Плизил и Эсциталопрам

• депрессия всех типов (в т.ч. реактивная, тяжелая эндогенная депрессия и депрессия, сопровождающаяся тревогой);
• обсессивно-компульсивное расстройство;
• паническое расстройство, в т.ч. с агорафобией;
• социальное тревожное расстройство/социальная фобия;
• генерализованное тревожное расстройство;
• посттравматическое стрессовое расстройство.

• депрессивные эпизоды любой степени тяжести;
• панические расстройства с/без агорафобии;
• социальное тревожное расстройство (социальная фобия);
• генерализованное тревожное расстройство;
• обсессивно-компульсивное расстройство.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут, утром, во время еды. Таблетку проглатывают целиком, запивая водой. Дозу подбирают индивидуально в течение первых 2-3 недель после начала терапии и впоследствии при необходимости корректируют.

При депрессиях препарат назначают в дозе 20 мг 1 раз/сут. В случае необходимости дозу постепенно увеличивают на 10 мг/сут, максимальная суточная доза - 50 мг, в зависимости от реакции пациента.

При обсессивно-компульсивных расстройствах начальная терапевтическая доза составляет 20 мг/сут, с последующим еженедельным увеличением на 10 мг. Рекомендуемая средняя терапевтическая доза - 40 мг/сут, при необходимости доза может быть увеличена до 60 мг/сут.

При панических расстройствах препарат назначают в начальной дозе 10 мг/сут (для снижения возможного риска развития обострения панической симптоматики), с последующим еженедельным увеличением на 10 мг. Средняя терапевтическая доза - 40 мг/сут. Максимальная доза - 50 мг/сут.

Социально-тревожные расстройства/социофобия: начальная доза составляет 20 мг/сут, при отсутствии эффекта в течение как минимум 2 недель возможно увеличение дозы максимально до 50 мг/сут. Дозу следует увеличивать на 10 мг с интервалами не менее 1 недели в соответствии с клиническим эффектом.

При посттравматических нарушениях психики для большинства пациентов начальная и терапевтическая дозы составляют 20 мг/сут. В некоторых случаях рекомендуется увеличение дозы пароксетина максимально до 50 мг/сут. Дозу следует увеличивать на 10 мг каждую неделю в соответствии с клиническим эффектом.

При генерализованных тревожных расстройствах начальная и рекомендуемая дозы - 20 мг/сут.

При почечной и/или печеночной недостаточности рекомендуемая суточная доза составляет 20 мг.

Для пациентов пожилого возраста суточная доза не должна превышать 40 мг.

Доза препарата должна оцениваться и при необходимости корректироваться в течение 2-3 недель в начале терапии, а затем по мере необходимости. Пациенты должны продолжать лечение в течение периода, достаточного для исчезновения симптомов, по крайней мере, 4-6 месяцев после выздоровления при депрессии и более - при наличии обсессивно-компульсивных и панических расстройств.

Как и для многих других психотропных препаратов, не рекомендуется резкая отмена препарата.

Применение пароксетина у детей не рекомендуется, поскольку его безопасность эффективность в этой популяции не установлены.

Эсциталопрам принимают внутрь один раз в сутки (не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости) вне зависимости от приема пищи. Препарат можно применять в любое время суток, желательно принимать препарат в одно и то же время суток. Рекомендуется регулярно осуществлять оценку проводимого лечения.

Депрессивные эпизоды:

Обычно начинают с приема 10 мг эсциталопрама 1 раз в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до максимальной 20 мг в сутки. Антидепрессивный эффект обычно развивается через 2-4 недели после начала лечения. После исчезновения симптомов депрессии необходимо продолжать терапию еще в течение, как минимум, 6 месяцев для закрепления полученного эффекта.

Панические расстройства с/без агорафобии:

При панических расстройствах в течение первой недели лечения рекомендуемая доза - 5 мг в сутки, затем дозу повышают до 10 мг в сутки. Суточная доза, в зависимости от индивидуальной реакции больного, в дальнейшем может быть увеличена до 20 мг в сутки. Максимальный терапевтический эффект достигается примерно через 3 месяца после начала лечения. Терапия длится несколько месяцев.

Социальное тревожное расстройство (социальная фобия):

Обычно назначают 10 мг один раз в сутки. Ослабление симптомов обычно развивается через 2-4 недели после начала лечения. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза впоследствии может быть уменьшена до 5 мг в сутки или увеличена до максимальной 20 мг в сутки. Поскольку социальное тревожное расстройство является заболеванием с хроническим течением, минимальная рекомендуемая длительность терапевтического курса составляет 12 недель. Для предотвращения рецидивов заболевания препарат может назначаться в течение 6 месяцев или дольше в зависимости от индивидуальной реакции пациента.

Генерализованное тревожное расстройство:

Рекомендуемая начальная доза 10 мг один раз в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до максимальной 20 мг в сутки.

Допускается длительное назначение препарата (6 месяцев и дольше) в дозе 20 мг в сутки.

Обсессивно-компульсивное расстройство:

Обычно назначают 10 мг 1 раз в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза впоследствии может быть увеличена до максимальной 20 мг в сутки. Поскольку обсессивно-компульсивное расстройство является заболеванием с хроническим течением, курс лечения должен быть достаточно длительным для обеспечения полного избавления от симптомов и длиться, по меньшей мере, 6 месяцев. Для предотвращения рецидивов рекомендуется курс лечения не менее 1 года.

