Арзерра и Кутивейт

• лечение хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) при неэффективности ранее проводимой терапии с включением флударабина и/или алемтузумаба.

Взрослым и детям в возрасте 1 года и старше для купирования воспаления и зуда при острых и хронических дерматозах, чувствительных к глюкокортикостероидной терапии, таких как:

• атопический дерматит (включая атопический дерматит у детей в возрасте от 6 месяцев);
• нумулярный дерматит (дискоидная экзема);
• себоренный дерматит;
• псориаз (за исключением распространенного бляшечного псориаза);
• простой хронический лишай;
• красный плоский лишай;
• контактный или аллергический контактный дерматит;
• дискоидная красная волчанка;
• эритродермия (в качестве дополнения к системной ГКС терапии);
• воспалительные реакции на укусы насекомых.

Препарат Кутивейт применяют для уменьшения риска развития рецидивов при хронической форме атопического дерматита, если отмечался терапевтический эффект при лечении острой фазы заболевания.

Офатумумаб необходимо вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. В связи с возможностью развития анафилактоидных реакций, инфузию офатумумаба стоит проводить в условиях немедленной доступности аппаратуры и медикаментов, необходимых для оказания экстренной помощи в таких ситуациях.

Препарат вводят в виде в/в инфузий. Перед применением препарат следует разводить. Концентрированный раствор следует смешивать только с 0.9% раствором натрия хлорида для в/в введения. Не рекомендуется смешивать офатумумаб в емкости для введения с другими препаратами.

Премедикация

За 30 мин-2 ч до введения офатумумаба больным необходимо провести премедикацию в соответствии со следующей схемой.

а) Если второе введение завершается без развития серьезных нежелательных реакций, доза по усмотрению врача, может быть снижена.

б) Если девятое введение завершается без развития серьезных нежелательных реакций, доза, по усмотрению врача может быть снижена до эквивалентной 50 мг преднизолона.

Дозы

Рекомендованная доза составляет 300 мг офатумумаба для первого введения и 2000 мг офатумумаба — для всех последующих введений. Схема введения предусматривает 8 последовательных еженедельных введений, а 4-5 недель спустя — 4 последовательных ежемесячных (т.е. через каждые 4 недели) введения.

Первое и второе введения

Начальная скорость введения препарата при первом и втором введении должна составлять 12 мл/ч. Во время введения его скорость следует постепенно увеличивать так, чтобы каждые 30 мин она удваивалась и возрастала до максимальной, равной 200 мл/ч.

Последующие введения

Если второе введение завершается без развития серьезных нежелательных реакций, связанных с введением, все остальные введения можно проводить с начальной скоростью 25 мл/ч, которая должна постепенно возрастать, удваиваясь каждые 30 мин до максимальной, равной 400 мл/ч.

Изменение дозы и возобновление лечения

Развитие нежелательных реакций, связанных с введением офатумумаба, может вызвать необходимость снижения скорости введения.

В случае развития слабо или умеренно выраженных нежелательных реакций введение следует прекратить и, если состояние больного остается стабильным вновь возобновить со скоростью, равной половине той, на которой введение было прервано. Если к моменту прекращения введения офатумумаба из-за развития нежелательных реакций скорость не успела возрасти от исходной, равной 12 мл/ч, то при возобновлении введения его следует проводить со стандартной начальной скоростью, равной 12 мл/ч. В дальнейшем скорость введения, с учетом переносимости препарата больным и по усмотрению врача, можно увеличивать по стандартной схеме (так, чтобы скорость удваивалась не быстрее, чем через каждые 30 мин).

В случае развития серьезных нежелательных реакций введение следует прекратить и, если состояние больного остается стабильным, вновь возобновить со скоростью 12 мл/ч. В дальнейшем скорость введения, с учетом переносимости препарата больным и по усмотрению врача, можно увеличивать по стандартной схеме (так, чтобы скорость удваивалась не быстрее, чем через каждые 30 мин).

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность офатумумаба у детей и подростков младше 18 лет не исследовалась.

Какого-либо заметного влияния возраста на эффективность и безопасность препарата не отмечено. Учитывая имеющиеся данные по эффективности и безопасности препарата у пациентов пожилого возраста, коррекция дозы в этой группе не требуется.

