической симптоматики или об изменении характера неврологических симптомов, существовавших ранее. При подозрении на ПМОЛЭП лечение офатумумабом следует прекратить и обратиться за консультацией к неврологу.

Вакцинация

Безопасность вакцинации живыми ослабленными или инактивированными вакцинами и способность к развитию первичного или вторичного иммунного ответа на них во время лечения офатумумабом не исследовались. Поскольку количественное содержание В-клеток снижается, ответ на вакцинацию может быть ослаблен. Перед вакцинацией пациентов, проходящих курс лечения офатумумабом, необходимо оценить соотношение рисков и пользы вакцинации этих пациентов. В связи с наличием риска развития инфекции следует избегать введения живых ослабленных вакцин на протяжении или по окончании терапии офатумумабом до нормализации количества В-лимфоцитов.

Гепатит В

У пациентов, получающих офатумумаб, вследствие иммуносупрессивного эффекта терапии имеется повышенный риск инфицирования вирусом гепатита В (HBV) и его реактивации, которые могут, в т.ч., приводить к летальному исходу. Перед началом лечения офатумумабом следует выявить пациентов с высоким риском развития заболевания, вызванного HBV. У носителей HBV во время лечения офатутумабом и в течение 6-12 месяцев после его окончания необходимо тщательно следить за лабораторными и клиническими признаками развития активной инфекции HBV. Лечение офатумумабом тех больных, у которых развивается вирусный гепатит, следует прекратить и провести им соответствующую противовирусную терапию. Данных по безопасности применения офатумумаба у пациентов с активным гепатитом недостаточно для того, чтобы сделать определенный вывод.

Сердечно-сосудистые заболевания

За состоянием пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно следить. Если у пациентов развиваются серьезные или угрожающие жизни нарушения ритма сердца, лечение офатумумабом следует прекратить.

Непроходимость кишечника

У пациентов, получавших лечение анти-СD20 моноклональными антителами, в частности офатумумабом, иногда отмечалось развитие непроходимости кишечника. Пациентов с жалобами на боли в животе, в особенности развивающиеся в начале курса лечения офатумумабом, необходимо обследовать и назначить им соответствующую терапию.

Лабораторное обследование

Поскольку офатумумаб связывается со всеми СD20-положительными лимфоцитами (как опухолевыми, так и нормальными), во время лечения офатумумабом необходимо через регулярные промежутки времени проводить контроль гемограммы; если у пациентов развивается цитопения, исследование следует делать чаще. При развитии цитопении необходимо проводить соответствующую терапию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния офатумумаба на способность управлять автомобилем или работать на автоматическом оборудовании не проводилось. Исходя из фармакологических свойств офатумумаба, оснований подозревать неблагоприятное действие препарата на эти виды активности нет. При рассмотрении возможности пациента выполнять действия, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, следует учитывать клиническое состояние и профиль побочных реакций офатумумаба.

В начале лечения может наблюдаться чрезмерное снижение АД, особенно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, тяжелой формой артериальной гипертензии (в т.ч. почечного генеза) и/или почечной недостаточностью. Перед началом лечения необходимо скомпенсировать дефицит ионов натрия и привести в норму ОЦК (уменьшить дозу назначенных ранее диуретиков или, в отдельных случаях полностью их отменить), а также определить показатели функции почек.

Необходим регулярный контроль концентрации калия и кальция в сыворотке крови (особенно у пациентов, получающих лечение сердечными гликозидами, глюкокортикоидами, часто пользующихся слабительными, а также у пожилых пациентов), глюкозы, мочевой кислоты, липидов (холестерина и триглицеридов), мочевины и креатинина, активности печеночных ферментов.

Регулярный контроль АД и лабораторных показателей особенно необходим в следующих случаях: у пациентов с почечной недостаточностью; пациентов с артериальной гипертензией тяжелого течения (в т.ч. почечного генеза); у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет); у пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса и декомпенсированной хронической почечной недостаточностью; а также получающих одновременно аллопуринол, соли лития, прокаинамид и лекарственные средства, снижающие иммунитет.

