Подагрель и Презиста

Подагрель показан для применения у взрослых для:

• лечения хронической гиперурикемии (повышенное содержание мочевой кислоты в крови) при состояниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов (подагрических узлов) и/или подагрического артрита, в т.ч. в анамнезе);
• профилактики и лечения хронической гиперурикемии при проведении цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозировки 120 мг).

• лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов (в комбинации с ритонавиром в низкой дозе и другими антиретровирусными препаратами).

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут независимо от приема пищи.

Подагра

Рекомендованная начальная доза составляет 80 мг фебуксостата 1 раз/сут. В случае если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) через 2-4 недели, доза препарата может быть увеличена до 120 мг 1 раз/сут. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови на фоне применения препарата Подагрель происходит достаточно быстро, в связи с чем контроль концентрации мочевой кислоты можно проводить через 2 недели от начала приема препарата. Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Профилактика развития острых приступов подагры рекомендуется в течение не менее 6 месяцев.

Если пациент пропустил прием дозы, необходимо принять ее, как только он об этом вспомнит. Если пациент об этом не вспомнил до времени приема следующей дозы, не следует принимать пропущенную дозу, необходимо вернуться к обычному графику приема. Не следует принимать двойную дозу препарата.

Препарат необходимо продолжать принимать столько, сколько назначит врач. Пациент не должен прекращать прием препарата, не проконсультировавшись предварительно с врачом.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью (5-6 баллов)) рекомендованная доза препарата составляет 80 мг 1 раз/сут. Опыт применения препарата при печеночной недостаточности средней степени тяжести ограничен. Исследования эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью (10-15 баллов)) не проводились.

Препарат Подагрель не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Препарат принимают внутрь. Препарат Презиста всегда следует назначать в комбинации с ритонавиром в низкой дозе в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией Презиста /ритонавир.

Пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.

Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение генотипических анализов.

Однако при невозможности проведения генотипических анализов, пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию Презиста /ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз/сут , а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию Презиста /ритонавир 600 мг/100 мг 2 раза/сут.

Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Данные по применению комбинированной терапии препаратами Презиста /ритонавир при тяжелых нарушениях функции печени отсутствуют, поэтому дать специальные рекомендации по дозированию не представляется возможным. С осторожностью следует назначать комбинацию Презиста /ритонавир пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации Презиста /ритонавир не требуется.

• гиперчувствительность к фебуксостату и/или любому из вспомогательных веществ;
• возраст менее 18 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности применения у данной группы пациентов);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.

• одновременный прием с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон) - с астемизолом, алфузозином, силденафилом (применяющимся для терапии легочной гипертензии), терфенадином, мидазоламом, рифампицином, триазоламом, цизапридом, пимозидом, препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (для данной лекарственной формы);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени, при аллергии на сульфонамиды.

Подобно всем лекарственным препаратам Подагрель может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.

Определение частоты возникновения побочных реакций: часто (не более чем у 1 человека из 10), нечасто (не более чем у 1 человека из 100), редко (не более чем у 1 человека из 1000).

Со стороны эндокринной системы: нечасто - повышение концентрации ТТГ в плазме крови; сахарный диабет.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперлипидемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - бессонница, головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, гипосмия; редко - нервозность.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха: редко - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, повышение АД. У пациентов, получавших химиотерапию по поводу гемобластозов (опухолевых заболеваний кроветворной и лимфатической ткани) и имеющих риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого, наблюдались блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия и геморрагии.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, нарушение функции печени; нечасто - снижение аппетита, боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе, холелитиаз; редко - анорексия, панкреатит, язвенный стоматит, гепатит, желтуха, поражение печени.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия; редко - тубулоинтерстициальный нефрит, императивные позывы на мочеиспускание.

Со стороны половой системы: нечасто - снижение либидо, эректильная дисфункция.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой); нечасто - дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии , макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса- Джонсона, ангионевротический отек, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, тяжелые формы генерализованной сыпи, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулезная сыпь, зудящая сыпь, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - приступы подагры; нечасто - артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит; редко - рабдомиолиз, скованность суставов, скованность мышц.

Аллергические реакции: редко - анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.

Прочие: часто - отеки; нечасто - увеличение массы тела, "приливы" крови к лицу, ощущение жара, повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки; редко - снижение массы тела, повышение аппетита, жажда.

Со стороны лабораторных данных: нечасто - повышение активности амилазы в плазме крови, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, повышение содержания креатина и креатинина в плазме крови, снижение гемоглобина, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, снижение гематокрита, повышение активности ЛДГ в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови; редко - панцитопения, тромбоцитопения; редко - повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение АЧТВ, снижение количества эритроцитов, повышение активности ЩФ в плазме крови, повышение концентрации креатинфосфокиназы в плазме крови.