Каких-либо специальных исследований фармакокинетики офатумумаба у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Тем не менее, маловероятно, что для пациентов с нарушением функции почек потребуется коррекция дозы препарата.

Каких-либо специальных исследований фармакокинетики офатумумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Маловероятно, что для пациентов с нарушением функции печени потребуется коррекция дозы препарата.

Правила приготовления растворов и введения препарата

1) Перед разведением офатумумаба

Перед разведением следует проверить концентрат офатумумаба на предмет наличия в нем частиц и изменения цвета. Не использовать офатумумаб, если его цвет изменен. Концентрат может содержать небольшое количество видимых частиц. Эти частицы будут удалены фильтрами, входящими в комплект для введения.

Не встряхивать флакон с офатумумабом перед проведением описанной проверки.

2) Как приготовить раствор для в/в введения

Перед введением концентрат офатумумаба необходимо развести в 0.9% растворе натрия хлорида для в/в введения в асептических условиях.

Доза 300 мг

Следует использовать 3 флакона (суммарно - 15 мл, по 5 мл во флаконе):

• из емкости с 0.9% раствором натрия хлорида для в/в введения объемом 1000 мл отобрать и удалить 15 мл;
• из каждого из 3 флаконов с офатумумабом отобрать по 5 мл концентрата (всего 15 мл) и ввести их в емкость с 985 мл 0,9% раствора натрия хлорида для в/в введения;
• не встряхивать емкость - перемешать содержимое путем осторожного переворачивания.

Доза 2000 мг

3) Введение

Офатумумаб не следует вводить в/в быстро или болюсно. Для в/в введения используются прилагаемые к препарату инфузионные системы со встроенными фильтрами.

Концентрат офатумумаба для приготовления раствора для инфузий не содержит консервантов, поэтому его разведение следует проводить в асептических условиях. Приготовленный раствор для инфузий необходимо хранить при температуре не выше 25°С и использовать в течение 24 ч после приготовления. По истечении этого срока остатки раствора следует уничтожить.

Офатумумаб не следует смешивать или вводить одновременно с другими препаратами или растворами для в/в введения. Чтобы этого избежать, перед и после введения офатумумаба необходимо промыть систему для введения 0.9% раствором натрия хлорида.

При первом и втором введении препарат следует вводить в течение 6.5 ч через инфузионную систему или через постоянный катетер в соответствии со следующей схемой.

Схема введения для 1 и 2 введений офатумумаба

Если второе введение прошло без развития серьезных нежелательных реакций, остальные введения (3-12) следует проводить в течение 4 ч через инфузионную систему или через постоянный катетер в соответствии со следующей схемой.

Схема введения для введений офатумумаба с 3 по 12

Наружно.

Препарат назначают взрослым, пациентам пожилого возраста, детям в возрасте 6 месяцев и старше.

Общий курс терапии составляет 4 недели.

Применение мази особенно показано для обработки сухих, лихенифицированных или шелушащихся очагов.

Лечение острых и хронических дерматозов

Наносить мазь Кутивейт следует 1 или 2 раза/сут тонким слоем в количестве, не большем, чем необходимо для покрытия всего пораженного участка, и осторожно втирать. Продолжительность лечения - до 4 недель до достижения эффекта, затем следует снизить частоту нанесения или перейти на лечение менее активным препаратом. Необходимо выдерживать достаточное время для впитывания мази Кутивейт до нанесения смягчающего средства. В случае ухудшения состояния или отсутствия улучшения в течение 2 недель следует провести повторную оценку лечения и диагноза.

При лечении атопического дерматита терапию ГКС для наружного применения следует отменять постепенно на фоне поддерживающей терапии смягчающим средством после достижения контроля над заболеванием.

Возобновление исходных симптомов дерматоза может наступить при внезапном прекращении терапии ГКС для наружного применения, особенно в случае применения высокоактивных препаратов.

Уменьшение риска развития рецидивов атопического дерматита

После достижения терапевтического эффекта в острой фазе заболевания частоту применения мази уменьшают: рекомендуется однократно наносить препарат 2 раза в неделю без наложения окклюзионной повязки.