Пожилые пациенты (старше 65 лет):

Рекомендуется использовать половину обычной рекомендуемой дозы т.е. 5 мг в сутки. Максимальная доза для пожилых пациентов 10 мг в сутки.

Пациенты с почечной недостаточностью:

При хронической почечной недостаточности легкой и умеренной степени выраженности коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) препарат следует применять с осторожностью под контролем врача.

Пациенты с печеночной недостаточностью:

При легкой и умеренной печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза в течение первых двух недель лечения составляет 5 мг в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до 10 мг в сутки. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) необходимо соблюдать осторожность при титровании, лечение проводить под пристальным контролем врача.

Сниженная активность изофермента CYP2C19:

Для пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 рекомендуемая начальная доза в течение первых двух недель лечения составляет 5 мг в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до 10 мг в сутки.

Отмена препарата:

Следует избегать резкой отмены препарата. При прекращении лечения эсциталопрамом доза препарата должна снижаться постепенно с интервалом в 1-2 недели во избежание возникновения синдрома "отмены". При непереносимости снижения дозы возможно возобновление приема препарата в прежней дозе или снижение дозы с большим интервалом. Врач решает этот вопрос индивидуально: для некоторых пациентов может понадобиться срок 2-3 месяца или более.

• одновременный прием ингибиторов МАО и период до 14 дней после их отмены;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• дети и подростки в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной и почечной недостаточности, закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, мании, патологии сердца, эпилепсии (при нестабильной эпилепсии следует избегать приема препарата), судорожных состояниях, при проведении электроимпульсной терапии, при приеме препаратов, повышающих риск кровотечения, при наличии факторов риска повышенной кровоточивости и заболеваниях, повышающих риск кровоточивости; пациентам пожилого возраста.

• повышенная чувствительность к эсциталопраму и другим компонентам препарата;
• одновременный прием с ингибиторами МАО, МАО-А (например, моклобемид) или обратимыми неселективными ингибиторами МАО;
• врожденный синдром удлинения интервала QT;
• одновременный прием с препаратами, способными удлинять интервал QT (например, антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические антидепрессанты, антибиотики группы макролидов);
• одновременный прием пимозида;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не подтверждены).

С осторожностью

Выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); маниакальные расстройства (в т.ч. в анамнезе); фармакологически неконтролируемая эпилепсия; депрессия с суицидальными идеями и попытками (при приеме препарата повышается риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения особенно в течение первых нескольких месяцев курса лекарственной терапии или во время изменений дозы); сахарный диабет; возраст до 25 лет (в связи с риском развития суицидального поведения); возраст старше 65 лет; ИБС; цирроз печени; склонность к кровоизлияниям и кровотечениям; гипонатриемия; дефицит изофермента CYP2C19; одновременное применение с серотонинергическими препаратами (суматриптаном, трамадолом, триптофаном, фентанилом), препаратами, снижающими порог судорожной готовности, препаратами лития, препаратами, содержащими зверобой продырявленный, нейролептиками, бупропионом, пероральными антикоагулянтами и лекарственными препаратами, влияющими на свертываемость крови, НПВП, препаратами, способными вызвать гипонатриемию, препаратами, метаболизирующимися с участием изофермента CYP2C19, омепразолом, циметидином, флувоксамином, дезипрамином, метопрололом, кломипрамином, нортриптилином, галоперидолом, рисперидоном; электросудорожная терапия.

Со стороны ЦНС: сонливость, тремор, астения, бессонница, головокружение, утомляемость, судороги, экстрапирамидные расстройства, галлюцинации, мания, спутанность сознания, ажитация, тревожность, деперсонализация, приступы паники, нервозность, парестезии, снижение способности к концентрации внимания, серотониновый синдром.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, миопатия, миастения.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения, изменение вкуса.

Со стороны мочеполовой системы: задержка мочи, учащение мочеиспускания, нарушения половой функции, включая импотенцию и расстройства эякуляции, снижение либидо, аноргазмия.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, сухость во рту, запоры или диарея; очень редко - гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия.

Дерматологические реакции: экхимозы, повышенное потоотделение.

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек.

Прочие: нарушение секреции АДГ, гиперпролактинемия/галакторея, гипонатриемия, синдром отмены при резкой отмене препарата.

Побочные реакции на фоне использования эсциталопрама наблюдаются в течение первых одной-двух недель лечения и обычно существенно ослабевают по мере продолжения терапии и улучшения состояния больных.

Частота нежелательных побочных реакций (по классификации ВОЗ): очень часто – ≥10%; часто – ≥1%, но <10 %; нечасто – ≥0.1%, но <1%; редко – ≥0.01%, но < 0.1%; очень редко – < 0.01 %, неизвестно - в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют.

Возможно появление следующих побочных реакций:

Со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно – тромбоцитопения.

Аллергические реакции: нечасто – повышенная чувствительность; очень редко – анафилактические реакции.

Со стороны центральной нервной системы: очень часто – сонливость, головная боль, тремор, головокружение; часто – мигрень, парестезия, расстройство сна; нечасто – экстрапирамидные расстройства, синкопальные состояния, нарушения вкусовых ощущений; редко – серотониновый синдром (сочетание возбуждения, тремора, миоклонуса и гипертермии); неизвестно – дискинезия, двигательные нарушения, судорожные расстройства.

