Плизил и Тетурам

• депрессия всех типов (в т.ч. реактивная, тяжелая эндогенная депрессия и депрессия, сопровождающаяся тревогой);
• обсессивно-компульсивное расстройство;
• паническое расстройство, в т.ч. с агорафобией;
• социальное тревожное расстройство/социальная фобия;
• генерализованное тревожное расстройство;
• посттравматическое стрессовое расстройство.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут, утром, во время еды. Таблетку проглатывают целиком, запивая водой. Дозу подбирают индивидуально в течение первых 2-3 недель после начала терапии и впоследствии при необходимости корректируют.

При депрессиях препарат назначают в дозе 20 мг 1 раз/сут. В случае необходимости дозу постепенно увеличивают на 10 мг/сут, максимальная суточная доза - 50 мг, в зависимости от реакции пациента.

При обсессивно-компульсивных расстройствах начальная терапевтическая доза составляет 20 мг/сут, с последующим еженедельным увеличением на 10 мг. Рекомендуемая средняя терапевтическая доза - 40 мг/сут, при необходимости доза может быть увеличена до 60 мг/сут.

При панических расстройствах препарат назначают в начальной дозе 10 мг/сут (для снижения возможного риска развития обострения панической симптоматики), с последующим еженедельным увеличением на 10 мг. Средняя терапевтическая доза - 40 мг/сут. Максимальная доза - 50 мг/сут.

Социально-тревожные расстройства/социофобия: начальная доза составляет 20 мг/сут, при отсутствии эффекта в течение как минимум 2 недель возможно увеличение дозы максимально до 50 мг/сут. Дозу следует увеличивать на 10 мг с интервалами не менее 1 недели в соответствии с клиническим эффектом.

При посттравматических нарушениях психики для большинства пациентов начальная и терапевтическая дозы составляют 20 мг/сут. В некоторых случаях рекомендуется увеличение дозы пароксетина максимально до 50 мг/сут. Дозу следует увеличивать на 10 мг каждую неделю в соответствии с клиническим эффектом.

При генерализованных тревожных расстройствах начальная и рекомендуемая дозы - 20 мг/сут.

При почечной и/или печеночной недостаточности рекомендуемая суточная доза составляет 20 мг.

Для пациентов пожилого возраста суточная доза не должна превышать 40 мг.

Доза препарата должна оцениваться и при необходимости корректироваться в течение 2-3 недель в начале терапии, а затем по мере необходимости. Пациенты должны продолжать лечение в течение периода, достаточного для исчезновения симптомов, по крайней мере, 4-6 месяцев после выздоровления при депрессии и более - при наличии обсессивно-компульсивных и панических расстройств.

Как и для многих других психотропных препаратов, не рекомендуется резкая отмена препарата.

Применение пароксетина у детей не рекомендуется, поскольку его безопасность эффективность в этой популяции не установлены.

Внутрь. Доза составляет 125-500 мг/сут, схему и длительность лечения определяют индивидуально.

• одновременный прием ингибиторов МАО и период до 14 дней после их отмены;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• дети и подростки в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной и почечной недостаточности, закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, мании, патологии сердца, эпилепсии (при нестабильной эпилепсии следует избегать приема препарата), судорожных состояниях, при проведении электроимпульсной терапии, при приеме препаратов, повышающих риск кровотечения, при наличии факторов риска повышенной кровоточивости и заболеваниях, повышающих риск кровоточивости; пациентам пожилого возраста.

Повышенная чувствительность к дисульфираму; печеночная недостаточность тяжелой степени, дыхательная недостаточность тяжелой степени, почечная недостаточность тяжелой степени, сахарный диабет, инсульт в анамнезе или тяжелые органические поражения головного мозга, нервно-психические расстройства, эпилепсия и судорожный синдром любого генеза, заболевания сердечно-сосудистой системы, включая ИБС; прием спиртных напитков или лекарственных препаратов, содержащих этанол, в течение предшествующих 24 ч; беременность и детородный возраст (при отсутствии применения контрацепции), период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; одновременный прием изониазида, метронидазола, орнидазола, секнидазола, тинидазола, фенитоина.

С осторожностью: почечная недостаточность (риск развития более тяжелой дисульфирам-этаноловой реакции), гипотиреоз (риск развития более тяжелой дисульфирам-этаноловой реакции), никелевый дерматит (повышенный риск развития гепатита), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, неврит зрительного нерва, у пациентов, принимающих кокаин (риск удлинения интервала QT); пациенты в возрасте старше 60 лет.

Со стороны ЦНС: сонливость, тремор, астения, бессонница, головокружение, утомляемость, судороги, экстрапирамидные расстройства, галлюцинации, мания, спутанность сознания, ажитация, тревожность, деперсонализация, приступы паники, нервозность, парестезии, снижение способности к концентрации внимания, серотониновый синдром.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, миопатия, миастения.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения, изменение вкуса.