Препарат Кутивейт наносят на все ранее пораженные участки кожи или на участки, где можно ожидать проявления рецидива заболевания. Данный режим дозирования следует комбинировать с ежедневным применением смягчающих средств. Необходим регулярный контроль состояния пациента.

Особые группы пациентов

Дети в возрасте 6 месяцев и старше

У детей выше вероятность развития местных и системных побочных эффектов на фоне применения наружных ГКС, и, в целом, детям рекомендуются более короткие курсы лечения и назначение менее активных лекарственных препаратов по сравнению со взрослыми. Курс терапии для детей не должен превышать 4 недель.

Следует соблюдать осторожность при применении мази Кутивейт , обеспечивая нанесение препарата в минимальном количестве на максимально короткий период времени, достаточные для проявления клинического эффекта.

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях не было выявлено различий в результатах между группами пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов. Большая распространенность сниженной печеночной или почечной функции у пациентов пожилого возраста может привести к замедлению выведения действующего вещества из организма в случае его системного всасывания. Таким образом, мазь Кутивейт следует наносить в минимальном количестве на максимально короткий период времени, достаточные для проявления клинического эффекта.

Пациенты с нарушением функции почек и/или печени

В случае системного всасывания (при продолжительном нанесении крема на обширный участок) метаболизм и выведение действующего вещества замедляются у пациентов с нарушением функции почек и/или печени, что повышает риск системной токсичности. Таким образом, следует наносить мазь в минимальном количестве на максимально короткий период времени, достаточные для проявления клинического эффекта.

• тяжелые нарушения функции почек (КК < 30 мл/мин);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: гепатит В в анамнезе, нарушение функции легких и заболевания сердца в анамнезе.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• первичные поражения кожи бактериальной, вирусной и грибковой этиологии;
• розовые угри;
• обыкновенные угри;
• периоральный дерматит;
• перианальный и генитальный зуд;
• зуд без симптомов воспаления;
• детский возраст до 6 месяцев.

С осторожностью следует применять препарат при псориазе, почечной недостаточности, печеночной недостаточности, пациентам пожилого возраста, в детском возрасте (от 6 месяцев до 12 лет).

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи), неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Со стороны органов кроветворения: очень часто - нейтропения, анемия; часто - фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; нечасто - агранулоцитоз, коагулопатия, лимфопения, аплазия эритроцитарного ростка.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность; нечасто - анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: нечасто - синдром лизиса опухоли.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - боли в гортанно-глоточной области, одышка, кашель, бронхоспазм, дискомфорт в области грудной клетки, заложенность носа, гипоксия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, непроходимость тонкого отдела кишечника, диарея.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - сыпь; часто - зуд, крапивница, приливы.

Вторичные инфекции: очень часто - бронхит, пневмония; часто - сепсис, септический шок, инфекция, вызванная вирусом Varicella zoster, инфекции мочевыводящих путей; неизвестно - прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, гепатит В.

Общие реакции: часто - усталость, озноб, гипергидроз, синдром выброса цитокинов, гипертермия, боли в спине.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 0000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании пострегистрационного наблюдения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень редко - оппортунистические инфекции.

Со стороны иммунной системы: очень редко - повышенная чувствительность (зуд в месте нанесения, сыпь, отек).

Со стороны эндокринной системы: очень редко - ингибирование ГГНС (увеличение массы тела или ожирение, медленная прибавка веса или задержка роста у детей, кушингоидные черты (например, лунообразное лицо, центральное ожирение), снижение концентрации эндогенного кортизола, гипергликемия или глюкозурия, артериальная гипертензия, остеопороз, катаракта, глаукома.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд в месте нанесения крема; нечасто - жжение в месте нанесения крема; очень редко - истончение кожи, атрофия, стрии, телеангиэктазия, гипопигментация, гипертрихоз, аллергический контактный дерматит, обострение симптомов основного заболевания, пустулезный псориаз, эритема, сыпь, крапивница.