При применении ингибиторов АПФ отмечается характерный непродуктивный кашель, прекращающийся после отмены терапии ингибиторами АПФ.

У некоторых пациентов с заболеваниями почек, особенно с тяжелым стенозом почечной артерии, наблюдается увеличение концентраций азота мочевины и креатинина в сыворотке крови после снижения АД. Это явление обычно обратимо, снижение концентрации азота мочевины и креатинина в сыворотке крови отмечается после отмены препарата.

В некоторых случаях на фоне применения ингибиторов АПФ наблюдается повышение концентрации калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии при применении ингибиторов АПФ повышен у пациентов с почечной недостаточностью и сахарным диабетом, а также принимающих калийсберегающие диуретики, препараты калия или другие препараты, вызывающие увеличение концентрации калия в крови (например, гепарин). Следует избегать одновременного применения калийсберегающих диуретиков и препаратов калия. Кроме того, при применении ингибиторов АПФ одновременно с тиазидными диуретиками не исключен риск развития гипокалиемии, поэтому в таких случаях следует проводить регулярный мониторинг концентрации калия в крови во время терапии.

При проведении гемодиализа у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, следует избегать использования диализных мембран с высокой проницаемостью (например, AN69), поскольку в таких случаях повышается риск развития анафилактоидных реакций. Анафилактоидные реакции отмечались также у пациентов, которым проводилась процедура афереза ЛПНП с помощью декстран сульфата. Следует рассмотреть вопрос о применении либо антигипертензивных препаратов другого класса, либо другого типа диализных мембран.

В случае развития ангионевротического отека препарат отменяют и осуществляют тщательное медицинское наблюдение до полного исчезновения симптомов. Ангионевротический отек гортани может привести к летальному исходу. Если отек локализуется на лице, специального лечения обычно не требуется (для уменьшения выраженности симптомов можно назначить антигистаминные препараты); в том случае, если отек распространяется на язык, глотку или гортань и имеется угроза развития обструкции дыхательных путей, следует немедленно ввести эпинефрин (адреналин) п/к (0.3-0.5 мл в разведении 1:1000). В редких случаях у пациентов после приема ингибиторов АПФ отмечался ангионевротический отек кишечника, который сопровождался болями в брюшной полости (с тошнотой и рвотой или без них), иногда - при нормальных значениях активности С1-эстеразы и без предшествующего отека лица. Отек кишечника следует включить в спектр дифференциальной диагностики у пациентов с жалобами на боли в брюшной полости при приеме ингибиторов АПФ. У двух пациентов, проходящих процедуру десенсибилизации ядом перепончатокрылых, на фоне приема каптоприла отмечены жизнеугрожающие анафилактоидные реакции. При временной отмене ингибитора АПФ у тех же пациентов удалось избежать анафилактоидных реакций. Следует соблюдать осторожность при проведении десенсибилизации у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.

У пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца терапии ингибиторами АПФ.

Ингибиторы АПФ менее эффективны у представителей негроидной расы, чем у пациентов европеоидной расы, что может быть связано с большей распространенностью низкой активности ренина у представителей негроидной расы.

При проведении обширных хирургических вмешательств или во время терапии анестетиками у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, может отмечаться избыточное снижение АД. В этих случаях проводят мероприятия, направленные на увеличение ОЦК.

В редких случаях при приеме ингибиторов АПФ отмечается синдром, начинающийся с появления холестатической желтухи, переходящей в молниеносный гепатонекроз, иногда с летальным исходом. Механизм развития данного синдрома неизвестен. Если у пациента, получающего терапию ингибиторами АПФ, развивается желтуха или отмечается выраженное повышение активности печеночных ферментов, следует прекратить лечение ингибиторами АПФ и установить наблюдение за пациентом.