Со стороны психической сферы: очень часто – ажитация, нервозность; часто – снижение либидо, нарушение оргазма (у женщин), беспокойство, спутанность сознания, сонливость, нарушение концентрации внимания, странные сновидения, амнезия; нечасто – агрессия, деперсонализация, галлюцинации, эйфория, повышение либидо, бруксизм, панические атаки; неизвестно – мании, суицидальные мысли¹, психомоторное возбуждение, акатизия².

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея, сухость во рту, снижение аппетита или наоборот его повышение, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно – гепатит.

Со стороны кожных покровов: очень часто – повышенная потливость, часто – кожная сыпь, зуд; нечасто – фотосенсибилизация, крапивница, алопеция, пурпура; неизвестно - ангионевротический отек, кровоподтеки (экхимозы).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – ощущение сердцебиения; часто – тахикардия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия; редко - брадикардия, снижение артериального давления, аритмия; неизвестно – удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны органов кроветворения: редко – геморрагии (например, гинекологические кровотечения, кровотечения желудочно-кишечного тракта).

Со стороны органов чувств: очень часто – нарушение аккомодации; часто – нарушение вкусовых ощущений, нарушения зрения, нечасто – мидриаз, тиннитус (звон в ушах).

Со стороны дыхательной системы: часто – ринит, синусит, зевота; нечасто – кашель, носовое кровотечение; редко – диспноэ, трахеит.

Со стороны репродуктивной системы: часто - нарушение сексуальной функции, а именно нарушение эякуляции, снижение либидо, импотенция, нарушения менструального цикла; нечасто – метроррагия, меноррагия; неизвестно – галакторея, приапизм.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – болезненное мочеиспускание, задержка мочи.

Метаболические нарушения: часто – снижение или повышение аппетита, увеличение веса; нечасто – снижение веса; редко – недостаточная секреция антидиуретического гормона (АДГ), гипонатриемия, гипокалиемия; неизвестно – анорексия².

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто – миалгия, артралгия, увеличение риска травм и переломов.

Лабораторные показатели: часто – изменение лабораторных показателей функции печени; нечасто – повышение активности «печеночных» ферментов, изменение электрокардиограммы (удлинение интервала QT), гипонатриемия.

Прочие: часто - слабость; нечасто – отеки; редко - гипертермия.

¹- имеются сообщения о случаях суицидальных настроений и суицидального поведения во время приема эсциталопрама или сразу же после прекращения лечения.

² - сообщения о данных явлениях поступили в отношении лечебного класса СИОЗС.

В пострегистрационный период были отмечены случаи удлинения интервала QT и вентрикулярной аритмии, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт", преимущественно у пациентов женского пола, с гипокалиемией или ранее существующим удлинением интервала QT или другими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В двойных-слепых плацебо-контролируемых исследованиях ЭКГ у здоровых добровольцев изменение от базового значения QTc (коррекция по формуле Фридеричиа) составило 4.3 мсек при дозе 10 мг/сут. и 10.7 мсек – при 30 мг/сут.

Класс-эффект

При проведении эпидемиологических исследований с участием пациентов в возрасте 50 лет и более сообщалось о повышенном риске переломов костей у пациентов, получающих СИОЗС и трициклические антидепрессанты. Механизм, приводящий к данному риску, неизвестен.

Симптомы отмены после окончания лечения

Прекращение приема СИОЗС/СИОЗСН (селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина) (особенно резкая), как правило, приводит к возникновению симптомов "отмены". Наиболее часто наблюдаются головокружение, расстройства чувствительности (включая парестезию и ощущения прохождения тока), нарушения сна (включая бессонницу и яркие сны), возбуждение или беспокойство, тошнота и/или рвота, тремор, спутанность сознания, повышенное потоотделение, головная боль, диарея, учащенное сердцебиение, эмоциональная нестабильность, раздражительность и расстройство зрения. Как правило, данные явления носят легкую или умеренную степень тяжести и проходят самостоятельно, однако у некоторых пациентов они могут принимать тяжелую форму и быть более продолжительными. Рекомендуется проводить постепенную отмену препарата путем снижения его дозы.

Антидепрессант. Пароксетин является мощным и селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) нейронами головного мозга, что определяет его антидепрессивное действие и эффективность при лечении обсессивно-компульсивного и панического расстройства.

Основные метаболиты пароксетина представляют собой полярные и конъюгированные продукты окисления и метилирования, которые быстро выводятся из организма, обладают слабой фармакологической активностью и не влияют на терапевтическое действие. При метаболизме пароксетина не нарушается обусловленный его действием селективный захват 5-HT нейронами.

Пароксетин обладает низким аффинитетом к м-холинорецепторам.

Обладая селективным действием, в отличие от трициклических антидепрессантов, пароксетин характеризуется низким аффинитетом к α₁, α₂, β-адренорецепторам, а также к допаминовым, 5-HT₁-подобным, 5-НТ₂-подобным и гистаминовым Н₁-рецепторам.

Пароксетин не нарушает психомоторные функции и не потенцирует угнетающие действие на них этанола.

По данным исследования поведения и ЭЭГ у пароксетина выявляются слабые активирующие свойства, когда он назначается в дозах выше тех, которые необходимы для ингибирования захвата 5-НТ. У здоровых добровольцев он не вызывает значительного изменения уровня АД, ЧСС и ЭЭГ.