Большинство побочных эффектов выражены в умеренной степени. Наиболее частыми побочными эффектами (≥ 5%) средней или тяжелой степени (2-4 степени) являются диарея, головная боль и боль в животе. Наиболее частыми побочными эффектами (≥1%) тяжелой степени (3-4 степени) является изменение лабораторных показателей крови. Другие побочные эффекты 3-4 степени тяжести наблюдались у менее 1% пациентов.

2.3% пациентов прекратили терапию в связи с возникновением побочных эффектов.

Данные о побочных эффектах 2-4 степени тяжести у взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, при применении комбинации Презиста /ритонавир 800/100 мг 1 раз/сут приведены в таблице 1, в сравнении с применением комбинации лопинавир/ритонавир 800/200 мг 1 раз/сут.

Таблица 1.

* Выявлено в постмаркетинговом периоде

Изменения лабораторных показателей 2-4 степени у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, при применении комбинации Презиста /ритонавир 800/100 мг 1 раз/сут приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Данные о побочных эффектах 2-4 степени у взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, при применении комбинации Презиста /ритонавир 600/100 мг 2 раза/сут приведены в таблице 3, в сравнении с применением комбинации лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза/сут.

Таблица 3.

* Выявлено в постмаркетинговом периоде

Изменения лабораторных показателей 2-4 степени у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, при применении комбинации Презиста /ритонавир 600/100 мг 1 раз/сут приведены в таблице 4.

Таблица 4.

Побочные эффекты при комбинированной антиретровирусной терапии

Дерматологические реакции: возможно перераспределение жировой ткани организма (липодистрофия). Это перераспределение включает утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и скопление жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба).

Со стороны обмена веществ: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия, гиперлактатемия.

Со стороны костно-мышечной системы: у пациентов, получавших ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, возможны повышение уровня КФК, миозит; редко - рабдомиолиз.

Инфекции: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии возможны воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.

ВИЧ-инфицированные пациенты с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С

У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или гепатита С лечение комбинацией Презиста /ритонавир не сопровождается более высокой частотой побочных эффектов и изменений лабораторных показателей (по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами без инфекции вирусом гепатита В и/или гепатита С). Фармакокинетика дарунавира и ритонавира у полиинфицированных пациентов была сходна с таковой у пациентов с моноинфекцией ВИЧ, за исключением повышения уровня ферментов печени.

Противовирусный препарат, ингибитор протеазы ВИЧ 1 типа (ВИЧ-1). Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (К_D 4.5×10^-12М). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы.

Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов инфицированных ВИЧ-1 чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями α₁-кислого гликопротеина у пациентов инфицированных ВИЧ-1. Вследствие этого большие количества дарунавира связываются с α₁-кислым гликопротеином плазмы.

Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени в основном изоферментами CYP3А. Ритонавир ингибирует изоферменты CYP3A в печени и, тем самым, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

Всасывание

После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется из ЖКТ. C_max дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2.5-4.0 ч. Абсолютная биодоступность дарунавира при приеме внутрь в однократной дозе 600 мг составила около 37% и увеличивалась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг 2 раза/сут). Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза/сут). При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, таблетки Презиста следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.

Распределение

Связывание дарунавира с белками плазмы (преимущественно с α₁-кислым гликопротеином) составляет около 95%.

Метаболизм

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени ферментной системой P450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали ¹⁴С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано, по меньшей мере, 3 окислительных метаболита дарунавира; активность которых в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приема ¹⁴С-дарунавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 мг около 79.5% и 13.9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41.2% и 7.7% радиоактивности в кале и моче соответственно.

Конечный T_1/2 дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после в/в введения в дозе 150 мг составил 32.8 л/ч без ритонавира и 5.91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет. В этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16.8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Результаты исследования с использованием ¹⁴С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7.7% принятой дозы дарунавира выделялось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (КК 30-60 мл/мин, n = 20).

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились. В исследовании с применением препарата Презиста в нескольких дозах в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) 2 раза/сут было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью, n=8) и умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью, n=8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучено.

В связи с недостаточностью данных потенциальный риск фебуксостата для человека неизвестен, поэтому применение фебуксостата во время беременности противопоказано. Имеется ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности, в ходе которого неблагоприятного воздействия на течение беременности и состояние плода/новорожденного отмечено не было. В исследованиях на животных не было отмечено прямого и косвенного неблагоприятного воздействия препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов.

Нет данных о том, проникает ли фебуксостат в грудное молоко. В исследованиях на животных отмечено, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает неблагоприятное воздействие на развитие вскармливаемых детенышей. Таким образом, нельзя исключить риск для грудных детей. В связи с этим применение фебуксостата противопоказано в период грудного вскармливания.

Отсутствуют данные о влиянии на фертильность.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения дарунавира при беременности не проводилось.

Комбинацию препаратов Презиста /ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли дарунавир с грудным молоком у человека. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие препарат Презиста , должны воздерживаться от грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено токсической активности дарунавира или его негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. Показано, что дарунавир выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.

