Полайви и Циталопрам

• в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном (R-CHP) для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченной диффузной В-крупноклеточной лимфомой;
• в комбинации с бендамустином и ритуксимабом для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, которые не являются кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Депрессии различного генеза (эндогенные и экзогенные); аффективные (депрессивные, биполярные, дистимические) расстройства; смешанные тревожно-депрессивные расстройства; тревожно-фобические расстройства (фобические, панические, обсессивно-компульсивные, генерализованные тревожные, посттравматические стрессовые расстройства); соматизированное расстройство; психосоматические заболевания с вегетативной дисфункцией (в т.ч. вегетативная дисфункция сердечно-сосудистой системы, дыхательной системы, ЖКТ, мочеполовой системы); сосудистые деменции с депрессивными симптомами; депрессивные расстройства у женщин (предменструальная дисфория, депрессия беременных, послеродовая депрессия, депрессия в пременопаузе); расстройства приема пищи (анорексия, булимия); депрессии при алкоголизме; депрессии у пожилых людей.

Препарат должен вводить квалифицированный медицинский персонал. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Ранее нелеченная диффузная В-крупноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Полайви составляет 1.8 мг/кг в виде в/в инфузии каждые три недели в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном на протяжении 6 циклов. В день 1 после введения преднизолона, препарат Полайви , ритуксимаб, циклофосфамид и доксорубицин можно вводить в любой последовательности.

Преднизолон вводится в дни 1-5 каждого цикла.

Циклы 7 и 8 представляют собой ритуксимаб в виде монотерапии.

Рецидивирующая/рефрактерная диффузная В-крупноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Полайви составляет 1.8 мг/кг в виде в/в инфузии каждые три недели в комбинации с бендамустином и ритуксимабом на протяжении 6 циклов. В день 1 каждого цикла препарат Полайви , бендамустин и ритуксимаб можно вводить в любой последовательности. При введении с препаратом Полайви рекомендуемая доза бендамустина составляет 90 мг/м²/сут в день 1 и 2 каждого цикла; рекомендуемая доза ритуксимаба – 375 мг/м² в день 1 каждого цикла. Рекомендуется не превышать дозу 240 мг/цикл в связи с ограниченным клиническим опытом у пациентов, получавших 1.8 мг/кг препарата Полайви в общей дозе >240 мг.

Ранее нелеченная и рецидивирующая/рефрактерная диффузная В-крупноклеточная лимфома

В случае, если премедикация ранее не проводилась, следует провести премедикацию антигистаминным препаратом и антипиретиком перед применением препарата Полайви .

Пропуск в плановом введении

При пропуске запланированной дозы препарата Полайви необходимо ввести препарат как можно раньше; между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал в три недели.

Коррекция дозы

В случае развития инфузионной реакции следует уменьшить скорость введения или прервать инфузию. При возникновении жизнеугрожающих реакций следует незамедлительно и полностью прекратить применение препарата Полайви и не возобновлять его в дальнейшем.

Существуют различные возможные схемы коррекции дозы препарата Полайви у пациентов с ранее нелеченной и с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ (см. таблицы ниже).

Для коррекции дозы с целью контроля периферической невропатии (см. раздел "Особые указания") см. таблицу 1 ниже.

Таблица 1. Коррекция дозы препарата Полайви при периферической невропатии

* Можно продолжить введение терапии R-CHP

Для коррекции дозы при миелосупрессии (см. раздел "Особые указания") см. таблицу 2 ниже.

Таблица 2. Коррекция дозы препарата Полайви , бендамустина и ритуксимаба при миелосупрессии

^а Если первичной причиной является лимфома, снижение дозы бендамустина может не потребоваться.

Для коррекции дозы с целью контроля инфузионных реакций (см.раздел "Особые указания") см. таблицу 3 ниже.

Таблица 3. Коррекция дозы препарата Полайви при инфузионных реакциях

Дозирование в особых случаях

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Коррекции дозы препарата Полайви у пациентов с КК ≥30 мл/мин не требуется. Рекомендуемая доза у пациентов с КК <30 мл/мин не установлена в связи с ограниченными данными.

Следует избегать введения препарата Полайви у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени тяжести (показатель билирубина >1.5×ВГН). При введении препарата Полайви пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести (показатель билирубина больше ВГН в ≤1.5 раза или активность АСТ>ВГН) коррекции начальной дозы не требуется. В изучаемой популяции пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (определяемой как активность ACT или АЛТ >1.0-2.5×ВГН или показатель общего билирубина >1.0-1.5×ВГН) отмечалось увеличение экспозиции неконъюгированного ММАЕ на 40%, которое не считалось клинически значимым.

Безопасность и эффективность препарата Полайви у детей и подростков (<18 лет) не установлены. Данные недоступны.

Способ применения

Препарат Полайви предназначен для в/в введения.

Длительность в/в инфузии при введении первой дозы препарата Полайви должна составлять 90 мин. Пациентов следует наблюдать на предмет инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности во время первой инфузии и в течение не менее 90 мин после ее завершения.

Если предыдущая инфузия переносилась хорошо, последующие инфузии можно проводить на протяжении 30 мин. Пациентов следует наблюдать во время инфузии и в течение не менее 30 мин после ее завершения.

Приготовление концентрата (восстановленного раствора) препарата Полайви и его разведение (приготовление раствора для инфузий) должно проводиться в асептических условиях.

Препарат Полайви следует вводить путем в/в капельной инфузии через отдельную инфузионную систему со встроенным или дополнительным стерильным, апирогенным фильтром с низким связыванием белков (с диаметром пор 0.2 или 0.22 мкм) и катетером. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.

Инструкции по приготовлению концентрата препарата Полайви и его последующему разведению (приготовлению раствора для инфузий) перед введением препарата см. ниже в подразделе "Подготовка к введению".

Меры предосторожности перед подготовкой к введению или введением препарата

Препарат Полайви содержит цитотоксический компонент, который ковалентно связан с моноклональным антителом. Необходимо следовать соответствующим процедурам по обращению с препаратом и его утилизации (см. ниже подраздел "Подготовка к введению").

Меры предосторожности перед подготовкой к введению или введением препарата

Препарат Полайви содержит цитотоксический компонент, который ковалентно связан с моноклональным антителом.

Необходимо следовать соответствующим процедурам по обращению с препаратом и его утилизации (см. ниже подраздел "Подготовка к введению").

Подготовка к введению

Общие меры предосторожности

Препарат Полайви содержит цитотоксический компонент. Следует соблюдать соответствующие процедуры по обращению и утилизации противоопухолевых и цитотоксических средств.

Концентрат не содержит консервантов и предназначен для введения только одной дозы. Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Для приготовления концентрата препарат Полайви следует растворить с использованием стерильной воды для инъекций.

Затем для приготовления раствора для инфузий следует развести концентрат в инфузионном пакете, содержащем 9 мг/мл (0.9%) раствора натрия хлорида для инъекций, или 4.5 мг/мл (0.45%) раствора натрия хлорида для инъекций, или 5% раствор глюкозы. Концентрат и раствор для инфузий нельзя замораживать и подвергать воздействию прямых солнечных лучей.

