Арикстра и Зонегран

• профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у больных, подвергающихся "большим" ортопедическим операциям на нижних конечностях (перелом костей тазобедренного сустава, включая длительную профилактику в послеоперационном периоде; операции по замещению коленного сустава; операции по замещению тазобедренного сустава);
• профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, подвергающихся операциям на брюшной полости и имеющих риски тромбоэмболических осложнений;
• профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов нехирургического профиля при наличии факторов риска таких осложнений в связи с ограничением подвижности в остром периоде заболевания;
• лечение острого тромбоза глубоких вен;
• лечение тромбоэмболии легочной артерии;
• лечение острого коронарного синдрома, проявлением которого является нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, с целью предотвращения сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или рефрактерной ишемии;
• лечение острого коронарного синдрома, проявлением которого является инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST с целью предотвращения смерти, повторного инфаркта миокарда у пациентов, получающих тромболитическую терапию или пациентов, первоначально не получавших реперфузионную терапию;
• лечение острого симптоматического тромбоза поверхностных вен нижних конечностей без сопутствующего тромбоза глубоких вен.

В качестве дополнительного лекарственного средства у взрослых при лечении парциальных эпилептических припадков с или без вторичной генерализации.

Местами п/к введения должны быть попеременно левая и правая переднебоковая поверхности передней брюшной стенки. Во избежание потери препарата не следует удалять пузырьки воздуха из шприца. Иглу следует вводить на всю длину перпендикулярно в складку кожи, зажатую между большим и указательным пальцами; складку кожи не разжимают в течение всего введения.

Препарат Арикстра предназначен для использования только под контролем врача. Пациенту разрешается самостоятельно проводить п/к инъекции только если врач сочтет это необходимым, с обязательным последующим наблюдением у врача и только после проведения соответствующего обучения технике проведения п/к инъекции.

При в/в введении (первая доза только у пациентов при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST) препарат вводят непосредственно в катетер или с использованием мини-контейнеров с 0.9% раствором натрия хлорида (25 или 50 мл), в котором предварительно разводится препарат. Во избежание потери препарата не следует перед инъекцией удалять пузырьки воздуха из шприца. После инъекции катетер промыть достаточным количеством физиологического раствора, для обеспечения доставки полной дозы препарата. При введении с использованием мини-контейнеров инфузия должна проводиться 1-2 мин.

Взрослые

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений

Ортопедическая и полостная хирургия: рекомендуемая доза препарата Арикстра составляет 2.5 мг п/к 1 раз/сут после операции.

Начальную дозу вводят не ранее, чем через 6 ч после завершения операции при условии состоятельного гемостаза.

Курс лечения продолжается в течение периода повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений, обычно до перевода пациента на амбулаторный режим, не менее 5-9 дней.

Опыт показывает, что для пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству по поводу перелома костей тазобедренного сустава, продолжительность периода повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений превышает 9 дней. Для таких пациентов необходимо принять решение о продлении профилактического применения препарата Арикстра до 24 дней.

Пациенты нехирургического профиля с наличием факторов риска тромбоэмболических осложнений: рекомендуемая доза препарата Арикстра составляет 2.5 мг п/к 1 раз/сут. Продолжительность лечения в этом случае составляет от 6 до 14 дней.

Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Рекомендуемая доза препарата Арикстра для п/к введения 1 раз/сут составляет для пациентов с массой тела менее 50 кг - 5 мг; для пациентов с массой тела 50-100 кг – 7.5 мг; для пациентов с массой тела более 100 кг - 10 мг.

Лечение должно продолжаться не менее 5 дней и прекращаться не раньше, чем будет возможен полный перевод на адекватную терапию пероральными антикоагулянтами, т.е. при достижении значений MHO от 2 до 3. Необходимо также как можно раньше добавить к лечению антагонисты витамина К, как правило, не позднее 72 ч. Обычно продолжительность курса препарата Арикстра составляет от 5 до 9 дней.

Лечение нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без подъема сегмента ST

Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг п/к 1 раз/сут. Лечение следует начинать как можно раньше после установления диагноза и продолжать в течение 8 дней или до выписки пациента, если она произошла ранее, чем через 8 дней.

Если больному предполагается проведение ЧКВ на фоне лечения фондапаринуксом натрия, в ходе ЧКВ следует вводить нефракционированный гепарин (НФГ), согласно стандартной практике, принятой в данном лечебном учреждении; при этом необходимо учитывать риск геморрагических осложнений, который имеется у больного, и то, что на уровень этого риска влияет в т.ч. и время, прошедшее с момента введения последней дозы фондапаринукса натрия.

Время возобновления введения препарата Арикстра после удаления катетера следует определять на основании клинического состояния пациента. В клинических исследованиях лечение фондапаринуксом возобновлялось не ранее, чем через 2 ч после удаления катетера.

У пациентов, подвергающихся аортокоронарному шунтированию (АКШ), при возможности фондапаринукс натрия не вводят в течение 24 ч до операции; возобновлять введение фондапаринукса следует через 48 ч после АКШ.

Лечение инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST

Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут. Первую дозу вводят в/в, все последующие – п/к. Лечение следует начинать как можно раньше после установления диагноза и продолжать в течение 8 дней или до выписки пациента, если она произошла ранее, чем через 8 дней.