Препарат следует применять строго по назначению врача.

Перед применением препарата Подагрель пациенту необходимо проконсультироваться с врачом при наличии следующих состояний или заболеваний:

• почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин) (эффективность и безопасность изучены недостаточно);
• печеночная недостаточность;
• серьезные аллергические реакции (реакции гиперчувствительности) в анамнезе;
• ишемическая болезнь сердца;
• застойная сердечная недостаточность;
• заболевания щитовидной железы;
• одновременное применение меркаптопурина/азатиоприна (возможно повышение концентрации данных веществ в плазме крови и усиление их токсичности);
• состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен);
• синдром Леша-Нихана (опыт применения фебуксостата ограничен).

Острый приступ подагры (обострение подагры)

Применение препарата Подагрель следует начинать только после купирования острого приступа подагры. Начало применения препарата Подагрель может спровоцировать развитие острого приступа подагры за счет высвобождения уратов из тканевых депо и последующего повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Для профилактики приступов подагры рекомендуется одновременное применение НПВП или колхицина в течение не менее 6 месяцев.

При развитии приступа подагры во время применения препарата Подагрель терапию препаратом следует продолжить и одновременно проводить соответствующее лечение острого приступа подагры. При длительном применении препарата Подагрель частота возникновения и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантинов

В редких случаях у пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Леша-Нихена) возможно значительное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что может сопровождаться их отложением в мочевых путях. В связи с ограниченными данными применение препарата Подагрель у пациентов с синдромом Леша-Нихена не рекомендуется.

Меркаптопурин/азатиоприн

Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомендуется.

В случае необходимости одновременного применения для снижения токсического действия на систему кроветворения рекомендуется уменьшение дозы меркаптопурина/азатиоприна и тщательное медицинское наблюдение.

Теофиллин

При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз/сут и разовой дозы теофиллина 400 мг не отмечалось изменений фармакокинетических показателей. Таким образом, одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина не несет риска увеличения концентрации теофиллина в плазме крови. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Применение препарата Подагрель у пациентов, перенесших трансплантацию органов, не рекомендуется в связи с отсутствием опыта применения.

Аллергические реакции и реакции гиперчувствительности

В период пострегистрационного применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), включая жизнеугрожающий синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции и шок.

В большинстве случаев данные реакции развивались в течение первого месяца применения препарата Подагрель. У части пациентов имелась почечная недостаточность и/или реакции гиперчувствительности к аллопуринолу в анамнезе.

В отдельных случаях тяжелые реакции гиперчувствительности, в т.ч. синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), сопровождались лихорадкой, изменением показателей крови, нарушением функции печени или почек.

Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности.

В случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, необходимо немедленно прекратить применение препарата Подагрель (более ранняя отмена ассоциирована с лучшим прогнозом). Если у пациента ранее отмечались тяжелые аллергические реакции или реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, острые анафилактические реакции/шок, повторное применение препарата не рекомендуется.

Сердечно-сосудистые заболевания

Применение препарата Подагрель не рекомендуется у пациентов с ИБС или застойной сердечной недостаточностью.

В клинических исследованиях в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола отмечалось увеличение количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, включающих в себя смерть от сердечно-сосудистых причин, нелетальный инфаркт миокарда, инсульт без летального исхода.

В качестве факторов риска развития указанных событий у пациентов было установлено наличие в анамнезе следующих состояний: атеросклероз и/или инфаркт миокарда, или застойная сердечная недостаточность.

Заболевания печени

Согласно объединенным данным клинических исследований III фазы при применении фебуксостата у 5% пациентов отмечались нарушения функции печени легкой степени тяжести.

Рекомендуется контролировать функцию печени в начале применения препарата Подагрель и периодически - при наличии клинических проявлений.

Заболевания щитовидной железы

В расширенных долгосрочных открытых исследованиях при длительном применении фебуксостата у 5.5% пациентов отмечалось повышение концентрации ТТГ (>5.5 мкМЕ/мл), в связи с чем у пациентов с нарушением функции щитовидной железы препарат Подагрель следует применять с осторожностью.

Использование в педиатрии

Дети и подростки в возрасте младше 18 лет не должны принимать этот препарат. Неизвестно, является ли безопасным и эффективным этот препарат при использовании его у детей и подростков в возрасте младше 18 лет.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозы моногидрат. Если у пациента непереносимость некоторых сахаров, перед применением препарата Подагрель ему необходимо обратиться к лечащему врачу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата Подагрель возможно появление сонливости, головокружения, парестезии и нечеткости зрения, и, как следствие, снижение реакции и способности к концентрации внимания, поэтому во время применения препарата Подагрель необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Информация о лечении комбинацией Презиста /ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена. Необходима осторожность при лечении препаратом Презиста пациентов данной возрастной группы, поскольку у них чаще наблюдается дисфункция печени, они чаще страдают сопутствующими заболеваниями, либо получают сопутствующую терапию.