Инструкция по приготовлению концентрата (восстановленного раствора)

1. Стерильным шприцем медленно ввести 7.2 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 140 мг препарата Полайви . Концентрация получившегося восстановленного раствора для однократного применения составляет 20 мг/мл. Струя жидкости при этом должна быть направлена в сторону стенки флакона, а не прямо на лиофилизат.

2. Аккуратно покачать флакон вращательными движениями до полного растворения лиофилизата. Не встряхивать.

3. Перед использованием концентрат необходимо проверить на предмет посторонних включений или изменения цвета. Концентрат должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, без видимых частиц, бесцветным или с коричневатым оттенком. Нельзя использовать концентрат, если в нем содержатся видимые частицы, при его помутнении или изменении окраски.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный концентрат следует использовать немедленно. В случаях, когда концентрат не был использован сразу после приготовления, за время и условия хранения отвечает медицинский специалист, готовивший раствор; обычно хранение приготовленного концентрата не превышает 24 ч при температуре 2-8°С, в случае, если его приготовление происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузии

1. Восстановленный раствор препарата Полайви следует развести до финальной концентрации 0.72-2.7 мг/мл в инфузионном пакете с минимальным объемом 50 мл, содержащем 9 мг/мл раствора натрия хлорида для инъекций, или 4.5 мг/мл раствора натрия хлорида для инъекций, или 5% раствор глюкозы.

2. Определить объем восстановленного раствора с концентрацией 20 мг/мл, необходимый для введения требуемой дозы препарата Полайви , следует по формуле:

Общая доза препарата Полайви для дальнейшего разведения = доза препарата Полайви (мг/кг) × масса тела (кг)/концентрация восстановленного раствора (20 мг/мл)

3. С использованием стерильного шприца отобрать рассчитанный объем из флакона с концентратом препарата Полайви и ввести его в инфузионный пакет. Следует утилизировать любое неиспользованное количество концентрата, оставшееся во флаконе.

4. Осторожно перевернуть инфузионный пакет для перемешивания раствора. Не встряхивать.

5. Проверить инфузионный пакет с раствором на предмет посторонних включений. Утилизировать раствор при их наличии.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. В случаях, когда раствор для инфузий не был использован сразу после приготовления, за время и условия хранения отвечает медицинский специалист, готовивший раствор; обычно хранение приготовленного раствора для инфузий не превышает 24 ч при температуре 2-8°С, в случае если его приготовление происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. Следует избегать транспортировки приготовленного раствора для инфузий, поскольку нагрузка, вызываемая перемешиванием, может привести к агрегации. Если приготовленный раствор необходимо транспортировать, следует удалить воздух из инфузионного пакета и ограничить время транспортировки до 30 мин при комнатной температуре (9-25°С) или 24 ч при температуре 2-8°С. Если воздух был удален, необходимо использование инфузионного набора с металлической иглой с воздуховодом для обеспечения точности дозирования во время инфузии.

Препарат Полайви следует вводить через отдельную инфузионную систему со встроенным или дополнительным стерильным, апирогенным фильтром с низким связыванием белков (с диаметром пор 0.2 или 0.22 мкм) и катетером.

Препарат Полайви не следует смешивать или вводить его через одну инфузионную систему с другими лекарственными средствами за исключением указанных выше.

Не было обнаружено признаков несовместимости между препаратом Полайви и инфузионными пакетами из следующих материалов, контактирующих с препаратом: поливинилхлорид или полиолефины, такие как полиэтилен и полипропилен. Кроме того, не было обнаружено признаков несовместимости с инфузионными наборами или средствами для инфузий из следующих материалов, контактирующих с препаратом: поливинилхлорид, полиэтилен, полиуретан, полибутадиен, акрилонитрил-бутадиен-стирол, поликарбонат, полиэфируретан, фторированный этиленпропилен или политетрафторэтилен; и с фильтрующими мембранами, состоящими из полиэфирсульфона или полисульфона.

Утилизация

Препарат Полайви предназначен только для однократного применения.

Уничтожение неиспользованного препарата или расходных материалов должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Циталопрам принимают внутрь один раз в сутки (не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости). Препарат можно применять в любое время суток вне зависимости от приема пищи, желательно принимать препарат в одно и то же время суток.

Депрессия

Терапию депрессии начинают с приема 20 мг циталопрама в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента и тяжести депрессии доза может быть увеличена до максимальной - 40 мг в сутки.

Паническое расстройство

При панических расстройствах в течение 1 недели рекомендуемая доза - 10 мг в сутки, затем доза повышается до 20 мг в сутки. Суточная доза, в зависимости от индивидуальной реакции больного, в дальнейшем может быть увеличена до 40 мг в сутки.

Пациенты в возрасте 65 лет старше

Рекомендуемая суточная доза для пожилых составляет 10-20 мг. В зависимости от индивидуальной реакции и тяжести депрессии доза может быть повышена максимум до 20 мг в сутки.

Нарушенная функция почек

При хронической почечной недостаточности слабой и умеренной степени выраженности коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) требуется осторожность в выборе дозы.

Нарушенная функция печени

У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью начальная доза составляет 10 мг в сутки в течение первых двух недель. В зависимости от реакции доза может быть увеличена до 20 мг в сутки. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью требуется крайняя осторожность в выборе дозы.

Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19

У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 начальная доза составляет 10 мг в сутки в течение двух недель. В зависимости от реакции доза может быть увеличена до 20 мг в сутки.

Продолжительность лечения

Эффект проявляется через 2-4 недели, продолжительность курса лечения определяется состоянием пациента, эффективностью и переносимостью проводимой терапии и составляет в среднем 6 месяцев.

Особенности действия препарата при его отмене

Симптоматика, которая может отмечаться при резкой отмене циталопрама, не является характерной. Это чаще всего головокружение, головная боль, парестезии, нарушение сна, астения, нервозность, тремор, тошнота и/или рвота.

В случае завершения лечения циталопрам необходимо отменять постепенно в течение нескольких недель, чтобы избежать синдрома "отмены". В большинстве случаев для этого достаточно примерно 2-х недель, но в каждом отдельном случае врач решает этот вопрос индивидуально: для некоторых пациентов может понадобиться срок 2-3 месяца или более.

• повышенная чувствительность к полатузумабу ведотину или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе;
• активные тяжелые инфекции (см. раздел "Особые указания");
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Нарушение функции почек тяжелой степени; терминальная стадия почечной недостаточности; пациенты, которые находятся на диализе.

Нарушение функции печени средней и тяжелой степеней тяжести; пациенты после пересадки печени.

Одновременное применение с ингибитором изофермента CYP3A4.

• повышенная чувствительность к циталопраму или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав этого препарата;
• циталопрам не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО (МАО), в том числе селегилином, моклобемидом, линезолидом (антибиотик), а также в течение 14 дней после прекращения их приема. Лечение ингибиторами МАО может быть начато не ранее, чем через 7 дней после прекращения приема циталопрама;
• циталопрам противопоказан при одновременном применении с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT на ЭКГ (в частности, с пимозидом), а так же при врожденном удлинении интервала QT;
• детский возраст до 18 лет является противопоказанием для применения циталопрама, так как эффективность и безопасность его применения в этом возрасте не установлена.