Следует сообщать врачу о появлении любых нежелательных реакций, указанных выше. Решение о дальнейшей стратегии лечения должен принимать врач.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются или отмечаются любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Противоопухолевый препарат. Офатумумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (изотип IgG1), специфически связывающееся с эпитопом, который включает и малую, и большую внеклеточные петли молекулы CD20. Молекула CD20 является трансмембранным фосфопротеином, который экспрессируется на В-лимфоцитах, начиная с пре-В клеток до зрелых В-лимфоцитов, а также на клетках В-клеточных опухолей. В-клеточные опухоли включают хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) (обычно сопровождающийся более низкой степенью экспрессии CD20) и неходжкинские лимфомы (в > 90% опухолей уровень экспрессии CD20 высокий). При связывании с антителом молекула CD20 остается на мембране клетки, не удаляется с ее поверхности (шеддинг) и не поступает внутрь клетки (интернализация).

Связывание офатумумаба с расположенным вблизи мембраны специфическим эпитопом молекулы CD20 вызывает связывание и активацию комплемента на поверхности клетки, что приводит к развитию комплемент-зависимой цитотоксической реакции и лизису опухолевой клетки. Было показано, что офатумумаб вызывает выраженный лизис клеток, сопровождающийся высоким уровнем экспрессии защитных белков комплемента. Кроме того, связывание офатумумаба вызывает гибель клеток и по механизму антителозависимой клеточной цитотоксичности. Было также показано, что офатумумаб вызывает лизис клеток как с высокой, так и с низкой экспрессией CD20, а также клеток, устойчивых к ритуксимабу.

У больных с гематологическими опухолевыми заболеваниями содержание В-клеток в крови снижалось уже после первого введения офатумумаба. У больных с ХЛЛ, устойчивых к ранее проводимому лечению, среднее снижение содержания В-клеток в крови после 1-го введения составляло 22%, а после 8-го введения - 92%. У большинства больных содержание В-клеток в крови оставалось низким на протяжении всего курса лечения, а затем постепенно возрастало (однако и через 3 месяца после окончания курса лечения офатумумабом среднее содержание В-клеток было на 69% ниже их концентрации до лечения).

Белковые препараты, подобные офатумумабу, могут вызывать иммунный ответ, однако образование антител против офатумумаба может быть менее интенсивным, чем обычно, поскольку офатумумаб является, во-первых, человеческим антителом, а во-вторых, вызывает гибель В-клеток.

В основном клиническом исследовании антитела к офатумумабу выявлены не были у 82 пациентов, у которых концентрации офатумумаба в крови были очень низкими, что делало выявление таких антител маловероятным (из них 81 пациент получал как минимум 8 инфузий, а 61 пациент 12 инфузий).

ГКС для наружного применения. Обладает противовоспалительным, противозудным и сосудосуживающим свойствами. Противовоспалительные свойства обусловлены многочисленными механизмами ингибирования поздней фазы аллергических реакций, включая уменьшение числа тучных клеток, ослабление хемотаксиса и активации эозинофилов, снижение выработки цитокинов лимфоцитами, моноцитами, тучными клетками и эозинофилами, а также ингибирование метаболизма арахидоновой кислоты.

Флутиказон относится к ГКС с выраженным местным противовоспалительным действием. При нанесении на кожу вероятность угнетения функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) незначительна. Исследования in vitro показали, что флутиказон характеризуется высокой селективностью и сродством по отношению к глюкокортикоидным рецепторам. Согласно клиническим исследованиям при попадании в системный кровоток флутиказон быстро трансформируется в печени до неактивного метаболита (карбоновой кислоты) с последующим быстрым выведением из организма. Благодаря этим свойствам препарат Кутивейт имеет высокий терапевтический индекс.

Флутиказон не вызывает непредвиденных гормональных нарушений, не оказывает значимого влияния на центральную и периферическую нервную системы, ЖКТ, сердечно-сосудистую и дыхательную системы.

Всасывание

Максимальные концентрации офатумумаба в сыворотке обычно наблюдались к концу введения или сразу после него. Данные по фармакокинетике препарата были получены на 146 больных с ХЛЛ, устойчивых к ранее проводимому лечению. Геометрическое среднее для C_max после первого введения (300 мг) составило 63 мкг/мл, после восьмого еженедельного введения (седьмое введение в дозе 2000 мг) геометрическое среднее для C_max было равно 1482 мкг/мл, а геометрическое среднее для AUC_(0-∞) (площадь под кривой зависимости «концентрация-время») составило 674,463 мкг×ч/мл; после двенадцатого введения (четвертое ежемесячное введение в дозе 2000 мг) геометрическое среднее для C_max было равно 881 мкг/мл, а геометрическое среднее для AUC_(0-∞) составило 265,707 мкг×ч/мл.