Со стороны мочеполовой системы: задержка мочи, учащение мочеиспускания, нарушения половой функции, включая импотенцию и расстройства эякуляции, снижение либидо, аноргазмия.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, сухость во рту, запоры или диарея; очень редко - гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия.

Дерматологические реакции: экхимозы, повышенное потоотделение.

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек.

Прочие: нарушение секреции АДГ, гиперпролактинемия/галакторея, гипонатриемия, синдром отмены при резкой отмене препарата.

Со стороны пищеварительной системы: часто - дисгевзия (нарушение вкуса), нечасто - аномальный запах стула; при длительном применении дисульфирама - гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - печеночная недостаточность, фульминатный гепатит, гепатит (преимущественно цитолитический).

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, нечасто - полинейропатия; частота неизвестна - неврит зрительного нерва, судороги, амнезия, энцефалопатия; при длительном применении дисульфирама - обострение полиневрита.

Со стороны психики: частота неизвестна - нервно-психические расстройства, спутанность сознания; при длительном применении дисульфирама - психозы, напоминающие алкогольные.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - артериальная гипертензия; при длительном применении дисульфирама у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями возможен тромбоз сосудов головного мозга.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - аллергический дерматит.

Прочие: очень часто - астения.

Реакции, обусловленные ассоциацией дисульфирам-этанол: частота неизвестна - судороги, отек мозга, субдуральное кровоизлияние; тахикардия, аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда (иногда с летальным исходом), приливы крови к коже лица, снижение АД, сердечно-сосудистый коллапс; угнетение дыхания; тошнота, рвота; эритема; общее недомогание.

При приеме этанола в дозах более 50-80 мл (в пересчете на 40 % этанол) на фоне приема дисульфирама развиваются тяжелые нарушения функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем, отеки, судороги. В этом случае срочно проводят дезинтоксикационную и симптоматическую терапию.

Антидепрессант. Пароксетин является мощным и селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) нейронами головного мозга, что определяет его антидепрессивное действие и эффективность при лечении обсессивно-компульсивного и панического расстройства.

Основные метаболиты пароксетина представляют собой полярные и конъюгированные продукты окисления и метилирования, которые быстро выводятся из организма, обладают слабой фармакологической активностью и не влияют на терапевтическое действие. При метаболизме пароксетина не нарушается обусловленный его действием селективный захват 5-HT нейронами.

Пароксетин обладает низким аффинитетом к м-холинорецепторам.

Обладая селективным действием, в отличие от трициклических антидепрессантов, пароксетин характеризуется низким аффинитетом к α₁, α₂, β-адренорецепторам, а также к допаминовым, 5-HT₁-подобным, 5-НТ₂-подобным и гистаминовым Н₁-рецепторам.

Пароксетин не нарушает психомоторные функции и не потенцирует угнетающие действие на них этанола.

По данным исследования поведения и ЭЭГ у пароксетина выявляются слабые активирующие свойства, когда он назначается в дозах выше тех, которые необходимы для ингибирования захвата 5-НТ. У здоровых добровольцев он не вызывает значительного изменения уровня АД, ЧСС и ЭЭГ.

В отличие от антидепрессантов, которые ингибируют захват норадреналина, пароксетин намного слабее подавляет антигипертензивные эффекты гуанетидина.

Средство для лечения алкогольной зависимости. Оказывает ингибирующее влияние на фермент альдегид дегидрогеназу, которая участвует в метаболизме этанола. Это приводит к повышению концентрации метаболита этатола - ацетальдегида, вызывающего приливы крови к лицу, тошноту, рвоту, общее недомогание, тахикардию, понижение АД, которые делают чрезвычайно неприятным употребление алкоголя после приема дисульфирама.

Всасывание

После приема внутрь пароксетин хорошо всасывается из ЖКТ. Подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень.

Распределение

C_ss достигается к 7-14 дню после начала лечения, фармакокинетика во время длительного лечения не изменяется.

Клинические эффекты пароксетина (побочное действие и эффективность) не коррелируют с его концентрацией в плазме.

Пароксетин экстенсивно распределяется в тканях, и фармакокинетические расчеты показывают, что только 1% его присутствует в плазме.

В терапевтических концентрациях связывание пароксетина с белками плазмы составляет 95%.

Метаболизм

Поскольку метаболизм пароксетина включает "первое прохождение" через печень, его количество, определяемое в системном кровотоке меньше того, которое абсорбируется из ЖКТ. При увеличении дозы пароксетина или при многократном приеме, когда возрастает нагрузка на организм, происходит частичное поглощение эффекта "первого прохождения" через печень и снижение плазменного клиренса пароксетина. В результате этого возможно повышение концентрации пароксетина в плазме и колебания фармакокинетических параметров, что может наблюдаться только у тех пациентов, у которых при приеме препарата в низких дозах достигаются низкие концентрации пароксетина в плазме.