Резюме профиля безопасности

У всех пациентов с ДБККЛ, получавших препарат Полайви :

• наиболее частыми (≥30%) нежелательными реакциями у пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с химиотерапией и ритуксимабом, были периферическая невропатия (49.0%), нейтропения (40.3%), тошнота (39.4%) и диарея (32.1%);
• у 28.2% пациентов, получавших препарат Полайви , отмечались серьезные нежелательные реакции;
• наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями, которые наблюдались у ≥5% пациентов, были фебрильная нейтропения (10.6%) и пневмония (6.1%);
• нежелательными реакциями, которые привели к отмене терапии у >1% пациентов, были тромбоцитопения (2.2%), периферическая невропатия (1.9%) и нейтропения (1.5%).

Данные по нежелательным реакциям у 586 пациентам, получавших препарат Полайви , представлены ниже.

В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов и категориями частоты медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000). В рамках каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - пневмония^а, инфекция верхних дыхательных путей; часто -сепсис^а, герпес-вирусная инфекция^а, цитомегаловирусная инфекция, инфекция мочевыводящих путей^в.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто - лимфопения, панцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипокалиемия, снижение аппетита; часто - гипокальциемия, гипоальбуминемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия; часто - головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятия^б.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, часто - пневмонит, одышка^в.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота, запор, рвота, воспаление слизистой оболочки полости рта^в, боль в животе; часто - боль в верхней части живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция^в; часто - зуд, инфекции кожи^в, сыпь^в, сухость кожи^в.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - пирексия, повышенная утомляемость, астения; часто - периферический отек^в, озноб.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение массы тела; часто - повышение активности трансаминаз, повышение активности липаз^б, гипофосфатемия.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень часто - инфузионная реакция.

^а нежелательная реакция с летальным исходом.

^б нежелательные реакции, которые отмечались только у пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной ДБККЛ.

^внежелательные реакции, которые отмечались только у ранее нелеченных пациентов с ДБККЛ.

Перечисленные нежелательные реакции отмечались как у пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной ДБККЛ, так и у ранее нелеченных пациентов с ДБККЛ, за исключением тех, для которых есть сноски.

Редкие и очень редкие нежелательные реакции: отсутствуют.

Описание отдельных нежелательных реакций в клинических исследованиях

Явления нейтропении, тромбоцитопении и анемии ≥3 степени тяжести отмечались у 40.4%, 25.8% и 12.6% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом соответственно.

Миелосупрессия

В связи с развитием нейтропении терапию прекратили 0.5% пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP. Ни один из пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, не прекратил лечение в связи с развитием нейтропении. Явления тромбоцитопении привели к прекращению терапии у 0.2% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, по сравнению с 0% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. Ни один из пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP и получавших терапию по схеме R-CHOP, не прекратил терапию в связи с анемией.

В связи с развитием нейтропении терапию прекратили 4.0% пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 2.6% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Явления тромбоцитопении привели к прекращению терапии у 7.9% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 5.1% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Ни один из пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, и получавших только бендамустин и ритуксимаб, не прекратил терапию в связи с анемией.

Периферическая невропатия

У пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, явления периферической невропатии 1, 2 и 3 степени тяжести отмечались с частотой 39.1%, 12.2% и 1.6%, соответственно. У пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, явления периферической невропатии 1, 2 и 3 степени тяжести отмечались с частотой 37.2%, 15.5% и 1.1% соответственно. Ни у одного из пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP и получавших терапию по схеме R-CHOP, явлений периферической невропатии 4-5 степеней тяжести не отмечалось. В связи с периферической невропатией 0.7% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, прекратили терапию по сравнению с 2.3% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. В связи с периферической невропатией у 4.6% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, была снижена доза по сравнению с 8.2% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP.

У пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, медиана времени до развития первого явления периферической невропатии составила 2.27 месяцев по сравнению с 1.87 месяцев у пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP; у 57.8% пациентов с периферической невропатией сообщалось о разрешении явления на момент даты среза данных по сравнению с 66.9% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. Медиана времени до разрешения явления периферической невропатии составила 4.04 месяца по сравнению с 4.6 месяцев у пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP.

У пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, явления периферической невропатии 1 и 2 степени тяжести отмечались с частотой 15.9% и 12.6% соответственно. У пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, явления периферической невропатии 1 и 2 степени тяжести отмечались с частотой 2.6% и 5.1% соответственно. У пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, отмечалось одно явление периферической невропатии 3 степени тяжести. У пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, явлений периферической невропатии 3 степени тяжести не отмечалось. Ни у одного из пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом и получавших только бендамустин и ритуксимаб, явлений периферической невропатии 4-5 степеней тяжести не отмечалось. В связи с периферической невропатией 2.6% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, прекратили терапию препаратом Полайви , у 2.0% была снижена доза препарата Полайви . Ни у одного из пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, не потребовалось прекращения терапии или снижения дозы в связи с периферической невропатией. У пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, медиана времени до развития первого явления периферической невропатии составила 1.6 месяцев; у 39.1% пациентов с периферической невропатией сообщалось о разрешении явления.

Инфекции

У 49.7% пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, и у 42.7% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, наблюдались инфекции, включая пневмонию и другие виды инфекций. Инфекции 3-4 степени тяжести отмечались у 14.0% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, и у 11.2% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. У 14.0% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, отмечались серьезные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 1.1% пациентов. У 10.3% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, отмечались серьезные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 1.4% пациентов. В связи с развитием инфекции терапию прекратили 7 пациентов (1.6%), получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, по сравнению с 10 пациентами (2.3%), получавших терапию по схеме R-CHOP.

У 48.3% пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, и у 51.3% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, наблюдались инфекции, включая пневмонию и другие виды инфекций. У 27.2% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, отмечались серьезные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 6.6% пациентов. У 30.8% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, отмечались серьезные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 10.3% пациентов. В связи с развитием инфекции терапию прекратили 4 пациента (2.6%), получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 2 пациентами (5.1%), получавших только бендамустин и ритуксимаб.

Прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

У пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHPили терапию по схеме R-CHOP,случаев ПМЛ не отмечалось.

У пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, при применении препарата Полайви в комбинации с бендамустином и обинутузумабом, был зарегистрирован один случай прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии с летальным исходом. Этот пациент ранее получил три линии терапии, включавшей антитела к CD-20.

Гепатотоксичность

У 10.6% пациентов с ранее нелеченной диффузной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, и у 7.3% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, отмечались случаи гепатотоксичности. В группе пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, большинство явлений были 1-2 степени тяжести (8.7%); явления 3 степени тяжести наблюдались у 1.8% пациентов. Явлений 4 или 5 степени тяжести не было. Случай серьезной гепатотоксичности был отмечен у 1 пациента (0.2%) и был обратимым.

В другом исследовании было отмечено 2 случая серьезной гепатотоксичности (гепатоцеллюлярное повреждение и стеатоз печени), которые были обратимыми.