Если больному предполагается проведение не первичного ЧКВ на фоне лечения фондапаринуксом натрия, в ходе ЧКВ следует вводить НФГ, согласно стандартной практике, принятой в данном лечебном учреждении; при этом необходимо учитывать риск геморрагических осложнений, который имеется у больного, и то, что на уровень этого риска влияет в т.ч. и время, прошедшее с момента введения последней дозы фондапаринукса натрия.

Время возобновления введения препарата Арикстра после удаления катетера следует определять на основании клинического состояния пациента. В клинических исследованиях лечение фондапаринуксом возобновлялось не ранее, чем через 3 ч после удаления катетера.

У пациентов, подвергающихся АКШ, при возможности фондапаринукс натрия не вводят в течение 24 ч до операции; возобновлять введение фондапаринукса следует через 48 ч после АКШ.

Лечение тромбоза поверхностных вен

Рекомендуемая доза препарата Арикстра составляет 2.5 мг п/к 1 раз/сут. Лечение следует начинать как можно раньше после установления диагноза (без сопутствующего тромбоза глубоких вен) и продолжать в течение 45 дней.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетические параметры фондапаринукса были охарактеризованы в фармакокинетическом анализе на основании данных забора крови у 24 детей. Назначение 0.1 мг/кг/массы тела п/к 1 раз/сут у детей основано на аналогичной экспозиции фондапаринукса, наблюдаемой у взрослых при введении рекомендуемых доз для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Пациенты пожилого возраста (старше 75 лет)

Препарат Арикстра следует применять с осторожностью у пожилых пациентов, т. к. с возрастом возможно снижение функции почек. У пожилых пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, необходимо строго соблюдать время введения первой дозы препарата Арикстра.

Пациенты с массой тела менее 50 кг

У пациентов с массой тела менее 50 кг имеется риск развития кровотечения. У таких пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, необходимо строго соблюдать время введения первой дозы препарата Арикстра.

Пациенты с нарушением функции почек

Профилактика венозной тромбоэмболии

Для пациентов с КК более 30 мл/мин коррекция дозы не требуется.

У пациентов с КК от 20 до 30 мл/мин, а также у тех пациентов, для которых польза от применения фондапаринукса натрия превышает риск его использования, рекомендуемая дозировка препарата составляет 1.5 мг 1 раз/сут или по 2.5 мг через день (т.е. приблизительно с интервалом в 48 ч).

У пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, необходимо строго соблюдать время введения первой дозы препарата Арикстра.

Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Для пациентов с КК 30 мл/мин и более коррекция дозы препарата Арикстра не требуется.

Пациентам с КК менее 30 мл/мин назначать фондапаринукс натрия не следует.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без/с подъемом сегмента ST

Применение препарата Арикстра не рекомендовано для применения у пациентов с КК менее 20 мл/мин. Коррекция дозы не требуется у пациентов с КК 20 мл/мин и более.

Лечение тромбоза поверхностных вен

Для пациентов с КК более 30 мл/мин коррекция дозы не требуется.

У пациентов с КК от 30 до 50 мл/мин можно применять препарат Арикстра с осторожностью.

Пациентам с КК менее 30 мл/мин назначать фондапаринукс натрия не следует.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции доз препарата Арикстра не требуется. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью препарат Арикстра следует назначать с осторожностью.

Инструкция по использованию препарата

Техника п/к введения

1. Следует принять положение "сидя" или "лежа". Выберать место в нижней части живота, как минимум 5 см ниже пупка.

Предпочтительно вводить препарат в правую и левую стороны передней брюшной стенки поочередно (это поможет уменьшить дискомфорт в месте инъекции). Допускается введение в бедро.

2. Снять защитный колпачок, сначала прокрутив, а затем потянув его по прямой линии от тела шприца. Примечание: не прикасаться к игле после снятия колпачка и не допускать контакта открытой иглы с любыми поверхностями. Допускается появление пузырьков воздуха, не следует удалять их из шприца перед инъекцией.

3. Держать шприц крепко. Иглу следует вводить перпендикулярно, а не под углом, на всю длину в защемленную складку кожи, которую необходимо удерживать большим и указательным пальцами до окончания введения раствора. Затем аккуратно удаляют иглу. Не следует растирать место введения препарата после инъекции.

4. После выполнения инъекции на использованный шприц устанавливается система защиты: удерживая использованный шприц в одной руке за защитный корпус, другой рукой тянуть за держатель для высвобождения защелки и сдвигания корпуса для защиты иглы до слышимого щелчка, обозначающего фиучацию защитного корпуса.

После этого шприц может быть подвергнут утилизации в соответствии с обычной процедурой удаления медицинских отходов.

Принимают внутрь независимо от приема пищи.

Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта. Эффективная доза составляет 300-500 мг/сут, хотя в некоторых случаях, в частности, у пациентов, которые не принимают индукторы CYP3А4, терапевтический эффект может проявляться в меньших дозах.

Начальная доза - 50 мг/сут в 2 приема. Через 1 неделю приема суточную дозу можно увеличить до 100 мг/сут. Затем дозу можно увеличивать на 100 мг каждые 7 дней, до максимальной рекомендованной дозы 500 мг/сут. В последующем во время лечения можно перейти на прием 1 раз/сут.