Распределение

V_d офатумумаба невелик. Среднее значение V_d в стационарном состоянии в зависимости от дозы, номера инфузии и в разных исследованиях варьировало от 1.7 до 5.1 л.

Метаболизм

Офатумумаб — это белок, для которого обычный путь метаболизма состоит в разрушении протеолитическими ферментами до пептидов и отдельных аминокислот. Поэтому принятые обычно исследования биотрансформации препарата не проводились.

Выведение

Офатумумаб удаляется из организма двумя путями: не связанным с мишенью, как и все прочие молекулы IgG, и обусловленным взаимодействием с мишенью, а именно связыванием с В-клетками. Уже после первого введения офатумумаба наблюдается быстрое и стойкое снижение числа CD20⁺ В-клеток, поэтому при дальнейших введениях препарата он будет связываться уже со значительно меньшим количеством CD20⁺ клеток. В результате при последующих введениях офатумумаба значении его клиренса (КЛ) будут ниже, а величина T_1/2 — существенно выше, чем при первом его введении; при повторных еженедельных введениях значения AUC и C_max увеличивались в значительно большей степени, чем это ожидалось для предполагаемого накопления офатумумаба, рассчитанного на основе данных, полученных при его первом введении.

В исследованиях, проведенных у больных с ХЛЛ, средние значения КЛ и T_1/2 составляли 64 мл/ч (диапазон: 4,3-1122 мл/ч) и 1,3 дня (диапазон: 0,2-6,0 дней) после первого введения, 8,5 мл/ч (диапазон: 1,3-41,5 мл/ч) и 11,5 дня (диапазон: 2,3-30,6 дня) после четвертого введения, 9,5 мл/ч (диапазон: 2,2-23,7 мл/ч) и 15,8 дня (диапазон: 8,8-61,5 дня) после восьмого введения и 10,1 мл/ч (диапазон: 3,3-23,6 мл/ч) и 13,9 дня (диапазон: 9,0-29,2 дня) после двенадцатого введения.

Отдельные группы пациентов

Пожилые (65 лет и старше): как было показано при перекрестном популяционном анализе фармакокинетики у больных в возрасте от 21 до 86 лет в разных исследованиях, возраст не оказывал существенного влияния на фармакокинетику офатумумаба.

Дети и подростки (до 18 лет включительно): данные по фармакокинетике офатумумаба в этой возрастной группе отсутствуют.

Пол: при перекрестном анализе было показано, что пол оказывал умеренное влияние (14-25%) на фармакокинетику офатумумаба - у женщин C_max и AUC были несколько выше (в анализируемой группе 41% больных были мужчинами и 59%— женщинами). Эти различия были сочтены не имеющими клинического значения, поэтому корректировать дозу в зависимости от пола больного не рекомендуется.

Нарушение функции почек: в перекрестном популяционном анализе у больных с показателями клиренса креатинина, варьирующими в диапазоне от 33 мл/мин до 287 мл/мин, было показано, что клинически значимая взаимосвязь между значением клиренса креатинина, определенным до введения офатумумаба, и фармакокинетикой последнего отсутствовала. Как-либо корректировать дозу препарата для больных с почечной недостаточностью слабой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина > 30 мл/мин) не рекомендуется. Для больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) данные по фармакокинетике офатумумаба отсутствуют.

Нарушение функции печени: данные по фармакокинетике препарата у больных с нарушением функции печени отсутствуют. Тем не менее, поскольку офатумумаб, как и все прочие молекулы IgG1, катаболизируется с помощью самых обычных протеолитических ферментов, распространенность которых отнюдь не ограничена тканями печени, нарушения функции печени вряд ли могут оказать какое-либо влияние на скорость удаления офатумумаба из организма.

