Плерифор и Хирокаин

Взрослые

Для усиления мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток с целью их сбора и последующей аутотрансплантации в комбинации с Г-КСФ пациентам с лимфомой или множественной миеломой.

Дети в возрасте от 1 до 18 лет

Для усиления мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток с целью их сбора и последующей аутотрансплантации в комбинации с Г-КСФ детям с лимфомой или солидными опухолями: при низком количестве циркулирующих стволовых клеток в день, запланированный для сбора после мобилизации с помощью Г-КСФ (с или без химиотерапии), или
для пациентов, которым ранее не удалось провести сбор достаточного количества гемопоэтических стволовых клеток.

Взрослые

Анестезия при хирургических вмешательствах: при больших хирургических вмешательствах, интратекальная, блокада периферических нервов; при малых хирургических вмешательствах, например, инфильтрационная анестезия, перибульбарная блокада (в глазной хирургии).

Купирование болевого синдрома: продолжительная эпидуральная инфузия, однократное или многократное болюсное эпидуральное введение препарата для купирования болевого синдрома, особенно в послеоперационном периоде.

Для эпидуральной анестезии во время операции кесарева сечения, для купирования болевого синдрома во время родов применяется в дозировке 5 мг/мл.

Дети

Обезболивание (подвздошно-паховые и подвздошно-подчревные блокады.

Лечение плериксафором должен проводить квалифицированный онколог и/или гематолог. Мобилизация и аферез клеток должны проводиться в сотрудничестве с онкогематологическим центром, имеющим достаточный опыт в данной области, где есть возможность надлежащего контроля уровня гемопоэтических прогениторных клеток.

Вводят п/к.

Доза составляет 0.24 мг/кг/сут . Схема лечения зависит от показаний и клинической ситуации.

Максимальную дозу левобупивакаина рассчитывают в зависимости от массы тела пациента и его физикального статуса, также доза зависит от лекарственной формы, места и пути введения. Возможны индивидуальные различия во времени начала действия лекарственного средства и в длительности блокады. Согласно данным клинических исследований, при эпидуральном введении левобупивакаина адекватная для хирургического вмешательства сенсорная блокада развивается в течение 10-15 мин, а регрессирует через 6- 9 ч.

При введении левобупивакаина для купирования боли в послеоперационном периоде необходимо учитывать дозу анестезирующего средства, введенного во время хирургического вмешательства.

Максимальная рекомендуемая разовая доза составляет 150 мг. Для поддержания длительной моторной и сенсорной блокады при продолжительных вмешательствах может потребоваться повторное введение анестетика. Максимальная доза левобупивакаина, которую можно ввести в течение 24 ч, равна 400 мг. При лечении болевого синдрома в послеоперационном периоде доза не должна превышать 18.75 мг/ч.

Для анестезии во время операции кесарева сечения левобупивакаин нельзя вводить в концентрации превышающей 5 мг/мл. Максимальная рекомендуемая доза составляет 150 мг.

При эпидуральной инфузии с целью обезболивания родов доза левобупивакаина не должна превышать 12.5 мг/ч.

Общие противопоказания к регионарной анестезии; повышенная чувствительность к левобупивакаину, а также к местным анестезирующим средствам группы амидов; в/в регионарная анестезия (блокада по Биру); значительное снижение АД (например, при кардиогенном или гиповолемическом шоке); парацервикальная блокада в акушерской практике; дозировка 7.5 мг/мл противопоказана в акушерской практике из-за повышенного риска развития кардиотоксичности при введении бупивакаина.

С осторожностью

Введение длительностью более 24 ч; пациенты, получающие антиаритмические препараты со свойствами местных анестетиков (мексилетин) и антиаритмические препараты III класса (при применении последних могут развиваться аддитивные токсические эффекты); регионарная анестезия у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности, с тяжелыми нарушениями ритма сердца; у пациентов с предшествующими заболеваниями ЦНС; у пациентов, получающих другие местные анестетики либо препараты, схожие по структуре с местными анестетиками амидного типа; у пациентов с заболеваниями печени или со снижением печеночного кровотока (например, при циррозе или алкогольной болезни печени.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции, анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Нарушения психики: часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - метеоризм, боли в животе, рвота, вздутие живота, сухость во рту, дискомфорт в эпигастральной области, запор, диспепсия, гипестезия слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, костно-мышечная боль.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - реакции в месте инъекции; часто - усталость, недомогание.