Использование двухнедельных интервалов следует рассматривать

У пациентов с печеночной или почечной недостаточностью, а также у пациентов, не принимающих индукторы CYP3A4, интервал между повышением дозы может быть увеличен до 2 недель

Отмену зонисамида следует проводит постепенно, уменьшая дозу на 100 мг в неделю на фоне приема других противосудорожных препаратов.

• активное, клинически значимое кровотечение;
• острый бактериальный эндокардит;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК<20 мл/мин);
• повышенная чувствительность к фондапаринуксу натрия или любому другому компоненту препарата.

Не рекомендуется применять фондапаринукс натрия непосредственно перед и во время проведения первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Монотерапия фондапаринуксом натрия не рекомендуется у пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST и с подъемом сегмента ST при непервичном ЧКВ. В таких случаях следует оценить возможность сочетанного назначения нефракционированных гепаринов.

Имеющиеся клинические данные по сочетанному применению фондапаринукса и нефракционированных гепаринов ограничены при непервичном ЧКВ.

Препарат Арикстра, как и другие антикоагулянты, необходимо применять с осторожностью у больных с повышенным риском кровотечения, т.е. при таких видах патологии как врожденные или приобретенные нарушения системы свертывания крови в форме кровоточивости, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения и недавно перенесенные внутричерепные кровоизлияния, тяжелые нарушения функции печени, а также вскоре после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге или офтальмологических операций.

К группам повышенного риска развития кровотечений на фоне применения антикоагулянтов относятся: пациенты старше 75 лет, пациенты с массой тела менее 50 кг, пациенты с умеренной почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин). При назначении Арикстры пациентам, отнесенным к группам риска, рекомендуется осторожность.

При лечении нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST и инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST следует соблюдать осторожность при сочетанном применении фондапаринукса натрия с другими лекарственными препаратами, увеличивающими риск кровотечения (например, ингибиторами GPIIb/IIIa или тромболитиками).

Повышенная чувствительность к зонисамиду и к сульфонамидам.

Частота побочных реакций представлена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10); иногда (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Данные нежелательные реакции следует рассматривать в хирургическом и терапевтическом контексте в зависимости от показаний.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, кровотечение (различной локализации, включая редкие случаи внутричерепных/внутримозговых и ретроперитонеальных кровотечений), пурпура; иногда - тромбоцитопения, тромбоцитемия, аномалия тромбоцитов, нарушения свертываемости.

Со стороны обмена веществ: редко - гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: иногда - головная боль; редко - тревога, спутанность сознания, головокружение, сонливость, потеря сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: иногда - тошнота, рвота; редко - боли в животе, диспепсия, гастрит, запор, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: иногда - аномальные результаты печеночных проб, повышение концентрации ферментов печени в крови; редко - повышение концентрации билирубина в крови.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: иногда - сыпь, зуд, выделения из раны.

Прочие: часто - отеки; иногда - лихорадка; редко - инфицирование послеоперационной раны, боли в грудной клетке, боли в нижних конечностях, утомляемость, гиперемия лица (приливы), синкопальные состояния, аллергические реакции, реакции в месте введения.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100 <1/10), нечасто (>1/1000 <1/100), очень редко (<1/10 000, включая отдельные сообщения).

Инфекции: нечасто - пневмония, инфекции мочеполового тракта.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия; часто - уменьшение массы тела; нечасто - гипокалиемия; очень редко - метаболический ацидоз, тубулярный почечный ацидоз.

Со стороны психики: очень часто - возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессия; часто - неустойчивость, тревога, бессонница, психотическое расстройство; нечасто - гнев, агрессия, суицидальные мысли и попытки; очень редко - галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - атаксия, головокружение, ухудшение памяти, сонливость; часто - брадифрения, расстройства внимания, нистагм, парестезия, нарушение речи, тремор; нечасто - судороги; очень редко - амнезия, кома, большие эпилептические припадки, ЗНС, эпилептический статус.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - миастенический синдром, рабдомиолиз.

Со стороны органа зрения: очень часто - двоение в глазах.

Со стороны системы кроветворения: часто - экхимозы; очень редко - агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, панцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - одышка, аспирационная пневмония, нарушение дыхания.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, констипация, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто - рвота; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени: нечасто - холецистит, холелитиаз; очень редко - гепатоцеллюлярные повреждения.

Со стороны кожных покровов: очень редко - сыпь, ангидроз, многоформная эритема, увеличение частоты возникновения синдрома Стивенса-Джонсона, зуд, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны лабораторных исследований: очень часто - снижение содержания бикарбоната; очень редко - повышение КФК; повышение содержания креатинина и мочевины в сыворотке, увеличение активности печеночных ферментов.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нефролитиаз; очень редко - гидронефроз, почечная недостаточность, нарушения состава мочи.

Общие реакции: нечасто - пирексия, усталость, гриппоподобный синдром; очень редко - тепловой удар; в отдельных случаях - внезапная смерть при эпилепсии (SUDEP).

Антитромботический препарат. Синтетический селективный ингибитор активированного фактора X (Xa). Антитромботическая активность является результатом селективного угнетения фактора Xa, опосредованного антитромбином III. Избирательно связываясь с антитромбином III, фондапаринукс натрия потенцирует (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбином III. Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Фондапаринукс натрия не инактивирует тромбин (активированный фактор IIa) и не влияет на тромбоциты.