Выведение

T_1/2 варьирует, но обычно составляет около 16-21 ч. Выведение из организма метаболитов пароксетина бифазное, сначала в результате метаболизма при первом прохождении через печень, а затем оно контролируется системной элиминацией.

Пароксетин выводится преимущественно в виде метаболитов: 64% метаболитов выводится с мочой и 36% - через кишечник, вероятно, с желчью. В неизмененном виде выводится менее 2% с мочой и менее 1% с желчью.

После приема внутрь происходит быстрая, но неполная (70-90%) абсорбция активного вещества из ЖКТ.

Благодаря высокой растворимости в липидах, дисульфирам широко распределяется в организме и накапливается в различных жировых депо.

Дисульфирам быстро метаболизируется в диэтилдитиокарбамат (ДДК), который частично выводится в виде сероуглерода с выдыхаемым воздухом и частично метаболизируется в печени в метил-ДДК. Последний превращается в активный метаболит - диэтилтиокарбаминовой кислоты метиловый эфир (метил-ДТК). C_max в плазме крови метил-ДТК достигается через 4 ч после приема дисульфирама, но максимальная ингибирующая активность в отношении альдегид дегидрогеназы впервые наблюдается через 3 дня приема.

T_1/2 метил-ДТК составляет около 10 ч, при этом ингибирующая активность в отношении альдегид дегидрогеназы продолжается значительно дольше. Эффект, таким образом, может сохраняться в течение 7-14 дней после отмены.

При слабом или умеренном ухудшении функции печени метаболизм не меняется. Напротив, при циррозе печени наблюдается повышение концентрации метаболитов в крови.

Метаболиты выводятся главным образом с мочой. Часть выводится с выдыхаемым воздухом в виде сероуглерода. 20% в виде неизмененного дисульфирама выводится через кишечник.

До 20% дозы может оставаться в организме в течение 1 недели и более.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

С осторожностью назначать пожилым больным во избежание ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам, получающим антипсихотические препараты (нейролептики), во избежание развития ЗНС.

Препарат Плизил следует назначать не ранее, чем через 2 недели после отмены ингибиторов МАО.

В течение первых нескольких недель приема препарата следует тщательно контролировать состояние пациента в связи с возможными суицидальными попытками, т.к. в это время еще не достигается адекватное терапевтическое действие пароксетина.

Лечение Плизилом следует прекратить при развитии судорог, а также при первых симптомах мании.

В период лечения у пациентов с сахарным диабетом в некоторых случаях требуется коррекция дозы инсулина и/или пероральных гипогликемических препаратов.

У пациентов пожилого возраста возможна гипонатриемия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Плизил не ухудшает когнитивные и психомоторные функции, тем не менее, как и при лечении другими психотропными препаратами, пациенты должны воздерживаться от управления автотранспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Дисульфирам следует применять только под наблюдением врача.

Сообщалось о развитии тяжелых токсических поражений печени (включая фульминантный гепатит и некроз печени), которые могут привести к развитию печеночной недостаточности, печеночной коме и летальному исходу или потребовать проведения трансплантации печени. Перед началом лечения дисульфирамом следует провести исследование функции печени, включая определение активности печеночных трансаминаз. Такие исследования следует регулярно повторять в период применения дисульфирама, особенно в первые 3 месяца лечения (ежемесячно).

С осторожностью следует применять у пациентов с почечной недостаточностью, заболеваниями дыхательной системы.

В период применения дисульфирама следует избегать приема спиртных напитков и лекарственных средств, содержащих этанол.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует уделить особое внимание решению вопроса о возможности управления транспортными средствами и работе с механизмами из-за риска развития сонливости, связанной с приемом дисульфирама.

Прием пищи и антацидных средств не влияет на всасывание и фармакокинетические параметры препарата.

Пароксетин несовместим с ингибиторами МАО, тиоридазином.

При одновременном назначении с пароксетином увеличивается концентрация проциклидина.

В период лечения пациент должен воздерживаться от употребления алкоголя, в связи с возможым усилением токсического действия этанола.

При одновременном применении с индукторами/ингибиторами ферментов печени возможны изменения метаболизма и фармакокинетики пароксетина.

В связи ингибированием пароксетином изоферментов системы цитохрома Р450 возможно усиление эффекта барбитуратов, фенитоина, непрямых антикоагулянтов, трициклических антидепрессантов (нортриптилин, амитриптилин, имипрамин, дезипрамин и флуоксетин), фенотиазиновых нейролептиков (тиоридазин) и антиаритмиков класса 1 С (в т.ч. пропафенона), метопролола и повышение риска развития побочных эффектов при одновременном назначении этих лекарственных средств.