Со стороны системы кроветворения: при пострегистрационном применении плериксафора были отмечены случаи развития спленомегалии и/или нетравматического разрыва селезенки при одновременном применении плериксафора с Г-КСФ, что следует учитывать в ситуациях, когда пациенты, получающие плериксафор в комбинации с Г-КСФ, предъявляют жалобы на боли в левом подреберье и/или в области лопатки или плеча.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия.

Со стороны иммунной системы: неизвестно - аллергические реакции, в т.ч. ангионевротический отек, крапивница, зуд, в серьезных случаях анафилактический шок; гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; неизвестно - судороги, потеря сознания, сонливость, синкопальное состояние, парестезия, параплегия, паралич (может быть симптомом или признаком синдрома конского хвоста).

Со стороны органа зрения: неизвестно - нечеткость зрения, птоз, миоз, энофтальм (может быть симптомом или признаком преходящего синдрома Горнера).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: неизвестно - АV-блокада, остановка сердечной деятельности, желудочковые тахиаритмии, тахикардия, брадикардия, снижение сердечного выброса, изменения на ЭКГ.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота; часто - рвота; неизвестно - гипестезия слизистой оболочки полости рта, нарушение контроля функции сфинктеров.

Со стороны кожи и подкожных тканей: неизвестно - гипергидроз, ангидроз, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; неизвестно - подергивание мышц, мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: неизвестно - дисфункция мочевого пузыря.

Перинатальные состояния: часто - дистресс-синдром плода.

Со стороны половой системы: неизвестно - приапизм.

Общие реакции: гипертермия.

При применении местных анестезирующих средств нежелательные реакции развиваются редко, однако они могут возникать при передозировке или при случайной внутрисосудистой инъекции и при этом носят серьезный характер.

Описаны случаи перекрестной чувствительности к различным анестезирующим средствам группы амидов.

Случайное интратекальное введение может привести к спинальной анестезии на очень высоком уровне.

Плериксафор представляет собой производное бициклима и является селективным обратимым антагонистом CXCR4 хемокинового рецептора. Плериксафор блокирует связывание CXCR4 с его лигандом SDF-1α, фактором стромальных клеток-1α, также известным как CXCL12. Считается, что индуцированный плериксафором лейкоцитоз и увеличение количества циркулирующих гемопоэтических прогениторных клеток является результатом нарушения связи между CXCR4 и его лигандом, которое приводит к появлению в системном кровотоке как зрелых, так и полипотентных клеток. CD34+ клетки, мобилизованные с помощью плериксафора, являются функциональными и способными к приживлению, с долгосрочным потенциалом восстановления популяции.

Местноанестезирующее средство и анальгетик длительного действия. Блокирует передачу импульсов в сенсорных и моторных нервных волокнах в основном за счет влияния на потенциал-зависимые натриевые каналы клеточной мембраны, хотя также он вызывает блокаду калиевых и кальциевых каналов. Кроме того, левобупивакаин препятствует передаче и проведению импульсов в других тканях: наиболее важную роль в развитии клинических нежелательных реакций играет его действие на сердечно-сосудистую и ЦНС.

В исследованиях клинической фармакологии с использованием модели блокады локтевого нерва было продемонстрировано, что левобупивакаин обладает таким же клиническим эффектом, что и бупивакаин.

Данные по безопасности левобупивакаина при его введении на протяжении более 24 ч ограничены.

Фармакокинетику плериксафора изучали у пациентов с лимфой и множественной миеломой с применением клинической дозы (0.24 мг/кг) после предварительного лечения Г-КСФ (10 мкг/кг 1 раз/сут в течение от 2 до 4 дней, при необходимости курс продлевали до 7 дней).

