Аримидекс и Интратаксим

• адъювантная терапия раннего гормоноположительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе;
• лечение распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе;
• адъювантная терапия раннего гормоноположительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после терапии тамоксифеном в течение 2-3 лет.

Бактериальные инфекции тяжелого течения вызванные чувствительными микроорганизмами:

• инфекции дыхательных путей и ЛОР-органов;
• инфекции мочевыводящих путей;
• септицемия, бактериемия, сепсис;
• эндокардит;
• интрабдоминальные инфекции (включая перитонит);
• инфекции ЦНС (менингит);
• инфекции кожи и мягких тканей, костей, суставов;
• инфекции органов малого таза;
• хламидиоз;
• гонорея;
• инфицированные раны и ожоги;
• болезнь Лайма (боррелиоз);
• сальмонеллез;
• инфекции на фоне иммунодефицита;
• профилактика инфекций после хирургических операций (в т.ч. урологических, акушерско-гинекологических, на ЖКТ).

Взрослым, включая пожилых пациентов, препарат назначают по 1 мг внутрь 1 раз/сут, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить. В качестве адъювантной терапии рекомендуемая продолжительность лечения - 5 лет.

Пациентам с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы.

Пациентам с легкими нарушениями функции печени не требуется коррекции дозы.

Таблетку следует проглотить целиком и запить водой. Рекомендуется принимать препарат в одно и то же время суток.

В/м и в/в.

Для в/м введения растворяют 1 г Интратаксима в 4 мл стерильной воды для инъекций, вводят глубоко в ягодичную мышцу. В качестве растворителя при в/м введении также используется 1% раствор лидокаина (на 1 г - 4 мл).

Для в/в введения 1 г Интратаксима растворяют в 4 мл стерильной воды для инъекций. Вводят медленно в течение 3-5 минут.

Для капельного введения (в течение 50-60 минут) растворяют 2 г препарата в 100 мл 0.9 % раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы, растворе Рингера, натрия лактате, декстранах с молекулярной массой 50-70 кДа и 30-40 кДа.

С целью профилактики развития инфекций перед хирургической операцией вводят во время вводной общей анестезии однократно 1 г. При необходимости введение повторяют через 6-12 ч.

При кесаревом сечении - в момент наложения зажимов на пупочную вену - в/в 1 г, затем через 6 и 12 ч после первой дозы - дополнительно по 1 г.

При клиренсе креатинина (КК) 20 мл/мин/1.73 м² и менее, суточную дозу уменьшают в 2 раза.

Взрослым и детям с массой тела 50 кг и более: при неосложненных инфекциях, а также при инфекциях мочевыводящих путей - в/м или в/в по 1 г каждые 8-12 ч; при неосложненной острой гонорее - в/м 1 г однократно; при инфекциях средней тяжести -в/м или в/в по 1-2 г каждые 12 ч; при тяжелом течении инфекций, например при менингите - в/в по 2 г каждые 4-8 ч, максимальная суточная доза - 12 г. Продолжительность лечения устанавливают индивидуально.

Детям с массой тела до 50 кг - 50-180 мг/кг массы тела/сут.

Для недоношенных и новорожденных детей до 1 недели - в/в 50 мг/кг каждые 12 ч; в возрасте 1-4 недели - в/в 50 мг/кг каждые 8 ч.

• почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина менее 20 мл/мин);
• печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (безопасность и эффективность не установлены);
• сопутствующая терапия тамоксифеном;
• детский возраст (безопасность и эффективность не установлены);
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к анастрозолу и другим компонентам препарата.

Препарат не назначают женщинам в пременопаузе.

• у детей до 2.5 лет нельзя использовать в/м введение препарата;
• повышенная чувствительность (в т.ч. к пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам).

С осторожностью

Нарушения функций почек и печени, период новорожденности (для в/в введения), заболевания ЖКТ, особенно колит, НЯК (в т.ч. в анамнезе).

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>10%); часто (1-10%); редко (0.1-1%); очень редко (<0.1%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приливы.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Со стороны репродуктивной системы: часто - сухость влагалища; редко - влагалищные кровотечения (в основном в течение первых недель после отмены или смены предшествующей гормональной терапии на Аримидекс).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея; редко - анорексия, рвота, увеличение активности ГГТ и ЩФ.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, синдром запястного канала (в основном наблюдался у пациенток с факторами риска к данному заболеванию); редко - сонливость.

Со стороны обмена веществ: редко - гиперхолестеринемия. Прием препарата может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани в связи со снижением уровня циркулирующего эстрадиола, тем самым, повышая риск возникновения остеопороза и переломов костей.

Дерматологические реакции: часто - истончение волос, кожная сыпь; очень редко - многоформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, крапивница, анафилактический шок.

Прочие: часто - астения.