Абсолютная биодоступность после однократного приема дарунавира в дозе 600 мг составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза/сут. Суммарный эффект улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза/сут. Таким образом, препарат Презиста необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве усилителя фармакокинетики.

Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.

Таблетки Презиста содержат желтый краситель "солнечный закат" (Е110) и поэтому могут вызывать аллергические реакции.

У 0.4% пациентов при приеме препарата Презиста были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением уровня печеночных трансаминаз. Синдром Стивенса-Джонсона был зафиксирован редко (< 0.1%). В постмаркетинговом периоде токсический эпидермальный некролиз был зафиксирован очень редко (<0.01%). При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией) прием препарата Презиста необходимо немедленно прекратить.

Сыпь (всех видов) наблюдалась у 10.3% пациентов, получающих препарат Презиста . Сыпь в основном была легкой или умеренной и часто наблюдалась в течение первых 4 недель лечения и уменьшалась при продолжении терапии. В 0.5% случаев сыпь была причиной отмены комбинации Презиста /ритонавир.

Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию Презиста /ритонавир по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир и комбинацию Презиста /ритонавир. Сыпь, возникновение которой связывали с приемом препарата, наблюдалась с одинаковой частотой во всех 3 группах. Сыпь была легкой или умеренной степени тяжести и не ограничивала терапию. Сыпь не была причиной отмены терапии.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. У пациентов с аллергией на сульфонамиды препарат Презиста следует применять с осторожностью. В клинических исследованиях комбинации Презиста /ритонавир степень и частота возникновения сыпи были одинаковы у пациентов с и без аллергии на сульфонамиды в анамнезе.

Данные по применению комбинации Презиста /ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Комбинацию Презиста /ритонавир необходимо с осторожностью назначать пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Основываясь на данных о том, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у лиц с легким и умеренным нарушением функции печени сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени не требуется.

При применении комбинации Презиста /ритонавир наблюдается гепатит, вызванный применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0.5% пациентов, получающих комбинированную терапию Презиста /ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени, в т.ч. с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени.

Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии Презиста /ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ/АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии Презиста /ритонавир. В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в т.ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией Презиста /ритонавир.

Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у пациентов с гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию Презиста /ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже имеющегося сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имелись сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом не ясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется определение содержания липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.

Пациенту необходимо сообщить врачу, если он принимает, недавно принимал или планирует принимать любые другие лекарственные препараты. Это связано с тем, что Подагрель может повлиять на действие некоторых других лекарственных препаратов, а также некоторые другие лекарственные препараты могут повлиять на Подагрель.

Меркаптопурин/азатиоприн

С учетом механизма действия фебуксостата, основанного на ингибировании ксантиноксидазы, одновременное применение не рекомендуется. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия. Исследований по изучению взаимодействия фебуксостата и веществ, метаболизирующихся с участием ксантиноксидазы, не проводилось.

Цитостатики

Исследований по изучению лекарственного взаимодействия фебуксостата и цитостатических препаратов не проводилось. Тем не менее, т.к. исследований по изучению лекарственной болезни и лекарственного взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими препаратами не проводилось, потенциального взаимодействия фебуксостата с одновременно применяемыми цитотоксическими химиопрепаратами нельзя исключить.

Росиглитазон/субстраты изофермента CYP2C8

По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2C8. У здоровых добровольцев при одновременном применении 120 мг фебуксостата 1 раз/сут и разовой дозы 4 мг росиглитазона изменений фармакокинетических показателей росиглитазона и его метаболита N-дисметилросиглитазона отмечено не было, что свидетельствует об отсутствии у фебуксостата свойств ингибитора изофермента CYP2C8 in vivo. При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP2C8) коррекции дозы не требуется.

Теофиллин

У здоровых добровольцев было проведено исследование лекарственного взаимодействия фебуксостата, чтобы оценить, может ли ингибирование ксантиноксидазы приводить к увеличению концентрации теофиллина в плазме крови, как было отмечено при применении других ингибиторов ксантиноксидазы. Результаты исследования продемонстрировали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз/сут и разовой дозы теофиллина 400 мг изменений фармакокинетических показателей или переносимости теофиллина не наблюдалось. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина особых мер предосторожности не требуется. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например, НПВП и пробенецид, теоретически могут оказывать влияние на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена в дозе 250 мг 2 раза/сут наблюдалось увеличение показателей C_max фебуксостата на 28%, AUC - на 41% и Т_1/2 - на 26%. В клинических исследованиях применение напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения нежелательных эффектов. Одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений. Коррекции дозы при одновременном применении фебуксостата и напроксена не требуется.

Индукторы глюкуронизации

При одновременном применении фебуксостата с сильными индукторами глюкуронизации возможно усиление его метаболизма и снижение эффективности. При одновременном применении необходим контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови через 1-2 недели после начала терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение C_max фебуксостата.

Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без коррекции дозы. Также не требуется коррекции дозы фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом. При одновременном применении фебуксостата с варфарином коррекции дозы варфарина не требуется.

Дезипрамин/субстраты изофермента CYP2D6

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. В исследовании у здоровых добровольцев на фоне применения фебуксостата в дозе 120 мг 1 раз/сут отмечалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат изофермента CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата на изофермент CYP2D6 in vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP2D6 коррекции дозы не требуется.

Антациды

При одновременном применении с антацидами (лекарственные препараты, которые нейтрализуют кислоту желудочного сока), содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается снижение всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 ч) и уменьшение C_max на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменялась. Таким образом, фебуксостат можно принимать одновременно с антацидами.

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A. Одновременное применение комбинации Презиста /ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также побочных эффектов.

Комбинацию Презиста /ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, алфузозин, силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид и алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин).

Рифампицин является сильным индуктором изоферментов CYP450. Комбинацию Презиста /ритонавир нельзя применять одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях возможно заметное снижение концентрации дарунавира в плазме. Вследствие этого возможна утрата терапевтического эффекта препарата Презиста .

Комбинацию Презиста /ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), т.к. это может сопровождаться заметным снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта препарата Презиста .

Одновременное применение с другими антиретровирусными препаратами

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин. Комбинацию Презиста /ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) одновременно с диданозином можно применять без коррекции дозы. Т.к. диданозин рекомендуется применять натощак, его можно принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема комбинации Презиста /ритонавир, которую принимают во время еды.

Тенофовир. Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат - 300 мг/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза/сут) показали, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22%. Это изменение не является клинически значимым. При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих препаратов не изменялась. Тенофовир не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме. При одновременном применении комбинации Презиста /ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется.

Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин, залцитабин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин и абакавир) выводятся преимущественно почками, поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Этравирин. При изучении взаимодействия комбинации Презиста /ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и этравирина было обнаружено уменьшение концентрации этравирина на 37% и не обнаружено существенных изменений концентрации дарунавира. Однако комбинацию Презиста /ритонавир можно назначать одновременно с этравирином в дозе 200 мг 2 раза/сут без изменения дозы.

Эфавиренз. Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза/сут) и эфавирензом (600 мг 1 раз/сут). В присутствии эфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13%. С другой стороны, концентрация эфавиренза в плазме крови увеличилась на 21% при его одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым, поэтому Презиста /ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.

Невирапин. Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и невирапином (200 мг 2 раза/сут) показали, что концентрации в плазме дарунавира не зависели от присутствия невирапина. Вместе с тем, при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир концентрации невирапина в плазме увеличились на 27% (по сравнению с контролем). Это взаимодействие считается клинически незначимым, поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.

Рилпивирин. Результаты исследования взаимодействия между комбинацией Презиста /ритонавир (800 мг/100 мг 1 раз/сут) с рилпивирином (150 мг 1 раз/сут) не показали клинически значимого влияния на концентрацию дарунавира. Концентрация рилпивирина увеличилась на 130% при одновременном применении комбинации Презиста /ритонавир. Это взаимодействие считается клинически незначимым, и поэтому комбинацию Презиста /ритонавир и рилпивирин можно применять одновременно без изменения их доз.

Ингибиторы протеазы

Ритонавир. В целом эффект оптимизации фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира 2 раза/сут. Следовательно, препарат Презиста необходимо применять в комбинации со 100 мг ритонавира с целью улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира.

Комбинация лопинавир/ритонавир. Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (1200 мг/100 мг 2 раза/сут) или 1200 мг дарунавира без ритонавира и комбинацией лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут или 533/133.3 мг 2 раза/сут) показали, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир концентрация дарунавира в плазме уменьшилась на 40%. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир/ритонавир одновременно с комбинацией Презиста /ритонавир.

Саквинавир. Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг 2 раза/сут), саквинавира (1000 мг 2 раза/сут) и ритонавира (100 мг 2 раза/сут) показало, что концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 26% в присутствии саквинавира и ритонавира; с другой стороны, комбинация дарунавир/ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с препаратом Презиста независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.

Атазанавир. При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и атазанавиром (300 мг 1 раз/сут) показано отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Индинавир. При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и индинавиром (800 мг 2 раза/сут) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира. В присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%. При применении в сочетании с комбинацией Презиста /ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг 2 раза/сут до 600 мг 2 раза/сут.

Другие ингибиторы протеазы

До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией Презиста /ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Антагонисты рецепторов CCR5

При одновременном применении комбинации Презиста /ритонавир маравирок следует назначать в дозе 150 мг 2 раза/сут. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза/сут) и маравироком (150 мг 2 раза/сут) концентрация маравирока увеличивалась до 305%. Влияния маравирока на концентрацию дарунавира/ритонавира не отмечалось.

