Аримидекс и Правастатин

• адъювантная терапия раннего гормоноположительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе;
• лечение распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе;
• адъювантная терапия раннего гормоноположительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после терапии тамоксифеном в течение 2-3 лет.

Взрослым, включая пожилых пациентов, препарат назначают по 1 мг внутрь 1 раз/сут, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить. В качестве адъювантной терапии рекомендуемая продолжительность лечения - 5 лет.

Пациентам с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы.

Пациентам с легкими нарушениями функции печени не требуется коррекции дозы.

Таблетку следует проглотить целиком и запить водой. Рекомендуется принимать препарат в одно и то же время суток.

• почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина менее 20 мл/мин);
• печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (безопасность и эффективность не установлены);
• сопутствующая терапия тамоксифеном;
• детский возраст (безопасность и эффективность не установлены);
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к анастрозолу и другим компонентам препарата.

Препарат не назначают женщинам в пременопаузе.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>10%); часто (1-10%); редко (0.1-1%); очень редко (<0.1%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приливы.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Со стороны репродуктивной системы: часто - сухость влагалища; редко - влагалищные кровотечения (в основном в течение первых недель после отмены или смены предшествующей гормональной терапии на Аримидекс).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея; редко - анорексия, рвота, увеличение активности ГГТ и ЩФ.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, синдром запястного канала (в основном наблюдался у пациенток с факторами риска к данному заболеванию); редко - сонливость.

Со стороны обмена веществ: редко - гиперхолестеринемия. Прием препарата может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани в связи со снижением уровня циркулирующего эстрадиола, тем самым, повышая риск возникновения остеопороза и переломов костей.

Дерматологические реакции: часто - истончение волос, кожная сыпь; очень редко - многоформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, крапивница, анафилактический шок.

Прочие: часто - астения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, нарушение вкуса, непроизвольные движения глаз, парез лицевого нерва, периферическая полиневропатия, тремор, тревога, бессонница, депрессия, амнезия, парестезии.

Со стороны органа зрения: прогрессирование катаракты, офтальмоплегия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, метеоризм, запор, повышение активности печеночных трансаминаз (в 2-3 раза по сравнению с нормой) и ЩФ, гипербилирубинемия, гиперкреатининемия (в 3 раза выше ВГН); в отдельных случаях - гепатит (в т.ч. хронический активный, холестатический), жировая инфильтрация печени, цирроз или некроз печени, гепатома, острый панкреатит.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, эозинофилия.

Со стороны костно-мышечной системы: повышение активности КФК, миалгия, миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, волчаночноподобный синдром, анафилактический шок, ангионевротический отек, дерматомиозит, васкулит, пурпура, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Дерматологические реакции: алопеция, депигментация кожи, фотосенсибилизация, сухость кожи и слизистых оболочек.

Прочие: снижение либидо и потенции, гинекомастия, сердцебиение, нарушение дыхания, миоглобинурия, почечная недостаточность (вследствие рабдомиолиза).

Высокоселективный нестероидный ингибитор ароматазы. Ароматаза - фермент, при помощи которого у женщин в постменопаузе андростендион в периферических тканях превращается в эстрон и далее в эстрадиол. Снижение уровня циркулирующего эстрадиола оказывает терапевтический эффект у больных раком молочной железы. В постменопаузе препарат в суточной дозе 1 мг вызывает снижение уровня эстрадиола на 80%.

Аримидекс не обладает прогестагенной, андрогенной и эстрогенной активностью.

Аримидекс в суточной дозе до 10 мг не оказывает эффекта на секрецию кортизола и альдостерона (следовательно, при применении препарата не требуется заместительного введения кортикостероидов).

Гиполипидемическое средство из группы статинов, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметилглутарата в мевалонат, промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов и соответственно ускорение катаболизма холестерина (Xc) ЛПНП.

Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер.

По данным контролируемых исследований правастатин повышает уровень Хс-ЛПВП до 10%.

Статины не влияют на активность липопротеиновой и гепатической липаз, не оказывают существенного влияния на синтез и катаболизм свободных жирных кислот, поэтому их влияние на уровень ТГ вторично и опосредовано через их основные эффекты по снижению уровня Хс-ЛПНП.

Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными свойствами.

Всасывание

После приема внутрь анастрозол быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме достигается в течение 2 ч (натощак). Пища несколько уменьшает скорость, но не степень всасывания. Небольшие изменения скорости всасывания не приводят к клинически значимому влиянию на С_ss препарата в плазме при ежедневном приеме 1 таб. Аримидекса.

Распределение

Анастрозол связывается с белками плазмы на 40%. Приблизительно 90-95% от С_ss достигается после 7 дней приема препарата. Нет сведений о кумуляции препарата и зависимости фармакокинетических параметров анастрозола от времени и дозы.

Метаболизм

Анастрозол метаболизируется путем N-деалкилирования, гидроксилирования и глюкуронизации. Триазол, основной метаболит, определяемый в плазме, не ингибирует ароматазу.

Выведение

Анастрозол выводится медленно, T_1/2 - 40-50 ч.

Анастрозол и его метаболиты выводятся, в основном, с мочой (менее 10% выведенной дозы - в неизмененном виде), в течение 72 ч после приема препарата.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Определяемый клиренс анастрозола после перорального приема у добровольцев со стабилизированным циррозом печени или нарушением функции почек не отличается от клиренса, определяемого у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста у женщин в постменопаузе.

