Полмаксиб и Синкейро

Для симптоматической терапии остеоартроза у взрослых пациентов.

Предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

• предотвращение обострений, облегчение симптомов и улучшение функции легких у взрослых пациентов, страдающих бронхиальной астмой с повышенным числом эозинофилов в периферической крови и отсутствием адекватного контроля в результате терапии ингаляционными ГКС.

Внутрь.

Рекомендуемая доза - 2 мг 1 раз/сут. Если терапевтический эффект не развивается, превышать суточную дозу не рекомендуется. Продолжительность лечения - до 6 недель.

Не следует принимать более 24 недель, в связи с отсутствием данных по безопасности более длительного применения.

Лечение препаратом Синкейро следует проводить под контролем медицинских работников, имеющих опыт диагностики и лечения неконтролируемой бронхиальной астмы.

Препарат применяется при высоком относительном содержании эозинофилов в плазме крови, персистирующих астматических симптомах и/или частых обострениях бронхиальной астмы, несмотря на стандартное лечение.

Рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг применяется 1 раз каждые 4 недели в качестве дополнения к стандартной терапии бронхиальной астмы, которая должна включать минимум среднюю дозу ингаляционного ГКС (минимум 440 мкг ингаляционного флутиказона пропионата или эквивалентная суточная доза других ингаляционных кортикостероидов).

Препарат Синкейро предназначен для длительного лечения.

Улучшение функции легких и облегчение симптомов наблюдались по истечению 4-й недели и сохранялись до 52 недель. Решение о продолжении применения препарата Синкейро должно основываться на результатах клинических анализов и контроле над бронхиальной астмой. Если инфузия препарата Синкейро была пропущена в запланированный день, она должна быть произведена в ближайшее время с той же дозой и режимом. Введение двойной дозы для восполнения пропущенной недопустимо.

Данные по применению препарата Синкейро у пациентов пожилого возраста старше 65 лет ограничены. Учитывая сходное действие реслизумаба, наблюдаемое у пациентов старше 65 лет и пациентов от 18 до 65 лет, коррекция дозы не требуется.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести подбор дозы не требуется. Исследования воздействия препарата Синкейро на пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводились, рекомендации по подбору дозы отсутствуют.

Исследования воздействия препарата Синкейро на пациентов с печеночной недостаточностью не проводились, рекомендации по подбору дозы отсутствуют.

Безопасность и эффективность препарата Синкейро для применения у детей в возрасте от 6 до 18 лет на данный момент не установлена. Доступные данные по возрасту от 12 до 18 лет представлены в разделе "Особые указания", рекомендации по подбору дозы в этой возрастной категории пациентов отсутствуют. Препарат Синкейро противопоказан к применению у детей до 18 лет.

Способ применения

Препарат Синкейро предназначен только для в/в введения. Применение п/к, перорально и в/м недопустимо.

Требуемый объем препарата Синкейро (10 мг/мл) должен быть помещен в инфузионный флакон, содержащий 50 мл раствора натрия хлорида 0.9%.

Препарат Синкейро в растворенном виде вводится путем в/в инфузии в течение 20-50 мин через стерильный, апирогенный, одноразовый, незначительно связывающий белки фильтр (0.2 мкм).

Не применять препарат Синкейро болюсно или неразведенным.

Приготовление раствора для инфузии

1. Достать препарат Синкейро из холодильника. Не встряхивать флакон.
2. Перед введением провести визуальную проверку на наличие механических включений и изменение окраски. Раствор препарата Синкейро должен быть прозрачным/слегка мутным, бесцветным или слегка желтоватого/желтого цвета. Т.к. препарат Синкейро является белковым лекарственным препаратом, в растворе могут присутствовать белковые частицы, представляющие собой прозрачные или белые бесформенные включения, некоторые из которых могут быть волокнистыми. Данные признаки не являются необычными для белковых растворов. Не следует применять раствор при изменении окраски или при обнаружении в нем инородных включений.
3. Требуемый объем (в мл), отбираемый из флакона(ов), вычисляется следующим образом: 0.3×масса тела пациента (в кг). Например, объем 18 мл (180 мг) потребуется для пациента весом 60 кг (0.3×60).
4. Препарат Синкейро не содержит консервантов. Неиспользованный не разведенный раствор, оставшийся во флаконе, должен быть утилизирован.
5. Медленно ввести содержимое шприца в инфузионный флакон с 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инфузии. Осторожно перевернуть флакон для перемешивания раствора. Не смешивать и не растворять с другими лекарственными препаратами.
6. Рекомендуется вводить раствор сразу после приготовления. Если приготовленный раствор не был использован сразу, то его следует хранить в асептических условиях при температуре от 2° до 8°С в защищенном от света месте не более 16 ч.
7. Препарат Синкейро совместим с инфузионными емкостями из поливинилхлорида или полиолефина.