При одновременном назначении с препаратами, ингибирующими ферменты печени, может потребоваться снижение дозы пароксетина.

Пароксетин увеличивает время кровотечения на фоне приема варфарина, при этом протромбиновое время не меняется.

При одновременном назначении пароксетина с атипичными антипсихотическими средствами, фенотиазинами, трициклическими антидепрессантами, ацетилсалициловой кислотой, НПВС рекомендуется соблюдать осторожность в связи с возможными нарушениями свертываемости крови.

При одновременном назначении с серотонинергическими препаратами (трамадол, суматриптан) возможно усиление серотонинергического эффекта.

При одновременном применении отмечено взаимное усиление действия триптофана, препаратов лития и пароксетина (как и при назначении других селективных ингибиторов обратного захвата серотонина). Совместный прием с препаратами лития следует проводить под контролем их концентрации лития в плазме крови. Не рекомендуется совместное назначение с препаратами, содержащими триптофан.

При применении пароксетина (как и других селективных ингибиторов обратного захвата серотонина) с нейролептиками возможно развитие ЗНС.

При одновременном назначении пароксетина с фенитоином и другими противосудорожными средствами возможно снижение концентрации пароксетина в плазме и увеличение частоты побочных эффектов.

Следует избегать приема спиртных напитков и этанолсодержащих лекарственных средств в период лечения дисульфирамом во избежание развития реакций обусловленных ассоциацией дисульфирам-этанол.

При одновременном применении дисульфирам повышает риск возникновения поведенческих и координационных нарушений.

При одновременном применении дисульфирама с производными нитроимидазола (метронидазол, орнидазол, секнидазол, тинидазол) возможны острый делирий, спутанность сознания.

При одновременном применении дисульфирама с фенитоином происходит значительное и быстрое повышение плазменных концентраций фенитоина, приводящее к повышению риска развития токсических эффектов (дисульфирам ингибирует метаболизм фенитоина).

При одновременном применении дисульфирама и гепатотоксичных лекарственных препаратов возможно поражение печени.

При одновременном применении дисульфирама с варфарином и другими непрямыми антикоагулянтами усиливается антикоагулянтное действие и увеличивается риск кровотечения (снижение метаболизма варфарина в печени).

Дисульфирам снижает метаболизм теофиллина. При их одновременном применении необходима коррекция дозы теофиллина.

При одновременном применении повышается концентрация в плазме крови диазепама и хлордиазепоксида, в некоторых случаях сопровождающееся головокружением. Под влиянием диазепама возможно уменьшение интенсивности реакции дисульфирам-этанол. Описан случай усиления токсичности темазепама.

При одновременном применении дисульфирама с трициклическими антидепрессантами, производными фенотиазина, ингибиторами МАО существует риск развития серьезных побочных реакций, связанных с лекарственным взаимодействием.

Дисульфирам ингибирует ферменты печени, поэтому при одновременном применении препаратов, метаболизирующихся в печени, возможно нарушение их метаболизма.

Описан случай развития мании у пациента, принимающего дисульфирам и буспирон.

При одновременном применении уменьшается клиренс дезипрамина и имипрамина из организма.

При одновременном применении с амитриптилином возможно усиление терапевтического действия дисульфирама, однако возможно также усиление токсического действия амитриптилина на ЦНС.

При одновременном применении с изониазидом описаны случаи развития головокружения, депрессии; с кофеином - уменьшается выведение кофеина из организма; с метронидазолом - развивается острый психоз, спутанность сознания; с омепразолом - описан случай развития нарушения сознания и кататонии.

При одновременном применении с перфеназином нельзя исключить развития психотических симптомов.

При одновременном применении дисульфирам ингибирует метаболизм и выведение рифампицина.

При одновременном применении с феназоном увеличивается T_1/2 феназона; с фенитоином - усиливаются эффекты фенитоина вследствие повышения его концентрации в плазме крови, развиваются токсические реакции.

При одновременном применении с хлорзоксазоном повышается концентрация хлорзоксазона в плазме крови; с хлорпромазином - возможно усиление артериальной гипотензии.

Симптомы: тошнота, рвота, тремор, сухость во рту, расширенные зрачки, лихорадка, изменения АД, головная боль, непроизвольные мышечные сокращения, ажитация, тревожность, синусовая тахикардия, потливость, сонливость, нистагм, брадикардия, узловой ритм.

В очень редких случаях, при одновременном приеме с другими психотропными средствами и/или алкоголем возможны изменения на ЭКГ, кома.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля. При необходимости – проведение симптоматической терапии. Специфического антидота нет.