Всасывание

Вследствие ограниченного всасывания флутиказона через кожу биодоступность препарата при наружном применении очень низкая. Биодоступность флутиказона при приеме внутрь близка к нулю вследствие очень низкого уровня всасывания из ЖКТ и экстенсивного метаболизма при "первом прохождении" через печень, что обеспечивает низкий уровень системного воздействия при случайном проглатывании препарата.

Распределение

После попадания в системный кровоток флутиказон быстро попадает в желчь и выводится через кишечник. Флутиказон не накапливается в тканях и не связывается с меланином.

Метаболизм

Согласно результатам доклинических и клинических исследований флутиказон обладает высоким метаболическим клиренсом с последующим быстрым выведением из организма. Таким образом, препарат, поступивший через кожу в системный кровоток, быстро инактивируется. Основной путь метаболизма - гидролиз до карбоновой кислоты; данный метаболит обладает очень слабой глюкокортикоидной и противовоспалительной активностью.

Выведение

Флутиказон выводится в течение 48 ч преимущественно через кишечник.

Фертильность

Доступные данные для оценки влияния ГКС для наружного применения на фертильность человека отсутствуют.

Беременность

Имеется ограниченное количество данных по применению флутиказона во время беременности.

В результате доклинических исследований было выявлено, что наружное применение кортикостероидов у беременных животных может вызывать отклонение эмбрионального развития, однако значимость этого явления для человека не была установлена.

Препарат Кутивейт можно назначать только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает любой возможный риск для плода. При этом следует наносить крем в минимальном количестве на максимально короткий период времени, достаточные для проявления клинического эффекта.

Период грудного вскармливания

Безопасность терапии ГКС для наружного применения не установлена.

Отсутствуют доступные данные для подтверждения возможности системного всасывания ГКС для наружного применения в объеме, достаточном для их обнаружения в грудном молоке.

В результате доклинических исследований было выявлено, что в период грудного вскармливания при п/к введении в количествах, достаточных для определения в плазме, флутиказон обнаруживался в молоке.

Препарат Кутивейт можно назначать в период грудного вскармливания, только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает любой возможный риск для ребенка.

При применении препарата Кутивейт в период грудного вскармливания препарат не следует наносить на область молочных желез для предотвращения его случайного проглатывания ребенком.

Безопасность и эффективность офатумумаба у детей и подростков младше 18 лет не исследовалась.

Противопоказан в детском возрасте до 6 месяцев.

С осторожностью следует применять препарат в детском возрасте (от 6 месяцев до 12 лет).

Какого-либо заметного влияния возраста на эффективность и безопасность препарата отмечено не было. Учитывая имеющиеся данные по эффективности и безопасности препарата у лиц пожилого возраста, коррекции дозы в этой группе не требуется.

Реакции на введение

При применении офатумумаба могут наблюдаться реакции на введение, требующие временного прекращения лечения или же его отмены. Ослабить реакции на введение может премедикация, однако даже в этом случае реакции могут развиваться, в основном, во время первого введения. Реакции на введение могут включать: анафилактические реакции, нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, озноб, кашель, синдром выброса цитокинов, диарею, одышку, усталость, приливы, повышение или снижение АД, тошноту, боль, повышение температуры, сыпь и крапивницу. Случаи развития серьезных реакций на введение офатумумаба, включая синдром выброса цитокинов, были описаны даже при проведении премедикации. В случае развития серьезных реакций на введение следует немедленно приостановить введение препарата и провести симптоматическое лечение.

Чаще всего реакции на введение развиваются в день первого введения, а при последующих введениях их выраженность уменьшается. У пациентов с нарушением функции легких в анамнезе может быть повышен риск развития осложнений со стороны дыхательной системы, обусловленных развитием серьезных реакций на введение, поэтому во время введения офатумумаба за функцией дыхания необходимо тщательно следить.