В отличие от антидепрессантов, которые ингибируют захват норадреналина, пароксетин намного слабее подавляет антигипертензивные эффекты гуанетидина.

Эсциталопрам – антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) с высокой аффинностью к первичному активному центру. Эсциталопрам также связывается с аллостерическим центром белка-транспортера серотонина с аффинностью ниже в 1000 раз. Аллостерическая модуляция белка-транспортера усиливает связывание эсциталопрама в первичном месте связывания, что приводит к более полному ингибированию обратного захвата серотонина.

Эсциталопрам не имеет совсем или имеет очень слабую способность связываться с рядом рецепторов, включая: серотониновые 5-HT_1А, 5-HT₂ рецепторы, дофаминовые D₁- и D₂-рецепторы, α₁-, α₂-, β-адренергические рецепторы, гистаминовые H₁-, мускариновые холинергические, бензодиазепиновые и опиатные рецепторы.

Ингибирование обратного захвата 5-НТ является единственным возможным механизмом действия, который объясняет фармакологическое и клиническое воздействие эсциталопрама.

Эсциталопрам является S-энантиомером рацемического циталопрама с собственной лечебной активностью. Доказано, что R-энантиомер не является инертным, а противодействует серотонинергическим свойствам и соответствующим фармакологическим эффектам S-энантиомера.

Всасывание

После приема внутрь пароксетин хорошо всасывается из ЖКТ. Подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень.

Распределение

C_ss достигается к 7-14 дню после начала лечения, фармакокинетика во время длительного лечения не изменяется.

Клинические эффекты пароксетина (побочное действие и эффективность) не коррелируют с его концентрацией в плазме.

Пароксетин экстенсивно распределяется в тканях, и фармакокинетические расчеты показывают, что только 1% его присутствует в плазме.

В терапевтических концентрациях связывание пароксетина с белками плазмы составляет 95%.

Метаболизм

Поскольку метаболизм пароксетина включает "первое прохождение" через печень, его количество, определяемое в системном кровотоке меньше того, которое абсорбируется из ЖКТ. При увеличении дозы пароксетина или при многократном приеме, когда возрастает нагрузка на организм, происходит частичное поглощение эффекта "первого прохождения" через печень и снижение плазменного клиренса пароксетина. В результате этого возможно повышение концентрации пароксетина в плазме и колебания фармакокинетических параметров, что может наблюдаться только у тех пациентов, у которых при приеме препарата в низких дозах достигаются низкие концентрации пароксетина в плазме.

Выведение

T_1/2 варьирует, но обычно составляет около 16-21 ч. Выведение из организма метаболитов пароксетина бифазное, сначала в результате метаболизма при первом прохождении через печень, а затем оно контролируется системной элиминацией.

Пароксетин выводится преимущественно в виде метаболитов: 64% метаболитов выводится с мочой и 36% - через кишечник, вероятно, с желчью. В неизмененном виде выводится менее 2% с мочой и менее 1% с желчью.

Всасывание

Абсолютная биодоступность эсциталопрама составляет 80% и не зависит от приема пищи. C_max в плазме достигается в среднем через 4 часа после многократного применения.

Распределение

Кажущийся V_d после перорального приема составляет от 12 до 26 л/кг. Связывание эсциталопрама с белками плазмы крови человека - не более 80% (в среднем около 56%). Проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Эсциталопрам метаболизируется путем деметилирования, дезаминирования и окисления с участием цитохрома P450. Биотрансформация эсциталопрама в деметилированный метаболит происходит главным образом с помощью изофермента CYP2C19. Возможно некоторое участие изоферментов CYP3A4 и CYP2D6. Ингибирование одного из этих ферментов может быть компенсировано другими ферментами.

В плазме крови человека преобладает эсциталопрам в неизмененном виде. В равновесном состоянии концентрация S-ДЦТ (эс-деметилциталопрам) в плазме составляет примерно 33% от концентрации эсциталопрама. Уровень S-ДДЦТ (эс-дидеметилциталопрам) не определялся у большинства субъектов. Исследования in vitro показали, что метаболиты не вносят существенного вклада в антидепрессивное действие эсциталопрама.

Выведение

T_1/2 эсциталопрама после многократного применения составляет 27-32 часа. Общий клиренс при пероральном применении составляет около 0.6 л/мин. У основных метаболитов эсциталопрама T_1/2 более продолжителен.

Эсциталопрам и его метаболиты выводятся как через печень (метаболический путь), так и через почки, при этом большая часть введенной дозы выводится в виде метаболитов с мочой.

Линейность фармакокинетики

Фармакокинетика эсциталопрама носит линейный дозозависимый характер. Равновесная концентрация в плазме (C_ss) устанавливается примерно через 1 неделю терапии. Средняя равновесная концентрация 50 нмоль/л (в диапазоне от 20 до 125 нмоль/л) достигается при ежедневной дозе 10 мг.