Аллергические реакции: крапивница, озноб или лихорадка, сыпь, кожный зуд; редко - эозинофилия, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Местные реакции: флебит, болезненность по ходу вены, болезненность и инфильтрат в месте в/м введения.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, олигурия, интерстициальный нефрит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея или запоры, метеоризм, боль в животе, дисбактериоз, нарушение функции печени; редко - стоматит, глоссит, псевдомембранозный колит, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, гипербилирубинемия.

Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, гипокоагуляция.

Лабораторные показатели: азотемия, повышение концентрации мочевины в крови, гиперкреатининемия, положительная реакция Кумбса.

Прочие: суперинфекция (в частности, кандидозный вагинит).

Высокоселективный нестероидный ингибитор ароматазы. Ароматаза - фермент, при помощи которого у женщин в постменопаузе андростендион в периферических тканях превращается в эстрон и далее в эстрадиол. Снижение уровня циркулирующего эстрадиола оказывает терапевтический эффект у больных раком молочной железы. В постменопаузе препарат в суточной дозе 1 мг вызывает снижение уровня эстрадиола на 80%.

Аримидекс не обладает прогестагенной, андрогенной и эстрогенной активностью.

Аримидекс в суточной дозе до 10 мг не оказывает эффекта на секрецию кортизола и альдостерона (следовательно, при применении препарата не требуется заместительного введения кортикостероидов).

Цефалоспориновый антибиотик III поколения для парентерального введения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Обладает широким спектром действия.

Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, устойчивых к другим антибиотикам: Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Bacillus subtilis, Bacteroides spp. (в т.ч. некоторые штаммы Bacteroides fragilis), Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi, Citrobacter spp., Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium perfringens), Corynebacterium diphtheriae, Enterobacter spp., Enterococcus spp., Erysipelothrix insidiosa, Erysipelothrix rhusiopathiae, Escherichia coli, Eubacterium spp., Fusobacterium spp. (в т.ч. Fusobacterium nucleatum), Haemophilus influenzae (в т.ч. штаммы, образующие пенициллиназу), Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae), Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (в т.ч. штаммы, образующие пенициллиназу). Neisseria meningitidis, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri), Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Serratia spp., некоторых штаммов Pseudomonas aeruginosa, Shigella spp., Staphylococcus epidermidis (за исключением Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus, устойчивых к метициллину), Staphylococcus spp. (в т.ч. Staphylococcus aureus, включая штаммы, образующие пенициллиназу), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Veillonella spp., Yersinia spp. Большинство штаммов Clostridium difficile устойчивы.

Устойчив к большинству β-лактамаз грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Всасывание

После приема внутрь анастрозол быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме достигается в течение 2 ч (натощак). Пища несколько уменьшает скорость, но не степень всасывания. Небольшие изменения скорости всасывания не приводят к клинически значимому влиянию на С_ss препарата в плазме при ежедневном приеме 1 таб. Аримидекса.

Распределение

Анастрозол связывается с белками плазмы на 40%. Приблизительно 90-95% от С_ss достигается после 7 дней приема препарата. Нет сведений о кумуляции препарата и зависимости фармакокинетических параметров анастрозола от времени и дозы.

Метаболизм

Анастрозол метаболизируется путем N-деалкилирования, гидроксилирования и глюкуронизации. Триазол, основной метаболит, определяемый в плазме, не ингибирует ароматазу.

Выведение

Анастрозол выводится медленно, T_1/2 - 40-50 ч.

Анастрозол и его метаболиты выводятся, в основном, с мочой (менее 10% выведенной дозы - в неизмененном виде), в течение 72 ч после приема препарата.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Определяемый клиренс анастрозола после перорального приема у добровольцев со стабилизированным циррозом печени или нарушением функции почек не отличается от клиренса, определяемого у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста у женщин в постменопаузе.

После однократного в/в введения в дозах 1 и 2 г Т_max - 30 мин, C_max составляет 101.7 и 214 мкг/мл соответственно. После в/м введения в дозе 1 г Т_max - 30 мин и C_max составляет 21 мкг/мл соответственно. Связь с белками плазмы - 30-50%. Биодоступность - 90-95%.

Создает терапевтические концентрации в большинстве тканей (миокард, костная ткань, кожа, мягкие ткани) и жидкостей (спинномозговая, синовиальная, перикардиальная, плевральная, мокрота, желчь, моча) организма. Проникает через гематоэнцефалический барьер. V_d - 0.25-0.39 л/кг.

T_1/2 - 1 ч при в/в введении и 1-1.5 ч - при в/м введении. Выводится почками - 20-36% в неизмененном виде, остальное количество - в виде метаболитов (15-25% - в виде фармакологически активного дезацетилцефотаксима и 20-25% - в виде двух неактивных метаболитов - М2 и МЗ).

Бактерицидная концентрация в крови сохраняется более 12 ч.