При применении в дозе 2.5 мг Арикстра не влияет ни на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как АЧТВ, активированное время свертывания (AВC) или протромбиновое время/МНО в плазме крови, ни на время кровотечения или фибринолитическую активность. Однако были получены редкие сообщения об удлинении АЧТВ при употреблении фондапаринукса в дозировке 2.5 мг.

Фондапаринукс не дает перекрестных реакций с сывороткой пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией II типа.

Фармакодинамика/фармакокинетика фондапаринукса определяется его концентрациями в плазме, выраженными через анти-Xa-факторную активность. Для калибровочной оценки анти-Xa активности можно применять только фондапаринукс, для этого не подходит международный стандарт гепарина или низкомолекулярные гепарины. Результатом такой калибровки является выражение концентрации фондапаринукса в мг калибровочного фондапаринукса/литр.

Противосудорожное средство, производное бензизоксазола. Слабо угнетает карбоангидразу in vitro. По химической структуре зонисамид отличается от других противоэпилептических средств.

Противосудорожная активность зонисамида была изучена на различных моделях в некоторых группах с индуцированными или врожденными припадками и зонисамид, по-видимому, действует в этих моделях как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует максимальным электросудорожным припадкам и ограничивает развитие судорог, включая распространение судорог от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид обладает избирательностью при воздействии на приступы, возникающие в коре головного мозга.

Механизм действия зонисамида полностью не изучен, но, вероятно, связан с блокадой потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов, что приводит к понижению степени синхронизированного нейронного возбуждения, и вследствие этого - блокаде развития приступов и предотвращению дальнейшего распространения эпилептической активности. Зонисамид также снижает активность нейронов посредством взаимодействия с GABA.

Всасывание

После п/к введения фондапаринукс натрия полностью и быстро абсорбируется из места инъекции (абсолютная биодоступность 100%). После однократного п/к введения препарата в дозе 2.5 мг молодым здоровым добровольцам C_max в плазме крови достигалась через 2 ч после введения и составляла в среднем 0.34 мг/л. Концентрации в плазме крови, составляющие половину вышеприведенной C_max, достигались через 25 мин после введения.

У здоровых лиц пожилого возраста фармакокинетика фондапаринукса натрия является линейной в диапазоне доз 2-8 мг п/к. При введении 1 раз/сут C_ss достигается через 3-4 дня, при этом значения C_max и AUC увеличиваются в 1.3 раза.

Средние фармакокинетические параметры фондапаринукса натрия в состоянии равновесия у больных, перенесших субституционные операции на тазобедренном суставе и получавших Арикстру п/к в дозе 2.5 мг/сут, были: C_max - 0.39 мг/л (31%), T_max - 2.8 ч (18%) и C_min - 0.14 мг/л (56%).

У пациентов пожилого возраста, перенесших операции по поводу перелома тазобедренного сустава и получавших Арикстру в дозе 2.5 мг/сут, концентрации фондапаринукса натрия в равновесном состоянии составляли: C_ss^max - 0.50 мг/л (32%), C_ss^min - 0.19 мг/л (58%).

У пациентов с симптомами тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии, получавших фондапаринукс натрия 5 мг (при массе тела менее 50 кг), 7.5 мг (при массе тела от 50 до 100 кг) и 10 мг (при массе тела более 100 кг) п/к 1 раз/сут, регистрировались сходные значения C_ss^max и C_ss^min в плазме при подборе доз в соответствии с массой тела во всех весовых категориях. C_ss^max препарата в плазме крови варьировали от 1.2 мг/л до 1.26 мг/л. Средние C_ss^min в плазме у этих пациентов варьировали от 0.46 мг/л до 0.62 мг/л.

Распределение

У здоровых добровольцев фондапаринукс натрия при в/в или п/к введении, в основном, распределяется в крови и только в незначительной степени в межклеточной жидкости, поскольку кажущийся V_d в состоянии равновесия и нестабильном состоянии составлял 7-11 л. In vitro фондапаринукс натрия в высокой степени (не менее 94%) специфически связывается с АТIII. Связывание фондапаринукса натрия с другими белками плазмы (в т.ч. с тромбоцитарным фактором IV) или эритроцитами незначительно.

Метаболизм

In vivo метаболизм фондапаринукса натрия не был изучен, т.к. у пациентов с нормальной функцией почек большая часть введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой.