Плериксафор быстро всасывается после п/к введения, C_max достигается приблизительно через 30-60 мин. После п/к введения плериксафора в дозе 0.24 мг/кг, которому предшествовало предварительное лечение Г-КСФ в течение 4 дней подряд, C_max плериксафора в плазме крови и среднее значение AUC составили 887 ±217 нг/мл и 4337 ± 922 нг ч/мл соответственно.

Связывание плериксафора с белками плазмы человека умеренное - до 58%. Кажущийся V_d плериксафора у людей составляет 0.3 л/кг, это указывает на то, что плериксафор в значительной степени распределяется во внесосудистом пространстве, но не ограничен им.

Выводится главным образом почками. После введения плериксафора в дозе 0.24 мг/кг массы тела здоровым добровольцам с нормальной функцией почек, примерно 70% выводилось с мочой в неизмененном виде в течение первых 24 ч после введения. T_1/2 составляет 3-5 ч.

В клинических исследованиях у человека показано, что распределение левобупивакаина после в/в введения в основном такое же, как у бупивакаина. Концентрация левобупивакаина в плазме крови зависит от дозы и от пути введения, поскольку на абсорбцию лекарственного средства из места введения влияет васкуляризация ткани.

Исследования in vitro показано, что связывание левобупивакаина с белками плазмы крови у человека составляет >97% при концентрации от 0.1 мкг/мл до 10 мкг/мл.

В исследованиях клинической фармакологии при в/в введении 40 мг левобупивакаина средний T_1/2 составил около 80±22 мин, C_max 1.4±0.2 мкг/мл и AUC 70±27 мкг×мин/мл.

При эпидуральном введении 75 мг (0.5%) и 112.5 мг (0.75%) левобупивакаина, а также при блокаде плечевого сплетения левобупивакаином в дозе 1 мг/кг (0.25%) и 2 мг/кг (0.5%) средние С_max и AUC_(0-24) препарата приблизительно пропорциональны вводимой дозе. После эпидурального введения 112.5 мг (0.75%) левобупивакаина средние значения С_max и AUC составляют 0.58 мкг/мл и 3.56 мкг×ч/мл соответственно.

V_d после в/в введения составляет 67 л.

Левобупивакаин в значительной степени подвергается метаболизму, в моче и кале неизмененный препарат не обнаруживается. Основной метаболит левобупивакаина, 3-гидроксилевобупивакаин, выделяется в мочу в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой и сернокислого эфира. В исследованиях in vitro было показано, что в метаболизме левобупивакаина участвуют изоферменты CYP3A4 и CYP1A2, при этом образуются десбутил-левобупивакаин и 3-гидроксилевобупивакаин соответственно. Данные исследования показали, что метаболизм левобупивакаина и бупивакаина сходен.

Рацемизации левобупивакаина in vivo не выявлено.

При введении в виде в/в инфузии общий плазменный клиренс левобупивакаина равен 39 л/ч, а конечный T_1/2 - 1.3 ч. После в/в введения левобупивакаин выводится в среднем в течение 48 ч на 95%, причем 71% выводится почками. 24% - через кишечник.

Не применять для парацервикальной блокады у беременных. Учитывая случаи брадикардии у плода при введении бупивакаина, нельзя исключить такое же действие левобупивакаина.

Для эпидуральной анестезии во время операции кесарева сечения, для купирования болевого синдрома во время родов применяется в дозировке 5 мг/мл.

Клинических данных по применению левобупивакаина в I триместре беременности нет. В исследованиях на животных тератогенного действия препарата зарегистрировано не было. В то же время, при том системном уровне экспозиции левобупивакаина, который достигается в клинической практике у человека, у животных были зафиксированы эмбриотоксические эффекты. Потенциальный риск для человека неизвестен. Таким образом, при отсутствии явной необходимости женщинам в I триместре беременности левобупивакаин вводить не следует.

Дозировка 7.5 мг/мл противопоказана в акушерской практике из-за повышенного риска развития кардиотоксичности при введении бупивакаина.

Неизвестно, выделяется ли левобупивакаин с грудным молоком у человека. По-видимому, левобупивакаин выделяется при лактации в меньшей степени, чем бупивакаин. Грудное вскармливание возможно после проведения местной анестезии.