Токсичность со стороны ЖКТ

Явления токсичности со стороны ЖКТ наблюдались у 76.1% пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, по сравнению с 71.9% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. Большинство явлений были 1-2 степени тяжести, явления ≥3 степени тяжести отмечались у 9.7% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, по сравнению с 8.2% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. Самыми частыми проявлениями токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта были тошнота и диарея.

Явления токсичности со стороны ЖКТ наблюдались у 72.8% пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 66.7% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Большинство явлений были 1-2 степени тяжести, явления 3-4 степени тяжести отмечались у 16.5% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 12.9% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Самыми частыми проявлениями токсичности со стороны ЖКТ были диарея и тошнота.

Как и в случае применения других препаратов группы СИОЗС, на фоне использования циталопрама отмечаются нежелательные побочные реакции, однако они имеют транзиторный характер и выражены слабо.

Побочные реакции на фоне использования циталопрама наблюдаются в течение первых одной-двух недель лечения и обычно существенно ослабевают по мере улучшения состояния больных.

Частота побочных реакций: очень часто - ≥10%; часто - ≥1%, но <10%; нечасто - ≥0.1%, но <1%; редко - ≥0.01%, но <0.1%; очень редко - <0.01%.

Возможно появление следующих побочных реакций.

Аллергические реакции: нечасто – повышенная чувствительность; очень редко – анафилактические реакции.

Со стороны центральной нервной системы: очень часто – сонливость, головная боль, тремор, головокружение; часто – мигрень, парестезия, расстройство сна; нечасто – экстрапирамидные расстройства, судороги; редко – серотониновый синдром (сочетание возбуждения, тремора, миоклонуса и гипертермии); частота неизвестна – психомоторное возбуждение, акатизия.

Со стороны психической сферы: очень часто – ажитация, нервозность; часто – снижение либидо, нарушение оргазма (у женщин), беспокойство, спутанность сознания, сонливость, нарушение концентрации внимания, странные сновидения, амнезия; нечасто – агрессия, деперсонализация, галлюцинации, мании, эйфория, повышение либидо; частота неизвестна – панические атаки, бруксизм, суицидальные мысли.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - сухость во рту, тошнота, запор; часто - рвота, метеоризм, диарея, боль в животе, гепатит; частота неизвестна – желудочно-кишечные кровотечения.

Со стороны сердечнососудистой системы: очень часто – ощущение сердцебиения; часто – тахикардия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия; редко - брадикардия, снижение АД, аритмия; частота неизвестна – удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны органов кроветворения: редко – геморрагии (например, гинекологические кровотечения, кровотечения желудочно-кишечного тракта, экхимозы и другие формы).

Со стороны органов чувств: очень часто – нарушение аккомодации; часто – нарушение вкуса, нарушения зрения, нечасто – звон в ушах.

Со стороны дыхательной системы: часто – ринит, синусит; нечасто – кашель; редко – диспноэ.

Со стороны репродуктивной системы: часто - нарушение сексуальной функции, а именно нарушение эякуляции, снижение либидо, импотенция, нарушения менструального цикла; редко - галакторея.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – болезненное мочеиспускание, полиурия.

Метаболические нарушения: часто – снижение аппетита, потеря веса, повышение аппетита; редко – недостаточная секреция антидиуретического гормона (АДГ), прибавка в весе, гипонатриемия; гипокалиемия.

Со стороны кожных покровов: очень часто – повышенная потливость, часто – кожная сыпь, зуд; нечасто – фотосенсибилизация, крапивница, алопеция, пурпура; частота неизвестна - ангионевротический отек, кровоподтеки.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто – миалгия, артралгия, увеличение риска травм и переломов.

Лабораторные показатели: часто – изменение лабораторных показателей функции печени; нечасто – повышение активности "печеночных" ферментов, изменение электрокардиограммы (удлинение интервала QT), гипонатриемия.

Прочие: редко - гипертермия, зевота, увеличение или снижение массы тела.

Механизм действия

Полатузумаб ведотин представляет собой CD79b-таргетный конъюгат антитело-препарат, который преимущественно доставляет мощный антимитотический агент (монометилауристатин Е - ММАЕ) к В-клеткам, что, в свою очередь, приводит к гибели злокачественных В-клеток. Молекула полатузумаба ведотина состоит из ММАЕ, ковалентно связанного с гуманизированным моноклональным антителом (IgG1) посредством расщепляемого линкера. Моноклональное антитело обладает высокой аффинностью и селективностью к CD79b, который расположен на поверхности рецепторов В-клеток. Экспрессия CD79b происходит только в нормальных клетках в пределах линий В-клеток (за исключением плазматических клеток) и злокачественных В-клетках; CD79b экспрессируется в >95% случаев диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы (ДБККЛ). Связываясь с CD79b, полатузумаб ведотин быстро интернализируется; линкер расщепляется лизосомальными протеазами, что обеспечивает поступление ММАЕ внутрь клетки. ММАЕ связывается с микротрубочками и приводит к гибели делящихся клеток путем ингибирования процесса деления клеток и индуцирования апоптоза.

Фармакодинамические эффекты

Кардиоэлектрофизиология

Полатузумаб ведотин не удлиняет средний интервал QT_c в какой-либо клинически значимой степени согласно данным по ЭКГ в двух открытых исследованиях у пациентов, ранее получавших терапию по поводу В-клеточных злокачественных новообразований в рекомендованной дозе.

Иммуногенность

Как и при применении всех белковых лекарственных препаратов, у пациентов, получающих полатузумаб ведотин, может развиться иммунный ответ.

В исследовании у пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ и в исследовании у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ у 1.4% (6/427) и у 5.2% (12/233) пациентов отмечались положительные результаты на антитела к полатузумабу ведотину, соответственно; при этом ни у одного из них антитела не были нейтрализующими.

Ввиду ограниченного числа пациентов с выявленными антителами к полатузумабу ведотину, нельзя сделать выводы о возможном влиянии иммуногенности на эффективность и безопасность препарата.

Результаты анализа иммуногенности могут сильно зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, применение сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к полатузумабу ведотину и частоты обнаружения антител к другим препаратам может оказаться неинформативным.

Циталопрам – антидепрессант, относящийся к группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Обладает выраженной способностью подавлять обратный захват серотонина, не имеет или имеет очень слабую способность связываться с целым рядом рецепторов, включая рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), Н₁-гистаминовые, D₁- и D₂-дофаминовые; α₁-, α₂-, бета-адренергические; бензодиазепиновые и м-холинорецепторы, что обусловливает практически полное отсутствие таких нежелательных эффектов, как отрицательное хроно-, дромо- и инотропное действие, ортостатическая гипотензия, седативный эффект и сухость во рту. Циталопрам лишь в очень малой степени ингибирует изофермент CYP2D6, и, следовательно, практически не взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися этим ферментом. Таким образом, побочные эффекты и токсическое действие проявляется в значительно меньшей степени.

Антидепрессивный эффект обычно развивается после 2-4 недель лечения.