Пациенты в возрасте старше 65 лет

У пожилых (старше 65 лет) наблюдается более продолжительный T_1/2 и более низкие величины клиренса по сравнению с более молодыми пациентами. Количество вещества эсциталопрама, находящегося в системном кровотоке, рассчитанное с помощью фармакокинетического показателя AUC у пожилых на 50% больше, чем у молодых здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов со сниженной функцией печени эсциталопрам выводится более медленно, клиренс эсциталопрама снижается приблизительно на 37%. T_1/2 эсциталопрама почти в два раза увеличен и равновесные концентрации эсциталопрама в плазме почти в два раза выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени после приема аналогичной дозы.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легкой и умеренной степенью снижения функции почек выведение эсциталопрама протекает более медленно (клиренс снижается приблизительно на 17%) без значимого влияния на фармакокинетику. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) требуется осторожность.

Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19

У лиц со слабой активностью CYP2C19 концентрация эсциталопрама в два раза выше, чем в случаях с высокой активностью этого изофермента. Значительных изменений концентрации препарата в случаях со слабой активностью изофермента CYP2D6 обнаружено не было.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Беременность

Не следует назначать эсциталопрам беременным женщинам, если потенциальная клиническая польза не преобладает над теоретическим риском, в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности его применения у беременных женщин.

Во время исследования репродуктивной токсичности эсциталопрама на крысах наблюдалась эмбриофетотоксичность, однако не было установлено повышение количества врожденных пороков. Если прием эсциталопрама продолжается на поздних сроках беременности, особенно в III триместре, то за новорожденным следует установить наблюдение.

Если прием эсциталопрама продолжается вплоть до родов или прекращается незадолго до родов, у новорожденного возможно развитие синдрома отмены.

В случае приема матерью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина на поздних стадиях беременности у новорожденного могут развиться следующие побочные эффекты: стойкая легочная гипертензия, угнетение дыхания, цианоз, апноэ, судорожные расстройства, скачки температуры, трудности с кормлением, рвота, гипогликемия, мышечная гипотония, гиперрефлексия, тремор, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, раздражительность, летаргический сон, постоянный плач, сонливость, плохой сон. Данные симптомы могут возникать вследствие развития синдрома отмены или серотонинергического действия. В большинстве случаев подобные осложнения возникают в течение 24 ч после рождения.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина во время беременности, особенно на поздних сроках, может увеличить риск развития устойчивой легочной гипертензии новорожденных с частотой до 5 случаев на 1000 при частоте в общей популяции 1-2 на 1000.

Период грудного вскармливания

Эсциталопрам и его метаболиты проникают в грудное молоко, поэтому препарат противопоказан при грудном вскармливании. В случае необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Проводимые на животных исследования показали, что эсциталопрам может влиять на качество спермы. Случаи из медицинской практики, включающие применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, показали, что воздействие на качество спермы обратимы. До настоящего момента воздействия на фертильность человека обнаружено не было.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам, получающим антипсихотические препараты (нейролептики), во избежание развития ЗНС.

Препарат Плизил следует назначать не ранее, чем через 2 недели после отмены ингибиторов МАО.

В течение первых нескольких недель приема препарата следует тщательно контролировать состояние пациента в связи с возможными суицидальными попытками, т.к. в это время еще не достигается адекватное терапевтическое действие пароксетина.

Лечение Плизилом следует прекратить при развитии судорог, а также при первых симптомах мании.

В период лечения у пациентов с сахарным диабетом в некоторых случаях требуется коррекция дозы инсулина и/или пероральных гипогликемических препаратов.

У пациентов пожилого возраста возможна гипонатриемия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Плизил не ухудшает когнитивные и психомоторные функции, тем не менее, как и при лечении другими психотропными препаратами, пациенты должны воздерживаться от управления автотранспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При применении препаратов, принадлежащих к терапевтической группе СИОЗС, включая эсциталопрам, следует учитывать следующее.

Парадоксальная тревога

У некоторых пациентов с паническим расстройством в начале лечения антидепрессантами может наблюдаться усиление тревоги. Подобная парадоксальная реакция обычно исчезает в течение первых 2 недель лечения. Чтобы снизить вероятность возникновения анксиогенного эффекта рекомендуется использовать низкие начальные дозы.

Эпилептические припадки

Следует отменить эсциталопрам в случае первичного развития судорожных припадков. Не рекомендуется применение у пациентов с нестабильной эпилепсией; при контролируемых припадках необходимо тщательное наблюдение. При увеличении частоты судорожных припадков СИОЗС, включая эсциталопрам, должны быть отменены.

Мания

Эсциталопрам следует с осторожностью применять у пациентов с манией/гипоманией в анамнезе. При развитии маниакального состояния эсциталопрам необходимо отменить.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом лечение эсциталопрамом может изменить концентрацию глюкозы в крови. Поэтому может потребоваться коррекция доз инсулина и/или пероральных гипогликемических препаратов.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение депрессивных состояний

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида (суицидальные явления). Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшения может не наблюдаться в течение первых нескольких недель терапии или даже большего промежутка времени, пациенты должны находиться под постоянным наблюдением до наступления улучшения их состояния.

Общая клиническая практика показывает, что на ранних стадиях выздоровления возможно увеличение риска самоубийства.

Другие психические состояния, для лечения которых назначают эсциталопрам, могут также быть связаны с повышенным риском возникновения суицидальных событий и явлений. Кроме того, эти состояния могут являться сопутствующей патологией по отношению к депрессивному эпизоду. При лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует соблюдать те же самые предосторожности, что при лечении пациентов с депрессивным эпизодом.