Плериксафор и Г-КСФ применяли при остром миелоидном и плазмоцитарном лейкозах в рамках программы по применению плериксафора в индивидуальном порядке. При этом в отдельных случаях наблюдалось увеличение числа циркулирующих лейкемических клеток. Плериксафор, применяемый для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток, может вызвать мобилизацию клеток опухоли с последующим их попаданием в продукт афереза. Поэтому плериксафор не рекомендуется применять при лейкозах для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток и их последующего забора.

Плериксафор, назначаемый в сочетании с Г-КСФ, увеличивает не только популяцию гемопоэтических стволовых клеток, но и количество циркулирующих лейкоцитов. Во время применения плериксафора следует контролировать количество лейкоцитов. Следует тщательно оценивать каждый случай применения плериксафора у пациентов, у которых количество нейтрофилов в периферической крови превышает 50000 клеток/мкл.

Тромбоцитопения является известным осложнением афереза и наблюдается у пациентов, получающих плериксафор. Число тромбоцитов необходимо контролировать у всех пациентов, которые получают плериксафор и которым планируется проведение афереза.
При применении плериксафора в комбинации с Г-КСФ (для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток при лимфоме или множественной миеломе) возможно высвобождение клеток опухоли из костного мозга и их последующий забор при лейкоферезе.

Рекомендуется наблюдать за состоянием пациентов во время и после введения плериксафора в течение, по крайней мере, 30 мин после каждого применения. Потенциальный риск аллергических реакций требует соблюдения соответствующих мер предосторожности.

В связи с возможностью развития вазовагальных реакций необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности. В основном эти реакции развивались в течение 1 ч после применения плериксафора.

У пациентов, получающих плериксафор и проходящих аферез, необходимо контролировать число лейкоцитов и тромбоцитов крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку у некоторых пациентов наблюдалось головокружение, утомляемость или вазовагальные реакции, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности. При появление описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности

Все виды местной или регионарной анестезии следует выполнять в хорошо оснащенном медицинском учреждении, персонал должен иметь опыт проведения регионарной анестезии, также уметь диагностировать возможные нежелательные реакции и проводить соответствующее лечение.

У пациентов с предшествующими заболеваниями ЦНС попадание местного анестезирующего средства в ЦНС при эпидуральном введении может повлечь за собой обострение этих заболеваний. Поэтому при планировании эпидуральной анестезии у таких пациентов необходимо проводить соответствующую клиническую оценку.

Специалисты, выполняющие ретробульбарную блокаду, должны помнить о возможности развития остановки дыхания при местном введении анестезирующего средства. Как и при других вариантах регионарной анестезии, перед проведением ретробульбарной блокады необходимо убедиться в наличии оборудования, персонала и лекарственных препаратов для лечения таких нарушений, как угнетение или остановка дыхания, судороги, возбуждение или подавление сердечной деятельности. Как и после других видов анестезии, после проведения ретробульбарной блокады необходимо постоянное наблюдение для отслеживания описанных нежелательных реакций.

Левобупивакаин у ослабленных и пожилых пациентов, а также у пациентов с острыми заболеваниями следует применять с осторожностью.

Т.к. левобупивакаин метаболизируется в печени, пациентам с заболеваниями печени или со снижением печеночного кровотока (например, при циррозе или алкогольной болезни печени) препарат нужно назначать с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Левобупивакаин может оказывать значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Необходимо предупредить пациентов о недопустимости управления транспортными средствами и работы с механизмами до разрешения всех эффектов анестезии и немедленных эффектов хирургического вмешательства.

В исследованиях in vitro показано, что в метаболизме левобупивакаина участвуют изоферменты CYP3A4 и CYP1A2. На превращения левобупивакаина могут влиять ингибиторы изофермента CYP3A4 (в частности, кетоконазол) и изофермента CYP1А2 (например, метилксантины), хотя клинических исследований такого взаимодействия не проводилось.

Левобупивакаин следует с осторожностью применять у пациентов, получающих антиаритмические препараты со свойствами местных анестетиков (мексилетин) и антиаритмические препараты III класса (при применении последних могут развиваться аддитивные токсические эффекты).