Циталопрам не оказывает влияния на сывороточные уровни пролактина и гормона роста.

Циталопрам не ухудшает когнитивные/интеллектуальные функции и психомоторную функцию и практически не обладает седативным эффектом.

Циталопрам в дозах превышающих 40 мг в день может вызвать аномальные изменения электрической активности сердца (удлинение интервала QT на ЭКГ).

Экспозиция конъюгированного с антителом ММАЕ (асММАЕ) в плазме повышалась пропорционально дозе при введении полатузумаба ведотина в диапазоне доз от 0.1 до 2.4 мг/кг. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе 1.8 мг/кг средняя C_max асММАЕ составила 803 (±233) нг/мл, а AUC от нуля до бесконечности (AUC_inf) составила 1860 (±966) сут×нг/мл. На основании популяционного фармакокинетического анализа в цикле 3 показатель AUC для асММАЕ повышался на ~30% по сравнению с циклом 1 и достигал >90% показателя AUC в цикле 6. Терминальный Т_1/2 в цикле 6 составил ~12 дней (95% доверительный интервал 8.1-19.5 дней) для асММАЕ.

На основании популяционного фармакокинетического анализа прогнозируемая концентрация асММАЕ в конце цикла 6 составляет ~80% от теоретического значения в равновесном состоянии.

Экспозиции неконъюгированного ММАЕ, цитотоксического компонента полатузумаба ведотина, повышались пропорционально дозе при применении препарата в диапазоне доз от 0.1 до 2.4 мг/кг. Концентрации ММАЕ в плазме соответствовали скорости образования ограниченной кинетики. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе 1.8 мг/кг, C_max составила 6.82 (±4.73) нг/мл; T_max - приблизительно 2.5 сут, терминальный Т_1/2 - приблизительно 4 сут. Экспозиции неконъюгированного ММАЕ в плазме составляют <3% от асММАЕ. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа после повторного введения препарата каждые 3 недели отмечалось снижение экспозиции (AUC) неконъюгированного ММАЕ в плазме.

На основании моделирования популяционной фармакокинетики анализ чувствительности показал, что прогнозируемая экспозиция к неконъюгированному ММАЕ для пациентов с массой тела больше 100 кг увеличивается на 27%.

Всасывание

Препарат Полайви вводится путем в/в инфузии. Исследования по изучению других путей введения препарата не проводились.

Распределение

Согласно оценке популяции центральный V_d асММАЕ составил 3.15 л, что приблизительно равняется объему плазмы.

В условиях in vitro ММАЕ умеренно связывается (71-77%) с белками плазмы человека; ММАЕ не распределяется значительным образом в эритроцитах человека in vitro. Соотношение количества ММАЕ в крови и плазме составляет от 0.79 до 0.98.

Данные in vitro указывают на то, что ММАЕ является субстратом P-gp (Р-гликопротеина), но не является ингибитором P-gp в клинически значимых концентрациях.

Метаболизм

Ожидается, что полатузумаб ведотин будет подвергаться катаболизму у пациентов, приводя к образованию малых пептидов, аминокислот, неконъюгированного ММАЕ и его катаболитов. Уровни метаболитов ММАЕ в плазме крови у человека не измерялись. Исследования in vitro указывают на то, что ММАЕ является субстратом изофермента CYP3A4/5, но не индуцирует основные ферменты цитохрома Р450 (CYP). ММАЕ - это слабый, зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A4/5, при этом он не является конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4/5 в клинически значимых концентрациях.

ММАЕ не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6.

Выведение

Согласно анализу популяционной фармакокинетики конъюгат (асММАЕ) главным образом выводится посредством неспецифичного линейного пути клиренса с показателем 0.9 л/сут.

В исследованиях in vivo у крыс, получавших полатузумаб ведотин (с радиоактивной меткой на ММАЕ), было показано, что большая часть радиоактивности выводится с калом, меньшая часть - с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты детского возраста. Исследований по изучению фармакокинетики полатузумаба ведотина у пациентов детского возраста (<18 лет) не проводилось.

Пациенты пожилого возраста. Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ на основании популяционного фармакокинетического анализа у пациентов в возрасте 20-89 лет. Значимых различий в фармакокинетике асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ у пациентов <65 лет (n=394) и ≥65 лет (n=495) не отмечалось.

Пациенты с нарушением функции почек. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 60-89 мл/мин, n=361) или средней (КК 30-59 мл/мин, n=163) степени тяжести экспозиции асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин, n=356). Данных для оценки влияния нарушения функции почек тяжелой степени тяжести (КК 15-29 мл/мин, n=4) на фармакокинетику препарата недостаточно. Данные по пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности и/или пациентам, которые находятся на диализе, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести [активность ACT или АЛТ >1.0-2.5×ВГН или общего билирубина >1.0-1.5×ВГН, n=133] экспозиции асММАЕ соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией печени, в то время как AUC неконъюгированного ММАЕ была на 40% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=737).

Данных для оценки влияния нарушения функции печени средней степени тяжести (общий билирубин >1.5-3×ВГН, n=11) на фармакокинетику препарата недостаточно. Данные по пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести или после пересадки печени ограничены.

Биодоступность циталопрама составляет 80% и практически не зависит от приема пищи. C_max в плазме достигается в среднем через 3 часа. Фармакокинетика носит линейный дозозависимый характер при приеме однократной и многократных доз (дозы в диапазоне 10-60 мг в сутки). При приеме 1 раз в сутки C_ss в плазме устанавливается через 7-14 суток терапии. V_d – около 12-17 л/кг. Связывание с белками плазмы - не более 80%. В плазме присутствует в неизмененном виде. Проникает в грудное молоко.

Метаболизируется путем деметилирования, дезаминирования и окисления с участием цитохрома P450 (изоферментов CYP3A4 и CYP2C19, в меньшей степени CYP2D6) с образованием фармакологически менее активных метаболитов. Ингибирование одного из этих ферментов может быть компенсировано другими ферментами. T_1/2 циталопрама составляет 1,5 суток (36 часов). Выведение осуществляется почками (15%) и печенью (85%). 12-23% циталопрама выводится в неизменном виде через почки. Печеночный клиренс – около 0.3 л/мин, почечный клиренс – 0.05-0.08 л/мин.

Пациенты в возрасте старше 65 лет

Наблюдается более продолжительный T_1/2 и более низкие величины клиренса за счет снижения обмена веществ.

Недостаточность функции печени

У пациентов со сниженной функцией печени циталопрам выводится более медленно. T_1/2 циталопрама почти в два раза увеличен и равновесные концентрации циталопрама в плазме почти в два раза выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени после приема аналогичной дозы.

Недостаточность функции почек

У пациентов с легкой и умеренной степенью снижения функции почек выведение циталопрама протекает более медленно без значимого влияния на фармакокинетику. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) требуется осторожность.

Беременность

Применение препарата Полайви во время беременности противопоказано. Данные у беременных женщин, применяющих препарат Полайви , отсутствуют. Исследования у животных показали репродуктивную токсичность. Полатузумаб ведотин может оказывать повреждающее действие на плод при его применении беременной женщиной в силу механизма действия препарата и согласно данным доклинических исследований. У женщин детородного потенциала необходимо проверить статус беременности до начала лечения.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выводится ли полатузумаб ведотин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Женщинам следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Полайви и в течение, как минимум, 3 месяцев после введения последней дозы.