Пациенты, имеющие в анамнезе суицидальное поведение, или пациенты со значимым уровнем размышления на суицидальные темы до начала лечения в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, поэтому во время лечения за ними должно вестись тщательное наблюдение. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что при приеме антидепрессантов у пациентов моложе 25 лет существует повышенный риск суицидального поведения по сравнению с приемом плацебо. Медикаментозное лечение этих пациентов и, в частности, пациентов с высокой степенью риска суицида, должно сопровождаться тщательным наблюдением, особенно на ранней стадии лечения и при изменениях дозы.

Пациенты (и лица, ухаживающие за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости контролировать любые проявления клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, а также необычных изменений в поведении, и немедленно обращаться за медицинской консультацией при появлении этих симптомов.

Акатизия/психомоторное возбуждение

Прием СИОЗС ассоциируется с развитием акатизии, характеризующейся развитием субъективно неприятного или угнетающего беспокойства и потребности в постоянном движении, часто в сочетании с неспособностью спокойно сидеть или стоять. Это чаще всего проявляется в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов с такими симптомами повышение дозы может привести к ухудшению.

Гипонатриемия

Гипонатриемия, возможно связанная с нарушением секреции АДГ на фоне приема СИОЗС возникает редко и обычно исчезает при отмене терапии. Осторожность должна проявляться при назначении эсциталопрама и других СИОЗС лицам, входящим в группу риска развития гипонатриемии: пожилым людям, пациентам с циррозом печени и принимающим препараты, способные вызывать гипонатриемию.

Кровотечение

При приеме СИОЗС были отмечены случаи развития кожных кровоизлияний (экхимоз и пурпура). Необходимо с осторожностью применять эсциталопрам у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты и лекарственные средства, влияющие на свертываемость крови, а также у пациентов со склонностью к кровотечениям.

Электросудорожная терапия

Поскольку клинический опыт одновременного применения СИОЗС и электросудорожной терапии (ЭСТ) ограничен, то при одновременном применении эсциталопрама и ЭСТ следует соблюдать осторожность.

Серотониновый синдром

Сочетать эсциталопрам и ингибиторы МАО-А не рекомендуется из-за риска развития серотонинового синдрома.

Необходимо с осторожностью применять эсциталопрам одновременно с лекарственными препаратами, обладающими серотонинергическим действием, например, суматриптаном или другими триптанами, трамадолом и триптофаном. У пациентов, принимающих эсциталопрам и другие СИОЗС одновременно с серотонинергическими препаратами, в редких случаях развивался серотониновый синдром. На его развитие может указывать комбинация таких симптомов, как ажитация, тремор, миоклонус и гипертермия. Если это произошло, следует немедленно прекратить одновременное лечение СИОЗС и серотонинергическими препаратами и начать симптоматическое лечение.

Ишемическая болезнь сердца

В связи с ограниченным клиническим опытом рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с ИБС.

Случаи удлинения интервала QT

Было установлено, что эсциталопрам становится причиной дозозависимого удлинения интервала QT и желудочковой аритмии, включая двунаправленную тахикардию, были зарегистрированы преимущественно у пациентов женского пола, с гипокалиемией, или уже с существующими удлинением интервала QT или другими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Рекомендуется проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с сильной брадикардией, пациентам после недавно перенесенного острого инфаркта миокарда или с некомпенсированной сердечной недостаточностью.

Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия и гипомагниемия, увеличивают риск развития аритмии.

Если эсциталопрам назначается пациентам с хроническим заболеванием сердца, перед началом лечения следует сделать ЭКГ.

Если во время лечения эсциталопрамом проявляются признаки сердечной аритмии, следует отменить лечение и сделать ЭКГ.

Симптомы отмены при прекращении терапии СИОЗС

Симптомы отмены при прекращении лечения являются общими, особенно если лечение прекратили резко.

В клинических исследованиях нежелательные явления при отмене лечения наблюдались примерно у 25% пациентов, получавших эсциталопрам, и у 15% пациентов, принимавших плацебо.

Риск при отмене лечения может зависеть от нескольких факторов, в т.ч. от длительности, дозы при лечении, а также скорости снижения дозы. Наиболее часто наблюдаются такие реакции, как головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезию и ощущения удара током), нарушения сна (включая бессонницу и яркие сны), возбуждение или беспокойство, тошнота и/или рвота, тремор, спутанность сознания, потоотделение, головная боль, диарея, учащенное сердцебиение, эмоциональная неустойчивость, раздражительность и расстройства зрения. Как правило, данные симптомы носят легкую или умеренную степень тяжести, однако у некоторых пациентов они могут принимать тяжелую форму.

Они обычно возникают в течение первых нескольких дней после отмены лечения, при этом гораздо реже сообщается о сходных симптомах у пациентов, которые случайно пропустили дозу.

Как правило, эти симптомы являются самоизлечивающимися и обычно проходят в течение 2 недель, хотя у некоторых людей они могут наблюдаться более длительное время (2-3 месяца и более). Поэтому рекомендуется постепенно снижать дозу эсциталопрама после отмены лечения в течение нескольких недель или месяцев, в зависимости от потребностей пациента.

Применение препарата у детей и подростков, не достигших 18 лет

Антидепрессанты не следует назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет из-за повышенного риска возникновения суицидального поведения (попыток суицида и суицидальных мыслей), враждебности (с преобладанием агрессивного поведения, склонности к конфронтации и раздражения). В случае принятия на основании клинической оценки решения о начале терапии антидепрессантами пациент должен находиться под тщательным наблюдением.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения эсциталопрама следует воздержаться от занятия потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Прием пищи и антацидных средств не влияет на всасывание и фармакокинетические параметры препарата.