Синдром лизиса опухоли

У больных с ХЛЛ при введении офатумумаба может развиваться синдром лизиса опухоли. Лечебные мероприятия в таких случаях включают коррекцию электролитного баланса, контроль функции почек, поддержание водного баланса и симптоматическое лечение.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

У пациентов с ХЛЛ, получающих лечение цитотоксическими препаратами, может развиваться прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМОЛЭП), в т.ч. приводящая к летальному исходу. Диагноз ПМОЛЭП следует исключать у всех больных, которые сообщают о развитии у них неврологической симптоматики или об изменении характера неврологических симптомов, существовавших ранее. При подозрении на ПМОЛЭП лечение офатумумабом следует прекратить и обратиться за консультацией к неврологу.

Вакцинация

Безопасность вакцинации живыми ослабленными или инактивированными вакцинами и способность к развитию первичного или вторичного иммунного ответа на них во время лечения офатумумабом не исследовались. Поскольку количественное содержание В-клеток снижается, ответ на вакцинацию может быть ослаблен. Перед вакцинацией пациентов, проходящих курс лечения офатумумабом, необходимо оценить соотношение рисков и пользы вакцинации этих пациентов. В связи с наличием риска развития инфекции следует избегать введения живых ослабленных вакцин на протяжении или по окончании терапии офатумумабом до нормализации количества В-лимфоцитов.

Гепатит В

У пациентов, получающих офатумумаб, вследствие иммуносупрессивного эффекта терапии имеется повышенный риск инфицирования вирусом гепатита В (HBV) и его реактивации, которые могут, в т.ч., приводить к летальному исходу. Перед началом лечения офатумумабом следует выявить пациентов с высоким риском развития заболевания, вызванного HBV. У носителей HBV во время лечения офатутумабом и в течение 6-12 месяцев после его окончания необходимо тщательно следить за лабораторными и клиническими признаками развития активной инфекции HBV. Лечение офатумумабом тех больных, у которых развивается вирусный гепатит, следует прекратить и провести им соответствующую противовирусную терапию. Данных по безопасности применения офатумумаба у пациентов с активным гепатитом недостаточно для того, чтобы сделать определенный вывод.

Сердечно-сосудистые заболевания

За состоянием пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно следить. Если у пациентов развиваются серьезные или угрожающие жизни нарушения ритма сердца, лечение офатумумабом следует прекратить.

Непроходимость кишечника

У пациентов, получавших лечение анти-СD20 моноклональными антителами, в частности офатумумабом, иногда отмечалось развитие непроходимости кишечника. Пациентов с жалобами на боли в животе, в особенности развивающиеся в начале курса лечения офатумумабом, необходимо обследовать и назначить им соответствующую терапию.

Лабораторное обследование

Поскольку офатумумаб связывается со всеми СD20-положительными лимфоцитами (как опухолевыми, так и нормальными), во время лечения офатумумабом необходимо через регулярные промежутки времени проводить контроль гемограммы; если у пациентов развивается цитопения, исследование следует делать чаще. При развитии цитопении необходимо проводить соответствующую терапию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния офатумумаба на способность управлять автомобилем или работать на автоматическом оборудовании не проводилось. Исходя из фармакологических свойств офатумумаба, оснований подозревать неблагоприятное действие препарата на эти виды активности нет. При рассмотрении возможности пациента выполнять действия, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, следует учитывать клиническое состояние и профиль побочных реакций офатумумаба.

Препарат Кутивейт с осторожностью следует применять у пациентов, имеющих в анамнезе указание на развитие местных реакций повышенной чувствительности к другим ГКС. Местные реакции повышенной чувствительности могут напоминать симптомы основного заболевания.

Проявления гиперкортицизма (синдром Иценко-Кушинга) и обратимое ингибирование ГГНС, приводящее к глюкокортикоидной недостаточности, в некоторых случаях возникают вследствие повышенного системного всасывания ГКС для наружного применения. В таких случаях необходимо постепенно прекратить лечение, снижая частоту нанесений, или заменить препарат Кутивейт на менее активный ГКС. Внезапное прекращение лечения может привести к глюкокортикоидной недостаточности.