Выведение

Фондапаринукс натрия выводится почками в неизмененном виде. У здоровых людей 64-77% одной дозы, введенной п/к или в/в, выводится с мочой в течение 72 ч. T_1/2 составляет около 17 ч у молодых здоровых лиц и около 21 ч - у пожилых здоровых лиц. У пациентов с нормальной функцией почек средний клиренс фондапаринукса натрия составляет 7.82 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью выведение фондапаринукса натрия происходит медленнее, т.к. он в основном выводится почками в неизмененном виде. У пациентов, получавших профилактическое лечение после операций по поводу перелома костей тазобедренного сустава или по замещению тазобедренного сустава, общий клиренс фондапаринукса натрия на 25% ниже при почечной недостаточности легкой степени (КК 50-80 мл/мин), на 40% ниже при почечной недостаточности умеренной степени (КК 30-50 мл/мин) и на 55% ниже при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), по сравнению с показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Значения конечного T_1/2 составляли при почечной недостаточности умеренной степени 29 ч, при тяжелой степени - 72 ч. Аналогичная взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса натрия и степенью тяжести почечной недостаточности наблюдалась при лечении пациентов с тромбозом глубоких вен.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений

В фармакокинетической модели использовались данные о пациентах с КК менее 23.5 мл/мин, перенесших операции на нижних конечностях и получавших фондапаринукс натрия. В результате фармакокинетического моделирования было показано, что использование фондапаринукса натрия у пациентов с КК от 20 до 30 мл/мин в дозе 1.5 мг в день или 2.5 мг через день соответствует таковому у пациентов с легкой и средней степенью тяжести нарушения функции почек (КК 30-80 мл/мин), получающих препарат в дозе 2.5 мг/сут.

Вследствие ограниченности имеющихся к настоящему времени данных, Арикстра не должна применяться у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Пациенты с нарушением функции печени

Считается, что концентрация свободного фондапаринукса натрия в плазме не меняется при легкой и средней степени нарушения функции печени, поэтому на основании фармакокинетики в корректировке дозы у таких пациентов нет необходимости. После однократного п/к введения фондапаринукса натрия пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести (функциональный класс В по классификации Чайлд-Пью), C_max и AUC снижались на 22-39% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Снижение концентрации фондапаринукса натрия в плазме объясняется уменьшением связывания с антитромбином III из-за сниженного уровня этого фермента в плазме у пациентов с нарушением функции печени, в результате чего увеличивается выведение фондапаринукса натрия почками. Фармакокинетика фондапаринукса натрия при тяжелой степени печеночной недостаточности не изучалась.

Дети

Исследований по применению фондапаринукс натрия у детей и подростков в возрасте до 17 лет не проводилось.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте старше 75 лет выведение фондапаринукса натрия замедляется. При введении фондапаринукса натрия в дозе 2.5 мг с профилактической целью после операций по поводу перелома костей тазобедренного сустава или по замещению тазобедренного сустава общий клиренс фондапаринукса натрия был приблизительно на 25% меньше у пациентов в возрасте старше 75 лет по сравнению с пациентами в возрасте моложе 65 лет. Аналогичная взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса натрия и возрастом наблюдалась у пациентов с тромбозом глубоких вен.

Пол

При коррекции дозы в соответствии с массой тела не было обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от пола.

Раса

Запланированных исследований фармакокинетических различий у лиц различной расовой принадлежности не проводилось. Однако испытания, проводившиеся с участием здоровых лиц азиатского происхождения (Япония), не выявили различий в фармакокинетическом профиле по сравнению с таковым у здоровых лиц белой расы. Не отмечено различий в клиренсе препарата между пациентами европеоидной и негроидной расы, перенесшими ортопедические операции.

Масса тела

У пациентов с массой тела менее 50 кг общий клиренс фондапаринукса натрия снижен приблизительно на 30%.

После приема внутрь зонисамид почти полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max зонисамида в плазме достигается в течение 2-5 ч. Степень начального метаболизма незначительная. Абсолютная биодоступность составляет около 100%.

Биодоступность при приеме внутрь не зависит от приема пищи, хотя пища может замедлять достижение C_max зонисамида в плазме. C_max и AUC увеличиваются почти линейно после однократной дозы в диапазоне доз 100-800 мг и после многократных доз в диапазоне 100-400 мг 1 раз/сут.

Равновесное состояние достигается в течение 13 дней. Максимальное связывание зонисамида с эритроцитами может влиять на достижение уровня стабильного состояния.

Связывание зонисамида с белками плазмы составляет 40-50%, согласно результатам исследований in vitro, присутствие различных противосудорожных препаратов (таких как, фенитоин, фенобарбитон, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывает влияния на связывание с белками плазмы. Кажущийся V_d у взрослых составляет около 1.1-1.7 л/кг, что указывает на значительную степень распределения в тканях. Соотношение эритроциты/плазма крови составляет около 15 при низких концентрациях и около 3 - при высоких концентрациях.

Зонисамид метаболизируется главным образом путем восстановительного расщепления бензизоксазолового кольца исходного вещества при участии изофермента CYP3A4 до формы 2-(сульфамоилацетил)-фенола (SMAP), а также за счет N-ацетилирования. Исходное вещество и SMAP дополнительно могут подвергаться глюкуронизации. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, не обладают противосудорожной активностью.

После приема внутрь выведение зонисамида в равновесном состоянии составляет около 0.7 л/ч, и конечный T_1/2 - около 60 ч, при отсутствии индукторов изофермента CYP3A4. T_1/2 не зависит ни от дозы, ни от повторного приема. Колебания концентрации зонисамида в сыворотке или плазме крови в интервале дозы незначительны (<30%). Метаболиты и неизмененный зонисамид выводятся главным образом почками. Почечный клиренс неизмененного зонисамида довольно низкий (около 3.5 мл/мин); около 15-30% принятой дозы выводится в неизмененном виде.