Пароксетин несовместим с ингибиторами МАО, тиоридазином.

При одновременном назначении с пароксетином увеличивается концентрация проциклидина.

В период лечения пациент должен воздерживаться от употребления алкоголя, в связи с возможым усилением токсического действия этанола.

При одновременном применении с индукторами/ингибиторами ферментов печени возможны изменения метаболизма и фармакокинетики пароксетина.

В связи ингибированием пароксетином изоферментов системы цитохрома Р450 возможно усиление эффекта барбитуратов, фенитоина, непрямых антикоагулянтов, трициклических антидепрессантов (нортриптилин, амитриптилин, имипрамин, дезипрамин и флуоксетин), фенотиазиновых нейролептиков (тиоридазин) и антиаритмиков класса 1 С (в т.ч. пропафенона), метопролола и повышение риска развития побочных эффектов при одновременном назначении этих лекарственных средств.

При одновременном назначении с препаратами, ингибирующими ферменты печени, может потребоваться снижение дозы пароксетина.

Пароксетин увеличивает время кровотечения на фоне приема варфарина, при этом протромбиновое время не меняется.

При одновременном назначении пароксетина с атипичными антипсихотическими средствами, фенотиазинами, трициклическими антидепрессантами, ацетилсалициловой кислотой, НПВС рекомендуется соблюдать осторожность в связи с возможными нарушениями свертываемости крови.

При одновременном назначении с серотонинергическими препаратами (трамадол, суматриптан) возможно усиление серотонинергического эффекта.

При одновременном применении отмечено взаимное усиление действия триптофана, препаратов лития и пароксетина (как и при назначении других селективных ингибиторов обратного захвата серотонина). Совместный прием с препаратами лития следует проводить под контролем их концентрации лития в плазме крови. Не рекомендуется совместное назначение с препаратами, содержащими триптофан.

При применении пароксетина (как и других селективных ингибиторов обратного захвата серотонина) с нейролептиками возможно развитие ЗНС.

При одновременном назначении пароксетина с фенитоином и другими противосудорожными средствами возможно снижение концентрации пароксетина в плазме и увеличение частоты побочных эффектов.

Фармакодинамические взаимодействия

Противопоказано совместное применение

С необратимыми неселективными ингибиторами МАО

Сообщалось о случаях серьезных нежелательных реакций у пациентов, получающих комбинированную терапию СИОЗС и необратимыми неселективными ингибиторами МАО, а также у пациентов, недавно прекративших терапию СИОЗС и начавших терапию такими ингибиторами МАО. В некоторых случаях у пациентов развивался серотониновый синдром. Эсциталопрам может быть назначен через 14 дней после прекращения лечения необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Как минимум 7 дней должно пройти после окончания приема эсциталопрама, прежде чем можно назначать лечение необратимыми неселективными ингибиторами МАО.

С обратимыми селективными ингибиторами МАО типа А (моклобемид)

Из-за риска развития серотонинового синдрома совместное применение эсциталопрама с обратимыми селективными ингибиторами МАО, такими, как моклобемид, противопоказано. Если есть обоснованная необходимость в применении такой комбинации, лечение стоит начинать с минимальной рекомендуемой дозы под усиленным клиническим наблюдением.

С обратимыми неселективными ингибиторами МАО (линезолид)

Антибиотик линезолид является обратимым неселективным ингибитором МАО и не должен применять у пациентов, получающих терапию эсциталопрамом. Если есть обоснованная необходимость в применении такой комбинации, лечение стоит начинать с минимальных доз под внимательным клиническим наблюдением.

С необратимыми селективными ингибиторами МАО типа В (селегилин)

Необходима осторожность в случае совместного применения эсциталопрама и необратимого селективного ингибитора МАО типа В селегилина из-за риска развития серотонинового синдрома. Селегилин в дозах до 10 мг в день успешно применялся совместно с рацемированным циталопрамом.

Со средствами, удлиняющими интервал QT

Недопустимо применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмики (прокаинамид, амиодарон и др.), антипсихотические средства/нейролептики (например, пимозид, производные фенотиазина (хлорпромазин, трифлуоперазин, тиоридазин и др.), производные бутирофенона (галоперидол, дроперидол и др.), трициклические и тетрациклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, мапротилин и др.), СИОЗС и подобные им антидепрессанты (например, флуоксетин, венлафаксин и др.), противомикробные препараты (макролидные антибиотики и их аналоги, например, эритромицин, кларитромицин; производные хинолона и фторхинолона: спарфлоксацин, моксифлоксацин; пентамидин), противогрибковые средства азолового ряда (кетоконазол, флуконазол), домперидон, ондансетрон, поскольку эсциталопрам в дозах, превышающих 20 мг в сутки, может вызвать аномальные изменения электрической активности сердца (удлинение интервала QT на ЭКГ) и привести к нарушению сердечного ритма (в т.ч. развитие аритмий по типу "пируэт"), которое может оказаться фатальным.