Одновременное применение с другими препаратами

Антиаритмические средства (бепридил, лидокаин для системного применения, хинидин, амиодарон, флекаинид, пропафенон)

Комбинация Презиста /ритонавир может увеличивать концентрации в плазме бепридила, лидокаина, хинидина и амиодарона, флекаинида и пропафенона. Поэтому при одновременном применении комбинации Презиста /ритонавир и перечисленных антиаритмиков требуется осторожность и, по возможности, мониторинг их концентраций в плазме крови.

Дигоксин

Во всех исследованиях взаимодействия комбинации Презиста /ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и дигоксина в однократной дозе (400 мкг) было показано увеличение конечной концентрации дигоксина в плазме на 77%. Рекомендуется первоначально назначать минимальную дозу дигоксина и определять его концентрацию в сыворотке крови для получения желаемого клинического эффекта при одновременном назначении с комбинацией Презиста /ритонавир.

Антикоагулянты

Комбинация Презиста /ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг МНО.

Противосудорожные препараты (фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин)

Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин являются индукторами изоферментов CYP450. Комбинацию Презиста /ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать клинически значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта.

Исследование взаимодействия между комбинацией Презиста /ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и карбамазепином (200 мг 2 раза/сут) показало, что концентрация дарунавира в таком случае не изменяется, в то время как концентрация ритонавира уменьшается на 49%. Концентрация карбамазепина увеличивается на 45%. Изменения дозы для Презиста /ритонавир не требуется. При необходимости одновременного назначения Презиста /ритонавир и карбамазепина следует контролировать состояние пациентов в связи с возможностью развития побочных эффектов карбамазепина. Следует контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови и корректировать его дозу в соответствии с клиническими проявлениями. Таким образом, дозы карбамазепина могут быть уменьшены на 25-50% при совместном назначении с комбинацией Презиста /ритонавир.

Антидепрессанты (тразодон, дезипрамин)

При одновременном применении комбинации Презиста /ритонавир с тразодоном и дезипрамином возможно увеличение концентрации тразодона и дезипрамина в плазме. Это может вызвать такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензию, обморок. В случае необходимости совместного применения указанных препаратов и комбинации Презиста /ритонавир требуется осторожность, следует рассмотреть возможность применения тразодона и дезипрамина в меньших дозах.

Бензодиазепины (мидазолам парентерально)

При одновременном применении комбинации Презиста /ритонавир с парентерально вводимым мидазоламом может привести к увеличению концентрации мидазолама в плазме. При совместном применении следует проводить тщательный клинический мониторинг и принимать срочные меры в случае угнетения дыхания или длительного седативного действия. Следует рассмотреть возможность снижения дозы мидазолама, особенно в случае длительной терапии.

Применение комбинации Презиста /ритонавир с пероральным мидазоламом противопоказано.

Антипсихотические препараты (рисперидон, тиоридазин)

При совместном применении нейролептиков с комбинацией Презиста /ритонавир их концентрации в плазме могут увеличиваться. Поэтому при одновременном применении следует снижать дозы антипсихотических препаратов (нейролептиков).

Противомалярийные препараты

При исследовании взаимодействия между комбинацией Презиста /ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и комбинацией артеметер/лумефантрин (80/480 мг, 6 доз, принимаемых в 0, 8, 24, 36, 48 и 60 ч) было показано увеличение воздействия лумефантрина в 2.75 раза, в то время как воздействие дарунавира не менялось. Воздействие артеметера и его активного метаболита, дигидроартемизинина, уменьшалось на 16% и 18% соответственно. Комбинацию препарата Презиста и артеметер/лумефантрин можно применять без коррекции доз. Однако из-за увеличения воздействия лумефантрина, данную комбинацию следует применять с осторожностью.

Колхицин

При совместном применении колхицина с комбинацией Презиста /ритонавир возможно увеличение концентрации колхицина в плазме. Рекомендуется следующая схема изменения дозы колхицина. Для терапии обострений подагры для пациентов, получающих комбинацию Презиста /ритонавир, рекомендуемая доза колхицина составляет 0.6 мг, сопровождаемая 0.3 мг через 1 ч. Курс лечения следует повторить не раньше, чем через 3 дня. Для профилактики обострений для пациентов, получающих комбинацию Презиста /ритонавир, рекомендуемая доза колхицина составляет 0.3 мг каждый день или через день. Для терапии семейной средиземноморской лихорадки для пациентов, получающих комбинацию Презиста /ритонавир, максимальная доза колхицина должна составлять 0.6 мг 1 раз/сут (или 0.3 мг 2 раза/сут).

Пациентам со сниженной функцией почек или печени не следует назначать колхицин при совместном применении с комбинацией Презиста /ритонавир.

Блокаторы кальциевых каналов

Концентрации в плазме блокаторов кальциевых каналов (например, фелодипина, нифедипина, никардипина) могут повышаться при их одновременном применении с комбинацией Презиста /ритонавир. В таких ситуациях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.

Кларитромицин

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и кларитромицином (500 мг 2 раза/сут) показало, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.