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, отмечались нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и в отсутствии других нарушений нейтропения встречается редко.

Препарат Капозид следует применять очень осторожно у пациентов с аутоиммунными заболеваниями соединительной ткани, у пациентов, принимающих иммуносупрессоры, аллопуринол и прокаинамид, особенно при наличии имеющегося ранее нарушения функции почек. В связи с тем, что большинство летальных случаев нейтропении на фоне применения ингибиторов АПФ развивалось у таких пациентов, следует контролировать у них число лейкоцитов перед началом лечения, в первые 3 месяца - каждые 2 недели, затем - каждые 2 месяца.

У всех пациентов следует ежемесячно контролировать число лейкоцитов в крови в первые 3 месяца после начала терапии, затем - каждые 2 месяца. Если число лейкоцитов ниже 4000/мкл, показано повторное проведение общего анализа крови, если ниже 1000/мкл - прием препарата прекращают, продолжая наблюдение за пациентом. Обычно восстановление числа нейтрофилов происходит в течение 2 недель после отмены каптоприла. В 13% случаях нейтропении отмечали летальный исход. Практически во всех случаях летальный исход нейтропении отмечали у пациентов с заболеваниями соединительной ткани, почечной или сердечной недостаточностью, на фоне приема иммуносупрессоров или при сочетании указанных факторов.

При применении ингибиторов АПФ может отмечаться протеинурия, в основном у пациентов с нарушением функции почек, а также при применении препаратов в высоких дозах. В большинстве случаев протеинурия при приеме каптоприла исчезала или степень ее выраженности уменьшалась в течение 6 месяцев независимо от того, прекращался прием препарата или нет. Показатели функции почек (концентрации азота мочевины в крови и креатинина) у пациентов с протеинурией почти всегда были в пределах нормы. У пациентов с заболеваниями почек следует определять концентрацию белка в моче перед началом лечения и периодически на протяжении курса терапии.

Производные сульфонамида (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать преходящую миопию и острую закрытоугольную глаукому, факторами риска являются аллергия на препараты сульфанилмочевины или пенициллин в анамнезе. Симптомы (резкое снижение остроты зрения, боль в глазном яблоке) обычно наблюдаются через несколько часов - несколько недель после начала лечения. При появлении симптомов следует немедленно прекратить прием препарата; при необходимости следует назначить препараты для коррекции внутриглазного давления.

У всех пациентов, принимающих тиазидные диуретики, следует выявлять клинические признаки нарушения водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипохлоридный алкалоз, гипокалиемия). Особенно важно определять содержание электролитов в сыворотке крови и моче при чрезмерной длительной рвоте или при введении инфузионных растворов. Признаками нарушений водно-электролитного баланса могут быть сухость во рту, жажда, слабость, летаргия, спутанность сознания, беспокойство, боли или судороги в мышцах, мышечная слабость, избыточное снижение АД, олигурия, тахикардия, тошнота, рвота.

Гипокалиемия может спровоцировать или усилить кардиотоксическое действие сердечных гликозидов.

Недостаток ионов хлора обычно слабо выражен и не требует коррекции.

У пациентов с отеками при жаркой погоде может наблюдаться гипонатриемия, вызванная увеличением ОЦК. Следует ограничить потребление жидкости. В случаях жизнеугрожающей гипонатриемии назначают раствор натрия хлорида.

Во время терапии тиазидными диуретиками могут отмечаться гиперурикемия или приступы подагры; может также проявиться латентно протекающий сахарный диабет.

Производные тиазида могут вызывать снижение концентрации связанного йода в сыворотке крови без признаков нарушения функции щитовидной железы.

На фоне приема тиазидных диуретиков снижается степень экскреции кальция; отмечались случаи патологических изменений паращитовидных желез, сопровождающихся гиперкальциемией и гипофосфатемией. Перед контролем функции паращитовидных желез следует прекратить прием тиазидного диуретика.

