Ариндап и БиКНУ

• артериальная гипертензия.

Для паллиативного лечения в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами при следующих заболеваниях: злокачественные опухоли головного мозга (глиобластома, глиома ствола мозга, медуллобластома, астроцитома, эпендимома) и метастазы в головной мозг опухолей различной локализации; множественная миелома (в комбинации с преднизолоном); лимфогранулематоз (в составе комбинированной терапии второй линии у больных с рецидивом заболевания после первичной терапии или при ее неэффективности); неходжкинские лимфомы (в составе комбинированной терапии второй линии у больных с рецидивом заболевания после первичной терапии или при ее неэффективности); злокачественная меланома.

Таблетки принимают внутрь, не разжевывая. Рекомендуемая доза препарата составляет - 2.5 мг (1 таб.) 1 раз/сут (утром).

Если через 4-8 недель лечения желаемый терапевтический эффект не достигается, дозу препарата повышать не рекомендуется (увеличение риска побочных действий без усиления антигипертензивного эффекта). Вместо этого в схему медикаментозного лечения рекомендуется включить другой антигипертензивный препарат (не диуретик).

В случаях, когда лечение необходимо начинать с приема двух препаратов, доза Ариндапа остается равной 2.5 мг (1 раз/сут, утром).

• анурия;
• гипокалиемия;
• выраженная печеночная недостаточность (в т.ч. с энцефалопатией);
• почечная недостаточность;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT;
• повышенная чувствительность к препарату и другим производным сульфонамида.

С осторожностью назначают при сахарном диабете в стадии декомпенсации, гиперурикемии (особенно сопровождающейся подагрой и уратным нефролитиазом).

Повышенная чувствительность к кармустину; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст.

С осторожностью: угнетение функции костного мозга (в т.ч. на фоне сопутствующей химиотерапии или лучевой терапии, особенно при облучении области средостения), острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), печеночная недостаточность, дыхательная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, курение (из-за повышенного риска токсического действия на легкие).

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота/анорексия, сухость во рту, гастралгия, рвота, диарея, запор, панкреатит.

Со стороны ЦНС: астения, нервозность, головная боль, головокружение, сонливость, вертиго, бессонница, депрессия; редко - повышенная утомляемость, общая слабость, недомогание, спазм мышц, напряженность, раздражительность, тревога.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, нарушение зрения.

Со стороны дыхательной системы: кашель, фарингит, синусит, ринорея; редко - ринит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, изменения на ЭКГ (гипокалиемия), аритмия, сердцебиение.

Со стороны мочевыделительной системы: частые инфекции, никтурия, полиурия.

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, зуд, геморрагический васкулит.

Со стороны лабораторных показателей: гиперурикемия, гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия, гиперкальциурия, повышение в плазме крови азота мочевины, гиперкреатининемия, глюкозурия.

Прочие: гриппоподобный синдром, боль в грудной клетке, боль в спине, инфекции, снижение потенции, снижение либидо, потливость, снижение массы тела, покалывание в конечностях, обострение системной красной волчанки.

Инфекции: оппортунистические инфекции, иногда с летальным исходом.

Co стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, кровотечения, острый лейкоз, дисплазия костного мозга, анемия.

Со стороны дыхательной системы: легочная инфильтрация, фиброз легких (с летальным исходом)

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: астения, головокружение, головная боль.

Со стороны мочевыделительной системы: уменьшение размера почки, почечная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, тахикардия.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения, нейроретинит.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, отек и покраснение конъюнктивы, прилив крови к коже лица.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности сывороточных трансаминаз, ЩФ, повышение концентрации билирубина в сыворотке, азотемия.

Прочие: боль в грудной клетке.

Реакции в месте введения: ощущение жжения, болезненность и отек в месте введения, флебит, эритема, некроз кожи.