У пациентов с почечной недостаточностью (не имеющих эпилептического статуса) почечный клиренс зонисамида при однократных дозах положительно коррелирует с КК. AUC зонисамида в плазме крови была увеличена на 35% у пациентов с КК <20 мл/мин.

Ограниченные данные показывают, что фармакокинетика у подростков с суточной дозой 1.7-12 мг/кг, в разделенных дозах, совпадает с фармакокинетикой, наблюдавшейся у пациентов с учетом массы тела.

Накопленные к настоящему времени данные о применении препарата Арикстра у беременных недостаточны, поэтому препарат Арикстра не следует назначать беременным, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

В период применения препарата Арикстра кормление грудью не рекомендуется.

Не рекомендуется применять при беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Данных о применении при беременности недостаточно. Во время применения при беременности необходимо тщательное наблюдение. Не следует проводить резкую отмену противосудорожной терапии, т.к. это может привести к развитию эпилептического припадка, что может иметь серьезные последствия как для матери, так и для ребенка.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время лечения зонисамидом и в течение 1 месяца после отмены.

Зонисамид выделяется с грудным молоком в концентрациях аналогичных концентрациям в плазме, поэтому при необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Вследствие длительного T_1/2 зонисамида грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены лечения.

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что зонисамид обладает потенциальной репродуктивной токсичностью. Риск возникновения ее у людей неизвестен.

Препарат Арикстра предназначена только для п/к и в/в (стартовая доза у пациентов при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST) применения. Не применять в/м!

ЧКВ и риск тромбообразования в проводниковых катетерах

Не рекомендуется использование фондапаринукса натрия непосредственно перед проведением и во время проведения первичных ЧКВ у пациентов при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST.

Монотерапия фондапаринуксом натрия не рекомендуется у пациентов при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без подъема сегмента ST, при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST во время не первичного ЧКВ; следует оценить возможность сочетанного назначения нефракционированных гепаринов.

В клиническом исследовании сравниваются два режима дозирования нефракционированных гепаринов во время не первичного ЧКВ при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без подъема сегмента ST у пациентов, принимающих фондапаринукс:

• назначение стандартной дозы нефракционированного гепарина (средняя доза 85 Е/кг);
• назначение низкой дозы нефракционированного гепарина (средняя доза 50 Е/кг).

Случаи тяжелых кровотечений при проведении ЧКВ составляли 1.2% при назначении стандартной дозы нефракционированного гепарина и 1.4% при назначении низкой дозы нефракционированного гепарина.

В контролируемых исследованиях отмечался низкий, но повышенный в сравнении с активным контролем, риск катетерных тромбозов при проведении ЧКВ при монотерапии фондапаринуксом натрия. Частота образования тромбов в проводниковых катетерах при не первичном ЧКВ у пациентов с нестабильной стенокардией и инфаркте миокарда без подъема сегмента ST составила 1% против 0.3% (фондапаринукс натрия в сравнении с эноксапарином) и при первичном ЧКВ у пациентов при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST - 1.2% против 0% (фондапаринукс натрия в сравнении с контролем).

Случаи образования тромбов в проводниковых катетерах при не первичном ЧКВ у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без подъема сегмента ST составляли 0.1% при назначении стандартной дозы нефракционированного гепарина и 0.5% при назначении низкой дозы нефракционированного гепарина.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнении и лечение венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии

Препараты, повышающие риск развития кровотечения, не должны назначаться совместно с препаратом Арикстра, за исключением антагонистов витамина К, используемых при лечении венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии. При необходимости применения сочетанной терапии ее следует проводить под строгим контролем.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств (стартовая доза фондапаринукса натрия)

Следует строго соблюдать время введения первой дозы препарата Арикстра. Она должна быть введена не ранее, чем через 6 ч после завершения операции, только после окончательного гемостаза. Назначение препарата Арикстра ранее, чем через 6 ч, может быть связано с повышением риска развития тяжелого кровотечения. К группам повышенного риска относятся пациенты старше 75 лет, пациенты с массой тела менее 50 кг, пациенты с умеренной почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин).

Спинномозговая/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция

При применении препарата Арикстра одновременно с проведением спинномозговой/эпидуральной анестезии или люмбальной пункции нельзя исключить возможность появления эпидуральных или спинальных гематом, которые хмогут приводить к длительному или постоянному параличу. Риск этих редких явлений может повышаться при послеоперационном применении постоянных эпидуральных катетеров или одновременном введении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз.

Пожилые пациенты

Пожилые больные более подвержены риску кровотечения, чем остальная популяция. Поскольку функция почек обычно снижается с возрастом, у пожилых больных выведение фондапаринукса натрия может быть снижено, и, таким образом, экспозиция увеличена. Препарат Арикстра у пожилых пациентов следует применять с осторожностью.

Низкая масса тела

Больные с массой тела ниже 50 кг более подвержены опасности кровотечения. Выведение фондапаринукса натрия снижается со снижением массы тела. У таких больных препарат Арикстра следует применять с осторожностью.