После приема внутрь быстро абсорбируется 30-54% от введенной дозы правастатина, биодоступность составляет 15-20%. Правастатин подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Прием за 1 ч до или вместе с пищей снижает системную биодоступность и специфическую активность. Концентрация в плазме прямо пропорциональна введенной дозе. C_max в плазме крови достигается через 1-1.5 ч. Связывание с белками плазмы составляет 50%. Выделяется с грудным молоком. Метаболизируется несколькими путями: изомеризация до 6-эпиправастатина и 3-гидроксиизомера, ферментативное гидроксилирование кольца и последующее окисление до кетона, окисление эфирного или карбоксильного концов цепи, конъюгация. Основные продукты метаболизма (3-гидроксиизомеры) обладают специфической активностью, которая составляет от 1/14 до 1/10 от первоначальной.

T_1/2 - 1.3-2.7 ч. Почками выводится 20%, через кишечник - 70%. 47% от величины общего клиренса приходится на почки и 53% - на экстраренальные пути. В связи с наличием двух путей выведения, возможно компенсаторное усиление выведения по одному из них при нарушении другого, а также развитие кумуляции правастатина и его метаболитов при почечной и/или печеночной недостаточности.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Правастатин противопоказан к применению при беременности.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

У женщин с рецептор-отрицательной опухолью к эстрогенам эффективность Аримидекса не была продемонстрирована, кроме тех случаев, когда имелся предшествующий положительный клинический ответ на тамоксифен.

В случае сомнений в гормональном статусе пациентки менопауза должна быть подтверждена определением половых гормонов в сыворотке крови.

Нет данных о безопасности применения Аримидекса у пациентов с выраженными нарушениями функции печени или у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 20 мл/мин).

В случае сохраняющегося маточного кровотечения на фоне приема Аримидекса необходима консультация и наблюдение гинеколога.

Препараты, содержащие эстрогены, не следует назначать одновременно с Аримидексом.

Снижая уровень циркулирующего эстрадиола, Аримидекс может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани.

У пациенток с остеопорозом или с риском развития остеопороза минеральная плотность костной ткани должна оцениваться методом денсиометрии (например, DEXA сканированием) в начале лечения и в динамике. При необходимости должны быть начаты лечение или профилактика остеопороза под тщательным наблюдением врача.

Нет данных об одновременном применении анастрозола и препаратов аналогов ГнРГ.

Неизвестно, улучшает ли анастрозол результаты лечения при совместном использовании с химиотерапией.

Данные по безопасности при длительном лечении анастрозолом пока не получены.

При применении Аримидекса чаще, чем при терапии тамоксифеном, наблюдались ишемические заболевания, однако статистической значимости при этом не отмечено.

Эффективность и безопасность Аримидекса и тамоксифена при их одновременном применении вне зависимости от статуса гормональных рецепторов сравнимы с таковыми при использовании одного тамоксифена. Точный механизм данного явления пока не известен.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты Аримидекса, такие как астения и сонливость, могут отрицательно влиять на способность к выполнению работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим рекомендуется при появлении этих симптомов соблюдать осторожность при управлении автомобилем или движущимися механизмами.

С осторожностью применяют при заболеваниях печени в анамнезе, хроническом алкоголизме, нарушениях функции почек. Перед началом лечения необходимо исключить вторичные гиперхолестеринемии, в частности при плохо скомпенсированном сахарном диабете, гипотиреозе, нефротическом синдроме, диспротеинемии. В процессе лечения необходим регулярный контроль липидного спектра крови.

Безопасность и эффективность применения правастатина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Клинические исследования по лекарственному взаимодействию с антипирином и циметидином указывают на то, что совместное введение Аримидекса с другими препаратами вряд ли приведет к клинически значимому взаимодействию, обусловленному цитохромом P450.

Клинически значимое лекарственное взаимодействие при приеме Аримидекса одновременно с другими часто назначаемыми препаратами отсутствует.

На данный момент нет сведений о применении Аримидекса в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Препараты, содержащие эстрогены, не следует назначать одновременно с Аримидексом, т.к. они уменьшают фармакологическое действие последнего.

Не следует назначать тамоксифен одновременно с Аримидексом, поскольку он может ослабить фармакологическое действие последнего.

Нельзя исключить развитие миопатии при одновременном применении с гемфиброзилом.

При одновременном применении с колестиполом, колестирамином уменьшается концентрация правастатина в плазме крови, при этом общий гиполипидемический эффект усиливается.

Описан случай развития рабдомиолиза при длительном одновременном применении с миансерином.

При одновременном применении с орлистатом возможно умеренное повышение концентрации правастатина в плазме крови.

При одновременном применении с циклоспорином возможно значительное повышение концентрации правастатина в плазме крови.

Описаны единичные клинические случаи передозировки препарата. Разовая доза Аримидекса, при которой развиваются угрожающие жизни симптомы, не установлена.

Лечение: специфического антидота не существует. При необходимости проводят симптоматическую терапию: индуцирование рвоты (если больной в сознании), общая поддерживающая терапия, наблюдение за больным и контроль за функцией жизненно важных органов и систем. Возможно проведение диализа.