Гипотензивный препарат. По фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам (механизм действия связан с нарушением реабсорбции натрия в кортикальном сегменте петли Генле). Увеличивает выделение с мочой ионов натрия и хлора, и в меньшей степени - ионов калия и магния. Обладая способностью селективно блокировать медленные кальциевые каналы, повышает эластичность стенок артерий и снижает ОПСС. Способствует уменьшению гипертрофии левого желудочка сердца. Не влияет на содержание липидов в плазме крови (ТГ, ЛПНП, ЛПВП) и на углеводный обмен (в т.ч. у больных с сопутствующим сахарным диабетом). Снижает чувствительность сосудистой стенки к норэпинефрину (норадреналину) и ангиотензину II, стимулирует синтез простагландина Е₂, снижает продукцию свободных и стабильных кислородных радикалов.

Гипотензивное действие сохраняется в течение 24 ч при приеме препарата 1 раз/сут, оптимальный терапевтический эффект развивается к концу первой недели приема.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия из группы производных нитрозомочевины. Действует на основания и фосфатные группы ДНК, что приводит к разрывам и сшивкам ее молекулы. Является циклонеспецифичным соединением. Действие кармустина также может быть связано с модификацией белков.

Всасывание

После приема внутрь быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ; биодоступность - высокая (93%). Прием с пищей несколько замедляет скорость абсорбции, но не влияет на ее величину. C_max достигается через 1-2 ч после приема внутрь.

Распределение

При повторных приемах колебания концентрации препарата в плазме крови в интервале между приемами двух доз уменьшаются. Равновесное состояние устанавливается через 7 дней регулярного приема. Связывание с белками плазмы крови - 79%. Связывается также с эластином гладких мышц сосудистой стенки. Не кумулирует. Имеет высокий V_d, проникает через гистогематические барьеры (в т.ч. плацентарный), выделяется с грудным молоком.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени. T_1/2 – 18 ч. Выводится почками преимущественно в виде метаболитов 60-80% (в неизмененном виде выводится около 5%), через кишечник - 20%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика не меняется.

Быстро метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов. Метаболиты могут сохраняться в плазме крови в течение нескольких суток.

Проникает через ГЭБ.

Выводится главным образом почками в виде метаболитов - 60-70%, с калом - 1%, через дыхательные пути - 10%.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

При назначении препарата пациентам, принимающим сердечные гликозиды, слабительные препараты, на фоне гиперальдостеронизма, а также лицам пожилого возраста показан регулярный контроль содержания ионов калия и уровня креатинина.

На фоне приема Ариндапа следует систематически контролировать концентрацию ионов калия, натрия, магния в плазме крови (могут развиться электролитные нарушения), рН, концентрацию глюкозы, мочевой кислоты и остаточного азота.

Наиболее тщательный контроль показан больным циррозом печени (особенно с отеками или асцитом из-за риска развития метаболического алкалоза, усиливающего проявления печеночной энцефалопатии), а также при ИБС, сердечной недостаточностью и лицам пожилого возраста. К группе повышенного риска также относятся больные с увеличенным интервалом QT на ЭКГ (врожденным или развившемся на фоне какого-либо патологического процесса). Первое определение концентрации ионов калия в крови следует провести в течение первой недели применения препарата.

Гиперкальциемия на фоне приема Ариндапа может быть следствием ранее недиагностированного гиперпаратиреоза.

У больных сахарным диабетом крайне важно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно при наличии гипокалиемии.

Значительная дегидратация может привести к развитию острой почечной недостаточности (снижение клубочковой фильтрации). Больным необходимо компенсировать потерю воды и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Ариндап может дать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Больным с артериальной гипертензией и гипонатриемией (вследствие приема диуретиков) необходимо за 3 дня до начала приема ингибиторов АПФ прекратить прием диуретиков (при необходимости прием диуретиков можно возобновить несколько позже), либо ингибиторы АПФ назначают в низких начальных дозах.

При назначении индапамида необходимо иметь в виду, что производные сульфонамидов могут обострять течение системной красной волчанки.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлена.

Лечение кармустином необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии.

В процессе лечения необходим контроль картины периферической крови, функции печени, почек и рентгенологическое исследование легких. Поскольку отличительной особенностью кармустина является отсроченное проявление угнетающего действия на кроветворение, контроль картины периферической крови следует проводить еженедельно в течение 6 недель после окончания применения.

Большинство побочных реакций являются обратимыми при своевременном принятии необходимых мер. При обнаружении побочных эффектов следует снизить дозу кармустина или прекратить лечение, при необходимости назначают соответствующие коррекционные меры. Возобновление лечения кармустином следует проводить осторожно, после оценки необходимости дальнейшего применения препарата ввиду возможного рецидива побочных эффектов.