На фоне приема тиазидных диуретиков отмечалось повышение степени экскреции магния, что может приводить к гипомагниемии.

Препарат Капозид может вызывать ложно-положительную реакцию при анализе мочи на кетоновые тела и искажать результаты теста с бентиромидом.

При появлении лихорадки, увеличении лимфатических узлов и/или развитии признаков ларингита и/или фарингита необходимо немедленно определить число лейкоцитов.

Применение тиазидных диуретиков может быть причиной положительного результата при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Каких-либо исследований лекарственного взаимодействия между офатумумабом и другими препаратами не проводилось.

При совместном применении офатумумаба с препаратами, обладающими иммуносупрессивной активностью, возможно увеличение риска развития инфекционных заболеваний.

Каптоприл

У пациентов, принимающих диуретики, особенно в начале терапии, а также в сочетании со строгим ограничением потребления натрия (бессолевые диеты) или гемодиализом, может иногда наблюдаться избыточное снижение АД, которое обычно происходит в течение первого часа после приема первой назначенной дозы препарата Капозид . Следует обеспечить контроль состояния пациента в течение 1 ч после приема первой дозы препарата. Если отмечается избыточное снижение АД, следует перевести пациента в горизонтальное положение с низким изголовьем и при необходимости ввести в/в 0.9% раствор хлорида натрия. Преходящее чрезмерное снижение АД не является противопоказанием к дальнейшей терапии, которую можно продолжать после нормализации АД при помощи увеличения ОЦК.

Вазодилататоры (например, нитроглицерин) в сочетании с препаратом Капозид следует применять в самых низких эффективных дозах ввиду риска избыточного снижения АД.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Капозид и лекарственных препаратов, оказывающих влияние на симпатическую нервную систему (например, ганглиоблокаторы, альфа-адреноблокаторы).

При терапии препаратами, содержащими каптоприл, калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, спиронолактон, амилорид), препараты калия, калиевые добавки, заменители поваренной соли (содержат значительные количества ионов калия) следует назначать только при доказанной гипокалиемии, т.к. их применение увеличивает риск развития гиперкалиемии.

Препарат Капозид повышает концентрацию дигоксина в плазме крови на 15-20%, увеличивает биодоступность пропранолола.

Риск развития иммунодепрессивного действия повышается при комбинированном применении с прокаинамидом, а также препаратами, блокирующими канальцевую секрецию (снижение количества лейкоцитов и гранулоцитов).

Повышает нейротоксичность салицилатов, усиливает действие недеполяризующих миорелаксантов конкурентного типа действия, этанола.

Уменьшает выведение хинидина, снижает действие гипогликемических лекарственных средств для приема внутрь, норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрических препаратов.

Усиливает побочные эффекты сердечных гликозидов, особенно при одновременном назначении с препаратами, которые увеличивают выведение ионов калия и магния и/или задерживают ионы кальция (например, диуретики, гормоны коры надпочечников, слабительные, амфотерицин В, карбеноксолон, пенициллин G, салицилаты).

Двойная блокада РААС, вызванная одновременным применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена и алискиренсодержащих препаратов, ассоциировалась с повышенной частотой развития побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия, снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность).

Циметидин, замедляя метаболизм каптоприла в печени, повышает его концентрацию в плазме.

Гидрохлоротиазид

Индометацин и другие НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, а также поваренная соль могут снижать антигипертензивное действие препарата, особенно при артериальной гипертензии, сопровождающейся низкой активностью ренина, а также снижать всасываемость гидрохлоротиазида. У пациентов с факторами риска (пожилой возраст, гиповолемия, применение диуретиков, нарушение функции почек) одновременное применение НПВС (включая ингибиторы ЦОГ-2) и ингибиторов АПФ (включая каптоприл) может приводить к ухудшению функции почек, вплоть до острой почечной недостаточности. Обычно нарушения функции почек в таких случаях бывают обратимыми. Следует периодически проверять функцию почек у пациентов, принимающих препарат Капозид и НПВС.