При хронической почечной недостаточности и у лиц пожилого возраста T_1/2 увеличивается в 2 раза. T_1/2 у новорожденных - 0.75-1.5 ч, у недоношенных детей (масса тела менее 1500 г) возрастает до 4.6 ч; у детей с массой тела более 1500 г - 3.4 ч. При повторных в/в введениях в дозе 1 г каждые 6 ч в течение 14 суток кумуляции не наблюдается. Проникает в грудное молоко.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В незначительных концентрациях выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Детям с массой тела до 50 кг - 50-180 мг/кг массы тела/сут.

Для недоношенных и новорожденных детей до 1 недели - в/в 50 мг/кг каждые 12 ч; в возрасте 1-4 недели - в/в 50 мг/кг каждые 8 ч.

У женщин с рецептор-отрицательной опухолью к эстрогенам эффективность Аримидекса не была продемонстрирована, кроме тех случаев, когда имелся предшествующий положительный клинический ответ на тамоксифен.

В случае сомнений в гормональном статусе пациентки менопауза должна быть подтверждена определением половых гормонов в сыворотке крови.

Нет данных о безопасности применения Аримидекса у пациентов с выраженными нарушениями функции печени или у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 20 мл/мин).

В случае сохраняющегося маточного кровотечения на фоне приема Аримидекса необходима консультация и наблюдение гинеколога.

Препараты, содержащие эстрогены, не следует назначать одновременно с Аримидексом.

Снижая уровень циркулирующего эстрадиола, Аримидекс может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани.

У пациенток с остеопорозом или с риском развития остеопороза минеральная плотность костной ткани должна оцениваться методом денсиометрии (например, DEXA сканированием) в начале лечения и в динамике. При необходимости должны быть начаты лечение или профилактика остеопороза под тщательным наблюдением врача.

Нет данных об одновременном применении анастрозола и препаратов аналогов ГнРГ.

Неизвестно, улучшает ли анастрозол результаты лечения при совместном использовании с химиотерапией.

Данные по безопасности при длительном лечении анастрозолом пока не получены.

При применении Аримидекса чаще, чем при терапии тамоксифеном, наблюдались ишемические заболевания, однако статистической значимости при этом не отмечено.

Эффективность и безопасность Аримидекса и тамоксифена при их одновременном применении вне зависимости от статуса гормональных рецепторов сравнимы с таковыми при использовании одного тамоксифена. Точный механизм данного явления пока не известен.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты Аримидекса, такие как астения и сонливость, могут отрицательно влиять на способность к выполнению работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим рекомендуется при появлении этих симптомов соблюдать осторожность при управлении автомобилем или движущимися механизмами.

Перед назначением препарата необходимо собрать аллергологический анамнез, особенно в отношении бета-лактамных антибиотиков. Известна перекрестная аллергия между пенициллинами и цефалоспоринами. У лиц, в анамнезе которых имеются указания на аллергические реакции на пенициллин, препарат применяют с крайней осторожностью.

При возникновении реакций повышенной чувствительности (которые бывают тяжелыми и даже приводят к летальному исходу) препарат отменяют.

При продолжительности лечения препаратом свыше 18 дней необходимо контролировать картину периферической крови.

Возможна ложноположительная проба Кумбса.

При определении глюкозы в моче неферментативным методом (например, методом Бенедикта) возможны ложноположительные результаты.

Клинические исследования по лекарственному взаимодействию с антипирином и циметидином указывают на то, что совместное введение Аримидекса с другими препаратами вряд ли приведет к клинически значимому взаимодействию, обусловленному цитохромом P450.

Клинически значимое лекарственное взаимодействие при приеме Аримидекса одновременно с другими часто назначаемыми препаратами отсутствует.

На данный момент нет сведений о применении Аримидекса в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Препараты, содержащие эстрогены, не следует назначать одновременно с Аримидексом, т.к. они уменьшают фармакологическое действие последнего.

Не следует назначать тамоксифен одновременно с Аримидексом, поскольку он может ослабить фармакологическое действие последнего.

Увеличивает риск кровотечений при сочетании с антиагрегантами, НПВП.

Вероятность поражения почек увеличивается при одновременном приеме с аминогликозидами, полимиксином В и "петлевыми" диуретиками.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, увеличивают плазменные концентрации Интратаксима и замедляют его выведение.

Фармацевтически несовместим с растворами других антибиотиков в одном шприце или капельнице.

Описаны единичные клинические случаи передозировки препарата. Разовая доза Аримидекса, при которой развиваются угрожающие жизни симптомы, не установлена.

Лечение: специфического антидота не существует. При необходимости проводят симптоматическую терапию: индуцирование рвоты (если больной в сознании), общая поддерживающая терапия, наблюдение за больным и контроль за функцией жизненно важных органов и систем. Возможно проведение диализа.

Симптомы: судороги, энцефалопатия (в случае введения больших доз, особенно у больных с почечной недостаточностью), тремор, повышенная нервно-мышечная возбудимость.

Лечение: симптоматическое.