Нарушение функции почек

Около 70% фондапаринукса натрия выводится в неизмененном виде почками. Время выведения фондапаринукса натрия увеличивается с повышением тяжести нарушения функции почек и может повышать риск развития кровотечений. У пациентов с нарушением функции почек, особенно при КК менее 30 мл/мин, повышается риск и массивных кровотечений, и венозных тромбоэмболических осложнений.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений: клинические данные об использовании фондапаринукса натрия у пациентов с КК менее 20 мл/мин недостаточны, поэтому применение фондапаринукса натрия для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у таких пациентов не рекомендуется.

Лечение венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии: клинические данные об использовании фондапаринукса натрия у пациентов с КК менее 30 мл/мин недостаточны, поэтому применение препарата Арикстра для лечения венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии у таких пациентов не рекомендуется.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без/с подъемом сегмента ST: имеются ограниченные клинические данные по применению фондапаринукса натрия у пациентов при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без подъема сегмента ST, и при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST, и КК в диапазоне 20-30 мл/мин, поэтому возможность применения у таких пациентов оценивается с точки зрения соотношения польза/риск. Фондапаринукс натрия не рекомендуется пациентам с КК менее 20 мл/мин.

Тяжелые нарушения функции печени

В связи с дефицитом факторов свертывающей системы крови у больных с тяжелыми формами поражения печени, повышается риск кровотечения, поэтому применять препарат Арикстра следует с осторожностью.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Эффекты фондапаринукса натрия не связаны с тромбоцитарным фактором 4 и не затрагивают сывороточные реакции у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией II типа. Препарат Арикстра следует применять с осторожностью у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе. До настоящего времени не проводились специальные клинические исследования по изучению эффективности и безопасности препарата Арикстра у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией II типа. Были получены редкие сообщения о развитии гепарин-индуцированной тромбоцитопении у пациентов, получавших фондапаринукс натрия. Достоверной связи между употреблением препарата и развитием гепарин-индуцированной тромбоцитопении не установлено.

Аллергия на латекс

Основание иглы готового градуированного шприца может содержать сухой натуральный латекс, который потенциально может вызвать аллергическую реакцию у лиц с гиперчувствительностью к латексу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния препарата на способность водить транспорт и работать на станках не проводилось.

Не рекомендуется применять при тяжелой печеночной недостаточности, при острой почечной недостаточности, при клинически значимом повышении содержания креатинина в с клиническими проявлениями.

С осторожностью применять зонисамид у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени. Для таких пациентов необходимо медленное титрование дозы. Зонисамид и его метаболиты выводятся почками, поэтому при развитии острой почечной недостаточности, или клинически значимом устойчивом увеличении содержания креатинина в сыворотке зонисамид следует отменить.

Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени не изучалось. с осторожностью применять зонисамид у пациентов с при легкой и средней тяжести печеночной недостаточности. Может потребоваться коррекция дозы препарата.

С осторожностью применять зонисамид у пациентов с высоким риском нефролитиаза, включая предыдущее образование камней, наследственную предрасположенность к нефролитиазу или гиперкальциурию, или при приеме других препаратов, оказывающих влияние на почечнокаменную болезнь. Повышение потребления жидкости и выведение мочи помогает уменьшить риск образования камней, в частности у пациентов с предрасполагающими факторами риска.

С осторожностью применять зонисамид у пациентов с факторами риска, которые могут увеличить вероятность или последствия метаболического ацидоза. Гиперхлоремия, не-анионный интервал и метаболический ацидоз (т.е. пониженный уровень бикарбоната сыворотки ниже области нормальных значений при отсутствии хронического газового алкалоза) связывают с применением зонисамида. Метаболический ацидоз возникает вследствие потери бикарбонатов в почках, что обусловлено ингибирующим действием зонисамида на карбоангидразу. В основном, вызванный зонисамидом метаболический ацидоз проявляется на раннем этапе лечения, хотя случаи ацидоза возможны на любой стадии лечения. Понижение уровня бикарбонатов обычно незначительное или умеренное (среднее снижение составляет примерно 3.5 мэкв/л при суточной дозе в 300 мг у взрослых); в редких случаях у пациентов может отмечаться более значительное снижение. Условия или методы лечения, которые предрасполагают к ацидозу (например, заболевания почек, тяжелые расстройства дыхательных путей, эпилептическое состояние, диарея, хирургические операции, кетогенная диета, или лекарственные препараты) могут иметь аддитивный эффект к снижению уровня бикарбонатов, вызванному действием зонисамида. В случае появления признаков или симптомов возможного метаболического ацидоза рекомендуется определить содержание бикарбоната в сыворотке. Если проявившийся метаболический ацидоз сохраняется, то следует рассмотреть возможность снижения дозы или полного прекращения приема зонисамида (при постепенном снижении дозы). Если принято решение продолжить лечение зонисамидом при наличии стойкого ацидоза, следует рассмотреть возможность применения щелочной нейтрализации.

С осторожностью применять у пациентов, находящихся в группе риска возникновения теплового удара, вследствие теплой погоды, юного возраста или при совместном применении с другими медицинскими препаратами, которые способствуют тепловым расстройствам, в т.ч. ингибиторы карбоангидразы (например, топирамат) и лекарственные препараты с антихолинергическим действием. В ряде случаев при тепловом ударе требуется госпитализация. Больные или ухаживающие за ними лица должны быть предупреждены о необходимости поддерживать гидратацию и избегать воздействия повышенных температур.

Рекомендуется отмена зонисамида при появлении кожной сыпи, которую невозможно объяснить другими причинами.