Имеются сообщения о развитии вторичных злокачественных опухолей вследствие продолжительного применения препаратов нитрозомочевины.

При совместном применении с индапамидом салуретики, сердечные гликозиды, глюко- и минералокортикоиды, тетракозактид, амфотерицин В (для в/в введения), слабительные средства повышают риск развития гипокалиемии.

При одновременном приеме с сердечными гликозидами повышается вероятность развития дигиталисной интоксикации; с препаратами кальция - гиперкальциемии; с метформином - возможно усугубление молочнокислого ацидоза.

При совместном применении с индапамидом повышается концентрация ионов лития в плазме крови (за счет снижения выведения с мочой); литий оказывает нефротоксическое действие.

При совместном применении с индапамидом следует учитывать, что астемизол, эритромицин в/в, пентамидин, сультоприд, терфенадин, винкамин, антиаритмические препараты Iа класса (хинидин, дизопирамид) и III класса (амиодарон, бретилиум, соталол) могут привести к развитию аритмии по типу "пируэт".

При совместном применении НПВС, ГКС, тетракозактид, симпатомиметики снижают гипотензивный эффект индапамида, баклофен - усиливает.

Комбинация с калийсберегающими диуретиками может быть эффективна у некоторой категории больных, однако при этом полностью не исключается возможность развития гипо- или гиперкалиемии, особенно у больных сахарным диабетом и почечной недостаточностью.

При совместном применении с индапамидом ингибиторы АПФ увеличивают риск развития артериальной гипотензии и/или острой печеночной недостаточности (особенно при имеющемся стенозе почечной артерии).

Индапамид увеличивает риск развития нарушений функции почек при использовании йодсодержащих контрастных средств в высоких дозах (из-за обезвоживания организма). Перед применением йодсодержащих контрастных веществ больным необходимо восстановить потерю жидкости.

Имипраминовые (трициклические) антидепрессанты и антипсихотические средства усиливают гипотензивное действие и увеличивают риск развития ортостатической гипотензии.

При совместном применении циклоспорин повышает риск развития гиперкреатининемии.

Индапамид снижает эффект непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индандиона) вследствие повышения концентрации факторов свертывания в результате уменьшения ОЦК и повышения их продукции печенью (может потребоваться коррекция дозы).

Индапамид усиливает блокаду нервно-мышечной передачи, развивающуюся под действием недеполяризующих миорелаксантов.

В связи с повышенным риском тромбоза у онкологических больных им часто назначают терапию антикоагулянтами. В случае проведения курса лечения цитостатическим препаратом на фоне приема пероральных антикоагулянтов необходимо регулярно проводить исследования фактора свертываемости крови в связи с возможным взаимодействием антикоагулянта и цитостатического препарата.

В связи с возможным уменьшением абсорбции фенитоина и фосфенитоина в ЖКТ под действием цитостатического препарата возможно развитие судорог; кроме того, в результате возможного усиления печеночного метаболизма цитотоксического препарата под действием фенитоина и фосфенитоина возможно усиление токсичности или потеря эффективности цитотоксического препарата.

Кармустин снижает выработку антител в ответ на введение ослабленной живой вирусной вакцины; возможно также усиление процесса репликации вируса вакцины и усиление вызванных им побочных эффектов. Интервал между прекращением лечения кармустином и вакцинацией должен составлять от 3 мес до 1 года.

При проведении вакцинации против желтой лихорадки в период лечения кармустином существует риск развития фатальной генерализованной вакцинальной болезни.

При совместном применении кармустина и циметидина лейкопения и нейтропения носят более тяжелый характер, чем при применении только кармустина. Не рекомендуется назначать одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивное, нефротоксическое или гепатотоксическое действие.

Симптомы: тошнота, рвота, слабость, нарушение функции ЖКТ, нарушения водно-электролитного баланса, в некоторых случаях - чрезмерное снижение АД, угнетение дыхания. У пациентов с циррозом печени возможно развитие печеночной комы.

Лечение: промывание желудка, коррекция водно-электролитного баланса; при необходимости проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.