Совместное применение Эсциталопрама должно выполняться с осторожностью при использовании

Лекарственные средства, снижающие порог судорожной готовности

Эсциталопрам может снижать порог судорожной готовности. Требуется проявлять осторожность при одновременном приеме других средств, снижающих порог судорожной готовности (трициклических антидепрессантов, СИОЗС, нейролептиков – производных фенотиазина, тиоксантена и бутирофенона; мефлохина и трамадола).

Серотонинергические лекарственные препараты

Желательно не сочетать прием препарата Эсциталопрам с серотонинергическими препаратами, такими как суматриптан или другие триптаны, а также трамадол, так как это может привести к развитию серотонинового синдрома.

Литий, триптофан

При одновременном применении с триптофаном или с препаратами лития зарегистрированы случаи усиления действия эсциталопрама.

Зверобой продырявленный

Одновременное применение эсциталопрама и препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), может привести к увеличению побочных эффектов.

Антикоагулянты и средства, влияющие на свертываемость крови

При одновременном применении эсциталопрама с непрямыми антикоагулянтами и другими средствами, влияющими на свертывание крови (например, атипичными нейролептиками и производными фенотиазина, большинством трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловой кислотой и нестероидными противовоспалительными средствами, тиклопидином и дипиридамолом) может возникнуть нарушение свертывания крови. В подобных случаях при начале или окончании терапии эсциталопрамом необходим регулярный мониторинг свертываемости крови.

При одновременном назначении с варфарином протромбиновое время возрастает на 5%.

Не выявлено взаимодействие эсциталопрама с алкоголем. Однако, как и в случае с другими антидепрессантами, следует воздержаться от употребления алкоголя в течение всего периода лечения препаратом.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику эсциталопрама

Метаболизм эсциталопрама осуществляется в основном при помощи фермента CYP2C19. CYP3A4 и CYP2D6 также могут участвовать в метаболизме, хотя и в меньшей степени. Метаболизм основного метаболита, S-ДЦТ (деметилированный эсциталопрам), частично катализируется CYP2D6.

Одновременное введение эсциталопрама и омепразола 30 мг раз в день (ингибитор CYP2C19) привело к умеренному (приблизительно на 50%) увеличению концентрации эсциталопрама в плазме крови.

Одновременное введение эсциталопрама и циметидина 400 мг 2 раза в день (общий ингибитор ферментов средней силы) привело к умеренному (приблизительно на 70%) увеличению концентрации эсциталопрама в плазме крови. Эсциталопрам необходимо с осторожностью комбинировать с циметидином. Рекомендуется корректировка дозы.

Таким образом, препарат нужно с осторожностью комбинировать с ингибиторами CYP2C19 (такими как омепразол, эзомепразол, флувоксамин, лансопразол, тиклопидин) или циметидином. После отслеживания побочных эффектов, вызванных одновременным применением других препаратов, может потребоваться снижение дозы эсциталопрама.

Влияние эсциталопрама на фармакокинетику других лекарственных средств

Эсциталопрам является ингибитором фермента CYP2D6. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении эсциталопрама и лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном, которые в основном метаболизируется данным ферментом, например флекаинида, пропафенона и метопролола (для использования при сердечной недостаточности), или некоторых лекарственных препаратов, воздействующих на ЦНС, которые в основном метаболизируются CYP2D6, например, антидепрессантов, таких как дезипрамин, кломипрамин и нортриптилин или нейролептиков, таких как рисперидон, тиоридазин и галоперидол. Может быть рекомендована корректировка дозы.

Одновременный прием препарата с дезипрамином или метопрололом привел к двукратному увеличению концентрации данных субстратов CYP2D6 в плазме крови.

Исследования in vitro показали, что эсциталопрам может также быть слабым ингибитором CYP2C19. Рекомендуется с осторожностью использовать препарат одновременно с лекарственными средствами, метаболизируемыми CYP2C19

Симптомы: тошнота, рвота, тремор, сухость во рту, расширенные зрачки, лихорадка, изменения АД, головная боль, непроизвольные мышечные сокращения, ажитация, тревожность, синусовая тахикардия, потливость, сонливость, нистагм, брадикардия, узловой ритм.

В очень редких случаях, при одновременном приеме с другими психотропными средствами и/или алкоголем возможны изменения на ЭКГ, кома.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля. При необходимости – проведение симптоматической терапии. Специфического антидота нет.

Симптомы

При передозировке эсциталопрамом в основном возникают симптомы со стороны ЦНС (от головокружения, тремора и ажитации до редких случаев развития серотонинового синдрома, судорожных расстройств и комы), ЖКТ (тошнота/рвота), сердечно-сосудистой системы (гипотензия, тахикардия, удлинение интервала QT и аритмия) и нарушения электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия).

Кома или летальные случаи передозировки эсциталопрамом являются крайне редкими, большинство из них включают одновременную передозировку с другими лекарственными средствами. Прием дозы в пределах 400-800 мг эсциталопрама не вызывал тяжелых симптомов.

Лечение

Специфического антидота не существует. Проводят симптоматическое и поддерживающее лечение: промывание желудка, назначение энтеросорбентов (в частности активированного угля), обеспечение постоянного притока свежего воздуха, поддержка функции внешнего дыхания, адекватная оксигенация легких. Проводят мониторинг функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем наряду с общим симптоматическим и поддерживающим лечением. Форсированный диурез, гемодиализ и гемосорбция не эффективны. Исход благоприятный.