Дексаметазон

Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени и, следовательно, уменьшает концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению терапевтического эффекта дарунавира. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.

Бозентан

При одновременном применении бозентана и комбинации Презиста /ритонавир может увеличиваться концентрация бозентана в плазме. Пациентам, получающим комбинацию Презиста /ритонавир в течение минимум 10 дней, рекомендуется начальная доза бозентана 62.5 мг ежедневно или через день в зависимости от индивидуальной переносимости. Для пациентов, получающих бозентан, при назначении комбинации Презиста /ритонавир, рекомендуется отменить бозентан по крайней мере за 36 ч до начала терапии комбинацией Презиста /ритонавир. Минимум через 10 дней после начала терапии комбинацией Презиста /ритонавир следует продолжить прием бозентана в дозе 62.5 мг ежедневно или через день в зависимости от индивидуальной переносимости.

Флутиказона пропионат, будезонид

При одновременном применении ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации Презиста /ритонавир возможно повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. Аналогичное взаимодействие может наблюдаться при применении других кортикостероидов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, например будезонида. Целесообразно применять препараты, альтернативные флутиказона пропионату, не являющиеся субстратом CYP3A4 (например, беклометазон).

Противовирусные препараты прямого действия. Ингибиторы NS 3-4 А протеазы гепатита С

Боцепревир. В исследовании по взаимодействию между комбинацией Презиста /ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и боцепревиром (800 мг 3 раза в день), воздействие дарунавира уменьшалось на 44%, а воздействие боцепревира уменьшалось на 32%. Таким образом, не рекомендуется применять комбинацию Презиста /ритонавир совместно с боцепревиром.

Телапревир. В исследованиях взаимодействия между комбинацией Презиста /ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза/сут) с телапревиром (750 мг каждые 8 ч), воздействие дарунавира было уменьшено на 40%, а воздействие телапревира было уменьшено на 35%. Не рекомендуется одновременный прием комбинации Презиста /ритонавир с телапревиром.

Препараты из группы статинов

В метаболизме статинов, таких как симвастатин, розувастатин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при применении одновременно с комбинацией Презиста /ритонавир. Статины в повышенных концентрациях способны вызывать миопатию, включая рабдомиолиз. Поэтому не рекомендуется применять комбинацию Презиста /ритонавир одновременно с ловастатином, розувастатином или симвастатином.

Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг 1 раз/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза/сут) показало, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% ниже, чем при монотерапии аторвастатином (40 мг 1 раз/сут). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг 1 раз/сут. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии.

Комбинация дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза/сут) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого препарата (40 мг) примерно на 80%, но только у части пациентов. При необходимости совместного назначения правастатина и комбинации Презиста /ритонавир рекомендуется начинать прием правастатина с минимальных возможных доз и увеличивать дозы до появления клинического эффекта, контролируя проявление побочных эффектов препарата.

Исследование взаимодействия между комбинацией Презиста /ритонавир (600 мг/100 мг) с розувастатином (10 мг) выявило увеличение концентрации розувастатина. При необходимости одновременного применения розувастатина и комбинации Презиста /ритонавир рекомендуется начинать с наименьшей дозы розувастатина, постепенно увеличивая дозу до получения клинического эффекта, постоянно контролируя безопасность терапии.

Блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов и ингибиторы протонового насоса

Применение омепразола (20 мг 1 раз/сут) или ранитидиниа (150 мг 2 раза/сут) одновременно с комбинацией дарунанир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/ сут) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Учитывая это, комбинацию Презиста /ритонавир можно применять одновременно с блокаторами гистаминовых H₂-рецепторов и ингибиторами протонового насоса без изменения дозы любого из указанных препаратов.

Ингаляционные бета-адреномиметики (салметерол)

Одновременное применение салметерола и комбинации Презиста /ритонавир не рекомендуется, т.к. может увеличиваться риск возникновения побочных эффектов салметерола со стороны сердечно-сосудистой системы, в т.ч. удлинение интервала QT, учащенное сердцебиение и синусовая тахикардия.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус)

Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией Презиста /ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессанта в плазме.

Кетоконазол, итраконазол и вориконазол

Кетоконазол, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Системное применение кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией Презиста /ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола или итраконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 мг 2 раза/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212% и 42% соответственно. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 мг. Концентрации вориконазола в плазме могут снижаться при совместном применении с даруновиром/ритонавиром. Вориконазол не следует применять одновременно с даруновиром/ритонавиром, одновременное применение возможно только в том случае, если потенциальная польза от применения вориконазола превышает потенциальный риск.

Бета-адреноблокаторы (метопролол, тимолол)

При одновременном применении комбинации Презиста /ритонавир с бета-адреноблокаторами возможно увеличение концентрации бета-адреноблокаторов. При одновременном применении указанных препаратов и комбинации Презиста /ритонавира следует соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг, также может потребоваться снижение дозы бета-адреноблокаторов.