Инструкции по введению раствора

1. Если лекарственный препарат был охлажден, необходимо дать разведенному раствору время достигнуть комнатной температуры.
2. Разведенный раствор препарата Синкейро следует вводить в/в в течение 20-50 мин. Время инфузии может варьировать в зависимости от общего объема, рассчитанного на массу тела пациента. Необходимо использовать инфузионную систему со встроенным стерильным апирогенным фильтром с незначительной функцией связывания белков (размер ячеек составляет 0.2 мкм).
3. Введение препарата Синкейро должно происходить под контролем медицинского работника, имеющего навыки купирования анафилактической реакции. Пациенты должны быть проинструктированы на предмет обнаружения симптомов тяжелых аллергических реакций.
4. Препарат Синкейро не следует вводить одновременно с другими лекарственными препаратами. Исследования физической и биохимической совместимости препарата Синкейро с другими лекарственными препаратами при одновременном введении не проводились.
5. Необходимо наблюдать за пациентом на протяжении инфузии и после ее окончания.
6. По окончании инфузии необходимо промыть инфузионную систему стерильным 0.9% раствором натрия хлорида, чтобы убедиться, что весь препарат Синкейро был введен пациенту.
7. Препарат Синкейро совместим со встроенными незначительно связывающими белки фильтрами из полиэфирсульфона, поливинилиденфторида, нейлона, ацетатцеллюлозы.

Неиспользованный раствор и отходы должны быть утилизированы согласно местным требованиям.

Повышенная чувствительность к полмакоксибу; повышенная чувствительность к сульфонамидам; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВС, включая другие ингибиторы ЦОГ-2 (в т.ч. в анамнезе); период до и после проведения операции аортокоронарного шунтирования; активные эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, или язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения или желудочно-кишечное кровотечение; воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения; хроническая сердечная недостаточность (II-IV ФК по классификации NYHA); клинически подтвержденная ИБС, заболевания периферических артерий и цереброваскулярные заболевания в выраженной стадии; неконтролируемая артериальная гипертензия (САД>140 мм рт. ст. и/или ДАД>90 мм рт. ст.); нарушения свертываемости крови или пациентам, получающим антикоагулянтную терапию; печеночная недостаточность; почечная недостаточность, прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия; задержка жидкости или отеки; беременность, период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Бронхиальная астма; заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона, кровотечения в анамнезе); наличие инфекции Helicobacter pylori; задержка жидкости и отеки; прием диуретических средств или ингибиторов АПФ; заболевания печени в анамнезе, печеночная порфирия; значительное снижение ОЦК (в т.ч. после хирургического вмешательства); обезвоживание; хроническая сердечная недостаточность (I ФК по классификации NYHA); заболевания сердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия; цереброваскулярные заболевания; дислипидемия/гиперлипидемия; курение; сахарный диабет;
одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP2C9; пациенты пожилого возраста (в т.ч. получающие диуретики, ослабленные пациенты с низкой массой тела).

• повышенная чувствительность к активному веществу или одному из компонентов препарата;
• непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или сахаразо-изомальтазная недостаточность;
• беременность;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью применять у пациентов с высоким риском гельминтозов; назначать одновременную терапию иммунодепрессантами, вакцинация и использование живых/аттенуированных вакцин; у пациентов пожилого возраста старше 75 лет.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - ринофарингит; нечасто - пневмония, микоз стоп, бронхит, воспаление мягких тканей, карбункул, опоясывающий герпес, грипп, сифилис, инфекции мочевыводящих путей, онихомикоз.

Доброкачественное и злокачественное новообразование: часто - аденома толстой кишки.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - лимфоматоидный папулез.

Со стороны психики: часто - депрессивное состояние, глубокая депрессия.

Со стороны нервной системы: нечасто - бессонница, парестезия, когнитивно-депрессивный статус, головокружение, сонливость, слабая активность, деменция по типу болезни Альцгеймера, тремор.