Фертильность

В ходе доклинических исследований применение полатузумаба ведотина приводило к токсическому воздействию на яички, что может оказывать отрицательное влияние на мужскую репродуктивную функцию и фертильность.

Таким образом, мужчинам, получающим данный препарат, рекомендуется собрать и сохранить образцы спермы до начала лечения. Мужчинам, получающим препарат Полайви , не рекомендуется заводить ребенка во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы.

Женщины детородного потенциала/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины. Пациенткам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения полатузумабом ведотином и в течение не менее 9 месяцев после введения последней дозы.

Мужчины. Пациентам-мужчинам и их партнершам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения полатузумабом ведотином и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы.

Не следует назначать циталопрам беременным и кормящим грудью женщинам, если потенциальная клиническая польза не преобладает над теоретическим риском, т.к. безопасность препарата в период беременности и лактации у женщины не установлена.

Применение циталопрама в III триместре беременности может негативно сказаться на психофизическом развитии новорожденного. Возможны следующие нарушения у новорожденных, чьи матери принимали селективные ингибиторы обратного захвата серотонина вплоть до родов: дыхательная недостаточность, цианоз, одышка, судороги, нестабильность температуры, трудности кормления, рвота, гипогликемия, мышечная гипертония или гипотония, гиперрефлексия, тремор, нервозность, раздражительность, вялость, постоянный плач, сонливость и бессонница.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках беременности, может увеличить риск персистирующей легочной гипертензии новорожденных. Наблюдаемый риск был в 5 случаях на 1000 беременностей. В общей популяции риск от 1 до 2 случаев персистирующей легочной гипертензии новорожденных на 1000 беременностей.

Подобные нарушения могут свидетельствовать о серотонинергических эффектах или о возникновении синдрома «отмены». В случае использования циталопрама во время беременности его прием не должен резко прерываться.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков возрасте до 18 лет.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование и номер серии препарата.

Терапию препаратом Полайви должен назначать онколог или гематолог. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.

Миелосупрессия

У пациентов, получавших препарат Полайви , отмечались случаи серьезной и тяжелой нейтропении и фебрильной нейтропении, начиная с первого цикла терапии. В ходе клинической разработки препарата требовалась профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, таким образом, следует рассмотреть необходимость проведения профилактики в ходе терапии.

При применении препарата Полайви также могут отмечаться тромбоцитопения или анемия 3 или 4 степени тяжести. Перед каждым введением препарата Полайви следует проверять общий развернутый анализ крови. У пациентов с нейтропенией и/или тромбоцитопенией 3 или 4 степени тяжести следует рассмотреть более частое проведение лабораторных анализов и/или прерывание или прекращение применения препарата Полайви (см. раздел "Режим дозирования").

Периферическая невропатия

У пациентов, получавших препарат Полайви , отмечались случаи периферической невропатии, начиная с первого цикла терапии; при последующих введениях риск возрастает. У пациентов с периферической невропатией в анамнезе может наблюдаться ухудшение состояния.

Преимущественно наблюдались случаи сенсорной периферической невропатии, однако также отмечались случаи двигательной периферической невропатии и сенсорнодвигательной периферической невропатии. Пациентов следует наблюдать на предмет симптомов периферической невропатии, таких как гипестезия, гиперестезия, парестезия, дизестезия, нейропатическая боль, чувство жжения, мышечная слабость или нарушение походки. Пациентам с впервые выявленной периферической невропатией или ухудшением состояния при периферической невропатии может потребоваться прерывание введения, снижение дозы или прекращение применения препарата Полайви (см. раздел "Режим дозирования").

Инфекции

У пациентов, получавших препарат Полайви , отмечались инфекции (серьезные, угрожающие жизни или с летальным исходом, в т.ч. оппортунистические), а именно: пневмония (включая пневмоцистную пневмонию, вызываемую Pneumocystis jirovecii, и пневмонию, вызываемую другими грибами), бактериемия, сепсис, герпетическая инфекция и цитомегаловирусная инфекция (см. раздел "Побочное действие"). Отмечались случаи реактивации латентных инфекций. Пациентам необходимо тщательное наблюдение в ходе лечения на предмет возникновения признаков бактериальной, грибковой или вирусной инфекции и медицинская консультация при появлении признаков и симптомов.

Следует рассмотреть необходимость проведения профилактики инфекционных заболеваний в ходе лечения препаратом Полайви .

Не следует применять препарат Полайви у пациентов с активной тяжелой инфекцией. У пациентов с серьезными инфекциями необходимо прекратить применение препарата Полайви и сопутствующей химиотерапии.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

Применение препарата Полайви у пациентов с ВИЧ не оценивалось. Информация касательно одновременного применения с ингибиторами изофермента CYP3A представлена в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Иммунизация

Во время терапии препаратом Полайви не следует применять живые или живые ослабленные вакцины. У пациентов, недавно получивших живые вакцины, исследования не проводились.

Прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

При применении препарата Полайви наблюдались случаи прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения или усугубления неврологических, когнитивных или поведенческих отклонений, свидетельствующих о развитии ПМЛ. При подозрении на ПМЛ применение препарата Полайви и сопутствующей химиотерапии следует приостановить. При подтверждении диагноза ПМЛ применение препарата Полайви и сопутствующую химиотерапию необходимо полностью прекратить и не возобновлять в дальнейшем.

Синдром лизиса опухоли

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и быстро пролиферирующей опухолью риск синдрома лизиса опухоли может быть повышен. Перед началом терапии препаратом Полайви следует принять соответствующие/профилактические меры согласно локальным руководствам. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения синдрома лизиса опухоли в ходе терапии препаратом Полайви .

Инфузионные реакции

Препарат Полайви может вызывать инфузионные реакции, в т.ч. тяжелые. Отсроченные инфузионные реакции отмечались, самое позднее, через 24 ч после введения препарата Полайви .

Перед применением препарата Полайви следует ввести антигистаминный препарат и антипиретик, за пациентами следует тщательно наблюдать во время инфузии. При возникновении инфузионной реакции следует прервать инфузию и оказать соответствующую медицинскую помощь (см. раздел "Режим дозирования").

Эмбриофетальная токсичность

Препарат Полайви может оказывать повреждающее действие на плод при его применении беременной женщиной в силу механизма действия препарата и согласно данным доклинических исследований. Беременная женщина должна быть проинформирована о риске для плода.

Пациенткам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения и в течение не менее 9 месяцев после введения последней дозы препарата Полайви (см. раздел "Беременность и лактация"). Пациентам-мужчинам и их партнершам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы препарата Полайви (см. раздел "Беременность и лактация").

Фертильность

В ходе доклинических исследований применение полатузумаба ведотина приводило к токсическому воздействию на яички, что может оказывать отрицательное влияние на мужскую репродуктивную функцию и фертильность. Таким образом, мужчинам, получающим препарат Полайви , рекомендуется собрать и сохранить образцы спермы до начала лечения (см. раздел "Беременность и лактация").