Зонисамид содержит сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанных с приемом лекарственных препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся сыпь, аллергическая реакция и значительные гематологические нарушения, в т.ч. апластическая анемия, которая в очень редких случаях может приводить к смерти. Сообщалось о случаях агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии, панцитопении и лейкоцитоза. Недостаточно информации для оценки возможной взаимосвязи этих явлений с принимаемой дозой и продолжительностью лечения.

Согласно имеющимся данным нельзя исключить повышение риска суицидального поведения при применении зонисамида. Механизм этого риска неизвестен. Поэтому при наблюдении за пациентами необходимо отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения, а также учитывать возможную необходимость соответствующего лечения. Пациентам (и ухаживающим за ними лицам) следует рекомендовать обратиться за врачебной помощью при появлении суицидальных мыслей и поведения.

При развитии симптомов панкреатита необходим мониторинг уровня панкреатических липаз и амилазы необходима отмена зонисамида и проведение симптоматической терапии.

При возникновении сильных мышечных болей и /или слабости с лихорадкой или без нее, рекомендуется оценить маркеры мышечного повреждения. При повышенном уровне при отсутствии других очевидных причин следует рассмотреть вопрос об отмене зонисамида и начать соответствующего лечения.

Данные по клиническим исследованиям у пациентов с массой тела менее 40 кг ограничены. У таких пациентов зонисамид следует применять с осторожностью. Зонисамид может вызывать уменьшение массы тела, поэтому во время лечения необходимо усиленное питание, если пациент имеет пониженный вес или теряет вес. В случае чрезмерной потери массы тела следует рассмотреть возможность отмены зонисамида.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, особенно в начале лечения, т.к. имеющиеся данные о применении у этой категории пациентов ограничены.

Отмену зонисамида следует проводить постепенно во избежание связанных с отменой препарата приступов. Отмену сопутствующих противоэпилептических препаратов следует проводить с осторожностью.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность зонисамида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Имеющихся в настоящее время данных недостаточно, поэтому применение не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Зонисамид может вызывать сонливость, нарушения концентрации внимания, особенно в начале терапии или при увеличении дозы, поэтому пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при потенциально опасных видах деятельности, требующих повышенной концентрации внимания, и скорости психомоторных реакций.

Фондапаринукс натрия не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4) in vitro. Поэтому не следует ожидать взаимодействия препарата Арикстра in vivo с другими лекарственными препаратами на уровне подавления метаболизма, опосредованного данными изоферментами.

Поскольку связывание фондапаринукса натрия с белками плазмы, за исключением антитромбина III, незначительно, не следует ожидать взаимодействия с другими лекарственными веществами на уровне участков связывания с белками плазмы крови.

В клинических исследованиях фондапаринукса натрия, было показано, что его совместное назначение с пероральными антикоагулянтам и (варфарином), антиагрегантами (ацетилсалициловой кислотой), НПВС (пироксикамом) и сердечными гликозидами (дигоксином), не влияет на фармакокинетику или фармакодинамику фондапаринукса натрия. Фондапаринукс натрия не влиял ни на активность варфарина, ни на время кровотечения в ходе лечения ацетилсалициловой кислотой или пироксикамом, ни на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина в равновесном состоянии.

В связи с отсутствием данных по совместимости раствор препарата Арикстра не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

С осторожностью применять зонисамид для лечения пациентов, получающих ингибиторы карбоангидразы, такие как топирамат, вследствие отсутствия данных для исключения возможного фармакодинамического взаимодействия.

Показано, что зонисамид является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами P-гликопротеина. Рекомендуется с осторожностью начинать или останавливать лечение зонисамидом или изменять дозу зонисамида у пациентов, которые получают препараты, являющиеся субстратами P-гликопротеина (например, дигоксин, хинидин).

При одновременном применении зонисамида с другими лекарственными препаратами, которые могут привести к мочекаменной болезни, возможно увеличение риска развития нефролитиаза (таких комбинаций следует избегать).

Зонисамид частично метаболизируется изоферментов CYP3A4, а также N-ацетил-трансферазами, а также конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Следовательно, индукторы или ингибиторы эти ферментов могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисамида.

У больных эпилепсией, получающих индукторы изофермента CYP3A4, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитон, концентрация зонисамида в плазме уменьшается. Полагают, что клиническое значение данного взаимодействия маловероятно в случаях, когда зонисамид добавляют к уже существующей терапии; тем не менее, изменения концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении доз или назначении дополнительных противоэпилептических препаратов или других индукторов CYP3A4 (в таком случае, может потребоваться коррекция дозы зонисамида).

При одновременном применении с рифампицином, мощным индуктором CYP3A4, следует тщательно следить за состоянием больного, при необходимости корректировать дозу зонисамида и других субстратов CYP3A4.

Симптомы: дозы препарата Арикстра, превышающие рекомендованные, могут привести к повышению риска кровотечения.

Лечение: передозировка, осложненная кровотечением, должна вести к отмене препарата Арикстра и к поиску первичной причины. Необходимо принять решение о выборе метода для начала соответствующего лечения, которое может включать хирургический гемостаз, восполнение кровопотери, переливание свежезамороженной плазмы, плазмаферез.