Гидрохлоротиазид может усиливать действие недеполяризующих миорелаксантов, средств для общей анестезии, применяемых в хирургии (например, тубокурарина хлорида и галламина триэтиодида), поэтому может потребоваться коррекция доз этих препаратов. Рекомендуются мониторинг и при возможности коррекция водно-электролитного баланса перед хирургическим вмешательством.

Гидрохлоротиазид снижает эффект применяющихся в терапевтических целях прессорных аминов (например, норэпинефрина) в отношении артерий, однако полностью не предотвращает его.

Анестетики и средства для премедикации следует применять в как можно более низких дозах. Если возможно, гидрохлоротиазид следует отменить за неделю до хирургического вмешательства.

Комбинация с нитратами, тиазидными диуретиками, верапамилом, бета-адреноблокаторами и другими антигипертензивными препаратами, ингибиторами МАО, ганглиоблокаторами, а также трициклическими антидепрессантами, снотворными и этанолом усиливает выраженность гипотензивного эффекта.

При одновременном применении ингибиторов АПФ с препаратами лития может иметь место замедление выведения ионов лития, повышение концентрации лития в сыворотке крови и, как следствие, усиление повреждающего действия на сердце и ЦНС. Кроме того, гидрохлоротиазид также увеличивает риск токсичности лития. При применении подобной комбинированной терапии следует проводить регулярный мониторинг концентрации лития в сыворотке крови.

Лекарственные средства, интенсивно связывающиеся с белками, усиливают диуретический эффект. Может потребоваться коррекция дозы непрямых антикоагулянтов, пробенецида и сульфинпиразона, поскольку гидрохлоротиазид может подавлять их действие.

Гидрохлоротиазид проявляет гиперурикемическое действие, поэтому может потребоваться коррекция антиурикозурических препаратов при одновременном применении.

Диазоксид усиливает гипергликемическое, гиперурикемическое и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков, поэтому следует контролировать концентрацию мочевой кислоты и глюкозы в сыворотке крови.

При одновременном применении гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина может потребоваться увеличение их доз, т.к. гидрохлоротиазид повышает концентрацию глюкозы в крови.

При одновременном применении метилдопы возможно развитие гемолиза эритроцитов.

Колестирамин и колестипола гидрохлорид могут задерживать или снижать всасываемость гидрохлоротиазида.

Соли калия, калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид и спиронолактон) и гепарин способствуют развитию гиперкалиемии.

Метенамин может снижать действие гидрохлоротиазида из-за повышения рН мочи.

Карбамазепин повышает риск развития симптоматической гипонатриемии при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

При сочетанном применении солей кальция и тиазидных диуретиков концентрация кальция в сыворотке крови может повышаться в связи с замедлением его выведения. Необходим контроль концентрации кальция в сыворотке крови и при необходимости коррекция его дозы.

Результаты клинических испытаний не содержат каких-либо данных о случаях передозировки офатумумаба.

Симптомы: резкое снижение АД, шок, ступор, брадикардия, нарушение водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, летаргия (которая может прогрессировать в кому в течение нескольких часов), не сопровождающаяся нарушением водно-электролитного баланса и вызывающая лишь незначительное подавление функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Могут отмечаться раздражение слизистой оболочки и повышение сократительной активности ЖКТ.

Лечение: мероприятия для выведения из комы или состояния ступора; промывание желудка, введение адсорбентов и натрия сульфата в течение 30 мин после приема препарата, введение 0.9% раствора натрия хлорида или других плазмозамещающих растворов, гемодиализ. При брадикардии или выраженных вагусных реакциях - введение атропина. Может быть рассмотрено применение искусственного водителя ритма. Перитонеальный диализ неэффективен для выведения каптоприла из организма.