Пожилые пациенты

Среди 151 пациента, ранее получавшего лечение по поводу ДБККЛ, и которые получали препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом в опорном клиническом исследовании, 103 пациента (68%) были ≥65 лет. У пациентов ≥65 лет отмечалась сходная частота серьезных нежелательных реакций (55%) по сравнению с пациентами <65 лет (56%). Клинические исследования препарата Полайви не включают достаточного числа пациентов ≥65 лет для определения ответа, отличающегося от такового у более молодых пациентов.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших препарат Полайви , отмечались серьезные случаи гепатотоксичности, согласующиеся с гепатоцеллюлярным повреждением, а именно: увеличение активности трансаминаз и/или билирубина (см. раздел "Побочное действие"). Риск развития гепатотоксичности может повышаться при наличии заболевания печени в анамнезе, исходном повышении активности печеночных ферментов и сопутствующем приеме лекарственных препаратов. Следует контролировать активность печеночных ферментов и показатель билирубина (см. раздел "Режим дозирования").

Вспомогательные вещества

Препарат Полайви содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, таким образом, можно сказать, что он практически не содержит натрий.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Полайви оказывает небольшое влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При применении препарата Полайви могут отмечаться инфузионные реакции, периферическая невропатия, повышенная утомляемость и головокружение (см. разделы "Побочное действие" и "Особые указания").

Детский возраст до 18 лет является противопоказанием для применения циталопрама, так как эффективность и безопасность его применения в этом возрасте не установлена.

В связи с возможностью суицидальных попыток, у больных депрессией необходимо тщательное наблюдение за пациентами в начале лечения и назначение минимальных эффективных доз для снижения риска передозировки. Эта предосторожность должна соблюдаться и при лечении других психических расстройств из-за возможности одновременного заболевания депрессивным эпизодом.

Выраженным депрессиям свойственен риск суицидальных действий, который может сохраняться вплоть до достижения существенной ремиссии. В связи с этим в начале лечения может быть показана комбинация с ЛС из группы бензодиазепинов или нейролептическими ЛС и постоянный врачебный контроль (поручать доверенным лицам хранение и выдачу ЛС). При лечении панических расстройств с назначением антидепрессантов и/или бензодиазепинов, у некоторых больных в ответ на начатое лечения значительно усиливается тревога или беспокойство. Это состояние (называемое специалистами "патологическим растормаживанием" или просто "парадоксальной тревогой", сам термин пока не утвержден) рассматривается как редкое явление, хотя данная патологическая реакция была неоднократно документально зафиксирована в научной литературе. Эта "парадоксальная тревога" обычно уменьшается в течение первых нескольких недель после начала лечения. Рекомендуется начать с низкой дозы, чтобы уменьшить риск парадоксальной тревоги. Отмена препарата в данном случае рекомендована, если подобная парадоксальная реакция длительно не исчезает, и если подобные осложнения терапии превышают пользу от проводимого лечения.

У детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет) с депрессией и др. психическими нарушениями антидепрессанты, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Поэтому при назначении циталопрама или любых других антидепрессантов у данной категории пациентов следует соотнести риск суицида и пользу от их применения. В краткосрочных исследованиях у людей старше 24 лет риск суицида не повышался, а у людей старше 65 лет несколько снижался. Во время лечения антидепрессантами за всеми пациентами должно быть установлено наблюдение с целью раннего выявления суицидальных наклонностей.

Следует применять Циталопрам с осторожностью при почечной недостаточности (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин), гипомании, мании, фармакологически неконтролируемой эпилепсии, депрессии с суицидальными попытками, сахарном диабете, циррозе печени, склонности к кровотечениям; одновременном приеме с лекарственными средствами, снижающими порог судорожной готовности и вызывающими гипонатриемию, с этанолом, а так же с лекарственными средствами, метаболизирующимися изоферментом CYP2C19.

Циталопрам может вызвать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к нарушению сердечного ритма.

Гипонатриемия развивается из-за нарушений секреции антидиуретического гормона, особенно высокий уровень риска у женщин старшего возраста.

Лечение Циталопрамом может изменять гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом. Доза инсулина и/или пероральных гипогликемических средств должна быть скорректирована.

Редко возможно развитие акатизии, характеризующейся постоянным или периодически возникающим чувством внутреннего двигательного беспокойства и проявляющейся в неспособности долго сидеть спокойно в одной позе или долго оставаться без движения. Проходит в течение первых недель лечения.

У пациентов с биполярным расстройством могут возникать мании. Тогда лечение циталопрамом необходимо прекратить.

Необходимо с осторожностью применять циталопрам при наличии лекарственной зависимости (в т.ч. в анамнезе) и эпилептических припадков в анамнезе.

Циталопрам не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО (МАО) требуется, при тяжелых нарушениях функции почек требуется соблюдать осторожность. При нарушении функции печени прием препарата ограничивают минимальными рекомендуемыми дозами. У пожилых пациентов требуется снижение дозы циталопрама.

При развитии маниакального состояния препарат следует отменить.

Клинический опыт одновременного применения СИОЗС и электросудорожной терапии является недостаточным, поэтому требуется осторожность.

В начале лечения могут возникать бессонница и ощущения беспокойства, что может быть решено путем коррекции начальной дозы.

Резкое прекращение терапии Циталопрамом может привести к синдрому "отмены". Могут возникнуть такие нежелательные реакции, такие как головокружение, головные боли, тошнота. Чтобы избежать возникновения синдрома «отмены» необходима постепенная отмена препарата в течение нескольких недель.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Циталопрам следует с осторожностью применять у лиц, деятельность которых связана с механизмами или управлением движущимися средствами. Циталопрам не снижает интеллектуальные способности и скорость психомоторных реакций, однако у пациентов можно ожидать некоторого снижения внимания и сосредоточения вследствие имеющегося заболевания, побочных реакций от проводимого лечения или от того и другого вместе.

Отдельных клинических исследований лекарственного взаимодействия полатузумаба ведотина у человека не проводилось.

Лекарственное взаимодействие с ингибиторами, субстратами или индукторами изофермента CYP3A и ингибиторами P-gp

Данные о взаимодействии были получены с использованием симуляций на фармакокинетической модели, основанной на физиологии. Данные симуляции проводились для ММАЕ, высвобождаемого из полатузумаба ведотина. По результатам симуляций мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 и P-gp (например, кетоконазол), могут увеличивать AUC неконъюгированного ММАЕ на 48%. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении полатузумаба ведотина и ингибитора изофермента CYP3A4. Следует более тщательно мониторировать пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол) на предмет признаков токсичности.

Не предполагается влияния неконъюгированного ММАЕ на AUC одновременно применяемых субстратов изофермента CYP3A4 (например, мидазолам).

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный) могут снижать экспозицию неконъюгированного ММАЕ.