Метадон

В исследовании влияния комбинации Презиста /ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) на стабильную поддерживающую терапию метадоном, было показано уменьшение на 16% концентрации R-метадона в плазме. На основании фармакокинетических и клинических результатов, коррекции дозы метадона во время начала терапии Презиста /ритонавир не требуется. Однако рекомендуется проводить клинический мониторинг, т.к. у некоторых пациентов поддерживающая терапия требует коррекции.

Бупренорфин/налоксон

Результаты исследования взаимодействия комбинации Презиста /ритонавир с бупренорфином/налоксоном продемонстрировали отсутствие влияния комбинации Презиста /ритонавир на концентрацию бупренорфина при их совместном применении. Концентрация активного метаболита бупренорфина – норбупренорфина увеличилась на 46%. Коррекция дозы бупренорфина не требовалась. При совместном приеме комбинации Презиста /ритонавир и бупренорфина рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг.

Эстрогеносодержащие пероральные контрацептивные средства

Результаты исследования по взаимодействию между комбинацией Презиста /ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и этинилэстрадиолом и норэтистероном свидетельствуют о том, что C_ss в плазме этинилэстрадиола и норэтистерона снижается соответственно на 44% и 14%. При применении комбинации Презиста /ритонавир рекомендуется использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.

Ингибиторы ФДЭ 5

При терапии эректильной дисфункции. В одном из исследований изучали концентрации силденафила после приема одной дозы этого препарата (100 мг), а также после приема 25 мг силденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут). Концентрации силденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Требуется осторожность при одновременном применении ингибиторов ФДЭ 5 для терапии эректильной дисфункции и комбинации Презиста /ритонавир. При необходимости применения препарата Презиста и ритонавира одновременно с силденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч, разовая доза варденафила не должна быть более 2.5 мг в течение 72 ч, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 мг в течение 72 ч.

При терапии легочной артериальной гипертензии. Безопасная и эффективная доза силденафила для терапии легочной артериальной гипертензии не установлена. Существует повышенный риск развития побочных эффектов силденафила (включая нарушение зрения, артериальную гипотензию, пролонгированную эрекцию и обморок). Таким образом, одновременное применение комбинации Презиста /ритонавир и силденафила при терапии легочной артериальной гипертензии противопоказано. Для терапии легочной артериальной гипертензии тадалафилом при одновременном применении с комбинацией Презиста /ритонавир требуется изменение доз тадалафила. Для пациентов, получающих комбинацию Презиста /ритонавир в течение минимум 1 недели, начальная доза тадалафила должна составлять 20 мг 1 раз/сут с возможным увеличением до 40 мг 1 раз/сут на основании индивидуальной переносимости. Для пациентов, получающих тадалафил и начинающих терапию комбинацией Презиста /ритонавир, следует отменить тадалафил по крайней мере за 24 ч до начала терапии комбинацией Презиста /ритонавир и следует избегать одновременного применения тадалафила в течение начала терапии комбинацией Презиста /ритонавир. Через 1 неделю после начала терапии комбинацией Презиста /ритонавир следует возобновить прием тадалафила в дозе 20 мг 1 раз/сут с возможным увеличением до 40 мг 1 раз/сут на основании индивидуальной переносимости.

Рифабутин

Рифабутин является индуктором и субстратом изоферментов CYP450. При изучении взаимодействия комбинации Презиста /ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и рифабутина (150 мг через день) наблюдалось увеличение концентрации дарунавира на 57%. Основываясь на профиле безопасности комбинации Презиста /ритонавир, увеличение концентрации дарунавира в присутствии рифабутина не требует коррекции дозы для комбинации комбинации Презиста /ритонавир. Изучение взаимодействия показало сопоставимые концентрации при применении рифабутина в дозе 300 мг 1 раз/сут и 150 мг через день в сочетании с комбинацией Презиста /ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут), а также увеличение концентрации активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина. При назначении такой комбинации требуется уменьшение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг/сут и повышенный контроль побочных эффектов рифабутина.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Исследование взаимодействия между пароксетином (20 мг 1 раз/сут) или сертралином (50 мг 1 раз/сут) и комбинацией Презиста /ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) показало, что концентрация дарунавира в плазме не зависела от присутствия сертралина или пароксетина. С другой стороны, в присутствии комбинации Презиста /ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49% и 39% соответственно. При необходимости одновременного применения с комбинацией Презиста /ритонавир, следует тщательно подбирать дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на основании клинической оценки антидепрессивного действия. Помимо этого, у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией Презиста /ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.

Если пациент принял больше, чем назначенная доза препарата, необходимо немедленно обратиться к врачу.

Лечение: при передозировке препарата показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Данные об острой передозировке при приеме препарата Презиста в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток Презиста в комбинации с ритонавиром, при этом побочных эффектов не отмечено.

Лечение: специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения невсосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Можно применять активированный уголь. Дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не удаляется в значительных количествах методом диализа.