Факторы риска развития выраженных системных реакций включают следующие:

• активность и лекарственная форма ГКС для наружного применения;
• продолжительность лечения;
• нанесение на обширные участки кожного покрова;
• нанесение на закрытые участки кожного покрова, например, на опрелости или под окклюзионные повязки (у детей в качестве окклюзионной повязки может выступать подгузник);
• повышенная гидратация рогового слоя дермы;
• нанесение на области с тонкой кожей, такие как лицо;
• поврежденные кожные покровы или другие состояния, потенциально сопровождающиеся повреждением кожного барьера;
• по сравнению со взрослыми у детей существует вероятность всасывания большего количества ГКС для наружного применения, таким образом, увеличивается риск развития системных нежелательных реакций. Это обусловлено незрелостью кожного барьера и более высоким соотношением площади поверхности тела к массе тела у детей по сравнению со взрослыми.

У детей в возрасте от 1 года до 12 лет следует по возможности избегать длительной непрерывной терапии ГКС для наружного применения, т.к. существует вероятность угнетения функции надпочечников.

Следует проявлять осторожность при назначении ГКС для наружного применения при лечении псориаза, т.к. имеются сообщения о ранних рецидивах, развитии привыкания, риске генерализованного пустулезного псориаза и местной или системной токсичности в связи с нарушением барьерной функции кожи. Применение при псориазе требует внимательного наблюдения за течением заболевания у пациента.

Длительное нанесение крема Кутивейт на область лица нежелательно, т.к. кожа в этой области более подвержена атрофическим изменениям.

При нанесении крема Кутивейт на веки необходимо следить, чтобы препарат не попадал в глаза, поскольку многократный контакт препарата со слизистой оболочкой глаза может привести к развитию катаракты и глаукомы.

При вторичном инфицировании поражений кожи необходимо назначать соответствующую антибактериальную терапию. В случае появления признаков распространения инфекции следует отменить ГКС для наружного применения и назначить соответствующую антибактериальную терапию.

Бактериальные инфекции легче развиваются в теплых и влажных условиях в естественных складках кожи или под окклюзионными повязками, поэтому каждый раз перед наложением новой повязки кожу следует тщательно очистить.

Терапия ГКС для наружного применения иногда используется для лечения дерматита, развивающегося вокруг хронических язв нижних конечностей. Однако это может быть сопряжено с более высокой частотой местных реакции гиперчувствительности и инфекционных осложнений.

Явное угнетение функции ГГНС (уровень кортизола в плазме крови утром менее 5 мкг/дл) у взрослых маловероятно при применении препарата Кутивейт в рекомендованных дозах, за исключением случаев нанесения препарата более чем на 50% площади поверхности тела и в количестве более 20 г/сут.

Препарат Кутивейт содержит имидомочевину в качестве вспомогательного вещества, которая метаболизируется с образованием следовых количеств формальдегида. Формальдегид может вызывать аллергические реакции или раздражение при контакте с кожей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Иследований по оценке влияния препарата Кутивейт на способность к управлению транспортными средствами или механизмами не проводилось. На основании профиля нежелательных реакций препарата Кутивейт никакого неблагоприятного влияния на управление транспортными средствами и механизмами не предполагается.

Каких-либо исследований лекарственного взаимодействия между офатумумабом и другими препаратами не проводилось.

При совместном применении офатумумаба с препаратами, обладающими иммуносупрессивной активностью, возможно увеличение риска развития инфекционных заболеваний.

Сопутствующая терапия лекарственными препаратами, оказывающими ингибирующее действие на изофермент CYP3А4 (например, ритонавиром, интраконазолом), может привести к ингибированию метаболизма ГКС, что сопровождается усилением системного воздействия. Степень клинической значимости такого взаимодействия зависит от активности ингибитора изофермента CYP3A4, дозы и способа введения ГКС, однако такое взаимодействие маловероятно при наружном способе применения.

Результаты клинических испытаний не содержат каких-либо данных о случаях передозировки офатумумаба.

Симптомы: при наружном применении флутиказон может всасываться в достаточном количестве для проявления системного действия. Вероятность острой передозировки крайне низкая, однако при хронической передозировке или неправильном применении препарата Кутивейт могут развиваться признаки гиперкортицизма (синдром Иценко-Кушинга).

Лечение: при передозировке флутиказона отмену препарата проводят постепенно - путем снижения частоты его нанесения или перехода на менее активный ГКС во избежание риска развития глюкокортикоидной недостаточности. При развитии клинической картины передозировки препарата показано проведение симптоматической терапии.