Лекарственные взаимодействия с ритуксимабом, бендамустином, циклофосфамидом и доксорубицином в комбинации с полатузумабом ведотином

Фармакокинетика ритуксимаба, бендамустина, циклофосфамида и доксорубицина при одновременном применении с полатузумабом ведотином не изменяется. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа одновременное применение ритуксимаба связано с повышением AUC асММАЕ в плазме на 24% и снижением AUC неконъюгированного ММАЕ в плазме на 37%. Показатели AUC конъюгированного и неконъюгированного MMAEв плазме при применении препарата Полайви в комбинации с R-CHP соответствовали таковым в других исследованиях препарата Полайви . Коррекции дозы не требуется.

Бендамустин не оказывает влияния на AUC асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ в плазме.

Противопоказано совместное применение

С ингибиторами МАО

Сопутствующее лечение ингибиторами МАО противопоказано (как неселективными, так и селективными) в связи с риском развития серьезных побочных эффектов, в т.ч. серотонинового синдрома. Циталопрам не следует применять в сочетании, в т.ч. с селегилином, моклобемидом, линезолидом (антибиотик) и т.д., а также в течение 14 дней после прекращения их приема. Лечение ингибиторами МАО может быть начато не ранее, чем через 7 дней после прекращения приема циталопрама.

Со средствами, удлиняющими интервал QT

Недопустимо применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмики (прокаинамид, амиодарон и др.), антипсихотические средства/нейролептики (например, производные фенотиазина, пимозид, галоперидол), трициклические антидепрессанты и СИОЗС (флуоксетин), противомикробные препараты (макролидные антибиотики и их аналоги, например, эритромицин, кларитромицин; производные хинолона и фторхинолона: спарфлоксацин, моксифлоксацин; пентамидин), блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов (астемизол, мизоластин), противогрибковые средства азолового ряда (кетоконазол, флуконазол), домперидон, ондансетрон, поскольку циталопрам в дозах превышающих 40 мг в день может вызвать аномальные изменения электрической активности сердца (удлинение интервала QT на ЭКГ) и привести к нарушению сердечного ритма (в т.ч. развитие аритмий по типу "пируэт"), которое может оказаться фатальным.

Пимозид

Одновременное применение пимозида и циталопрама противопоказано, поскольку их совместное применение удлиняет интервал QT. Это относится также к таким средствам, как амитриптилин, мапротилин, венлафаксин, терфенадин, галоперидол, дроперидол, хлорпромазин, тиоридазин.

Совместное применение Циталопрама должно выполняться с осторожностью:

Циталопрам может снижать порог судорожной готовности. Требуется проявлять осторожность при одновременном приеме других средств, снижающих порог судорожной готовности (трициклических антидепрессантов, СИОЗС, нейролептиков – производных фенотиазина, тиоксантена и бутирофенона; мефлохина и трамадола).

При одновременном применении циталопрама и триптофана зарегистрированы случаи усиления действия препарата. Желательно не сочетать с приемом циталопрама серотонинергические препараты, такие как суматриптан или другие триптаны, а также трамадол.

Одновременное применение циталопрама и препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) может привести к увеличению побочных эффектов.

При одновременном применении циметидин вызывает умеренное повышение равновесной концентрации циталопрама в крови. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при назначении максимальных доз циталопрама одновременно с применением высоких доз циметидина.

При одновременном применении циталопрама с непрямыми антикоагулянтами и другими средствами, влияющими на свертывание крови (атипичными нейролептиками и производными фенотиазина, большинством трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловой кислотой и нестероидными противовоспалительными средствами, тиклопидином и дипиридамолом) может возникнуть нарушение свертывания крови. В подобных случаях при начале или окончании терапии циталопрамом необходим регулярный мониторинг свертываемости крови.

При одновременном назначении с варфарином протромбиновое время возрастает на 5%.

Не выявлено взаимодействие циталопрама с алкоголем. Однако, как и в случае с другими психотропными лекарственными средствами, одновременное употребление циталопрама и алкоголя не рекомендуется.

В исследованиях in vitro выявлено, что циталопрам превращается в свои деметилированные производные с участием изоферментов CYP2C19 и CYP3A4, а также с небольшим вкладом изофермента CYP2D6. Доказано, что ингибирование одного из ферментов может быть компенсировано другими ферментами. Ингибирующее действие циталопрама на эти и другие изоферменты цитохрома P450 слабое или несущественное, поэтому циталопрам имеет низкую способность для клинически значимых лекарственных взаимодействий, известных для данной ситуации. Вместе с тем нужна осторожность, если циталопрам назначается совместно с лекарствами, которые метаболизируются главным образом изоферментом CYP2D6 и имеют при этом низкий терапевтический индекс. Хотя клинические данные по многократно-дозовым фармакокинетическим исследованиям не доступны, имеются данные in vitro (модель микросом печени человека), которые показывают замедление образования деметилированных производных циталопрама на 45-60% и на 75-85% по сравнению с контролем после добавления кетоконазола и омепразола, соответственно. Это может обосновать необходимую в данных случаях осторожность при назначении совместно с циталопрамом таких сильных ингибиторов CYP3A4, как кетоконазол, итраконазол, флуконазол, или таких сильных ингибиторов CYP2C19, как омепразол, эзомепразол, флувоксамин, тиклопидин, ланзопразол, так как их совместный прием с циталопрамом может значимо снизить клиренс циталопрама. Поэтому максимальная рекомендованная доза циталопрама для пациентов, принимающих совместно препараты-ингибиторы изофермента CYP2C19, не должна превышать 20 мг/день, в т.ч. и из-за того, что повышается риск удлинения интервала QT.

Совместное применение циталопрама с имипрамином или дезипрамином не влияет на концентрацию имипрамина и циталопрама, но увеличивает концентрацию дезипрамина; может быть необходима коррекция дозы дезипрамина.

В клинических исследованиях случаев передозировки у человека не отмечалось. Максимальная изученная доза на данный момент составляет 2.4 мг/кг в виде в/в инфузии, что было связано с более высокой частотой и тяжестью явлений периферической невропатии.

У пациентов с передозировкой следует незамедлительно прервать инфузию и тщательно наблюдать за их состоянием.

Симптомы передозировки: судороги, сонливость, тахикардия, брадикардия, мышечная гипотония или гипертония, тошнота, рвота, тремор, серотониновый синдром, ажитация, головокружение, расширение зрачков, ступор, потливость, синюшность кожных покровов, сердечная недостаточность, блокада ножек пучка Гиса, гипервентиляция легких, предсердная аритмия, желудочковая аритмия, кома.

Кома и летальные случаи передозировки циталопрамом являются крайне редкими, большинство из них включают одновременную передозировку с другими лекарственными средствами.

Лечение передозировки: специфический антидот отсутствует. При передозировке промывание желудка должно быть проведено как можно скорее. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Рекомендуется медицинское наблюдение, при потере сознания и нарушении дыхания – интубация, а также тщательный мониторинг ЭКГ и других жизненных функций, поскольку высок риск фатальных аритмий, сопровождаемых синусовой тахикардией, узловым ритмом, удлинением интервала QT, в частности, возможно развитие аритмии типа "пируэт", желудочковой аритмии.