Со стороны органа зрения: часто - орбитальный отек, отек века, блефарит, блефароспазм, сухость глаза, кератит, макулярный разрыв.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - дискомфорт в ушах, позиционное головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - учащенное сердцебиение, стенокардия, блокада правой ветви пучка Гиса, ИБС, повышенное АД; нечасто - аритмия, артериальная гипертензия, гиперемия лица, нестабильное АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, одышка; нечасто - астма, ринорея, орофарингит, влажный кашель, ринит, аллергический ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, расстройство пищеварения, тошнота, боли в верхней части живота; нечасто - рвота, расстройство моторики кишечника, синдром раздраженного кишечника, обесцвечивание кала, пищевое отравление, язва желудка, гингивит, поражение зубов, сухость во рту, энтерит, гастрит, дискомфорт в животе, афтозный стоматит, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, полип толстой кишки, эзофагит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - отек лица, крапивница, эритема, нейродермит, зуд, системный зуд, сухая экзема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артрит, боль в спине, плоскостопие, отек суставов, боль в шее, боль в конечностях, подошвенный фасциит, скелетно-мышечная боль, грыжа межпозвонкового диска, мышечный спазм.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, хроническая почечная недостаточность, микроальбуминурия, мочевой камень.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - боль в молочных железах.

Общие расстройства: часто - дискомфорт в груди, отек лица, отек, периферические отеки; нечасто - усталость, генерализованный отек, гриппоподобный симптом, увеличение массы тела, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - нейтрофилия, снижение способности связывать ненасыщенное железо, увеличение протромбинового времени, снижение гемоглобина, повышение активности АЛТ, АСТ, КФК, повышение содержания креатинина в плазме крови.

Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе плацебо-контролируемых исследований препарата Синкейро в дозе 3 мг/кг

Определение категорий частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (имеющихся данных недостаточно для оценки частоты побочного эффекта).

Со стороны иммунной системы: нечасто - анафилактическая реакция.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия.

Анафилактическая реакция

У менее 1% (нечасто, 3/1611) пациентов было зафиксировано серьезное нежелательное явление в виде анафилактической реакции, которое рассматривалось как связанное с приемом реслизумаба. Анафилактическая реакция наблюдалось во время или сразу по завершении второй и одиннадцатой инфузий реслизумаба и была полностью устранена без последствий. Наблюдалось поражение кожи и слизистых, диспноэ, хрипы, симптомы со стороны ЖКТ и озноб. Данные случаи стали причиной отмены лечения менее чем в 1% (нечасто, 3/1028). Ни у одного из пациентов не наблюдалась иммунная реакция в виде образования антител на реслизумаб. Пациенты должны находиться под наблюдением во время инфузии препарата Синкейро и после ее окончания. В случае возникновения анафилактической реакции введение препарата Синкейро необходимо немедленно прекратить, после этого должна быть оказана соответствующая медицинская помощь. В таких случаях лечение препаратом Синкейро следует отменить окончательно.

Миалгия

Миалгия отмечалась менее чем у 1% (нечасто, 10/1028) пациентов из группы, получавшей реслизумаб в дозе 3 мг/кг, по сравнению с менее чем 1% (нечасто, 4/730) пациентов из группы, получавшей плацебо.

Ниже представлены другие нежелательные явления вне зависимости от частоты развития у пациентов, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг каждые 4 недели в ходе контролируемых и открытых исследованиях по безопасности.

Злокачественные образования

В ходе плацебо-контролируемых исследований у менее 1% (нечасто, 6/1028) пациентов, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг, зарегистрирован случай злокачественного образования и менее 1% (нечасто, 2/730) пациентов из группы, получавшей плацебо. В ходе долгосрочного открытого клинического исследования у менее 1% (нечасто, 15/1051) пациентов, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг, зарегистрирован случай злокачественного образования. В целом данные не указывают на взаимосвязь между применением реслизумаба и риском возникновения злокачественных образований.

Иммуногенность

В ходе III фазы плацебо-контролируемых исследований, продолжительностью от 16 до 52 недель, у более 5% (часто, 53/983) пациентов, больных бронхиальной астмой, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг, отмечалось незначительное количество транзиторных антител к реслизумабу в плазме крови. В ходе III фазы открытого продленного исследования наличие незначительного количества транзиторных антител к реслизумабу и плазме крови отмечалось у более 5% (часто, 49/1014) пациентов, больных бронхиальной астмой, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг не более 36 месяцев. Антитела к реслизумабу не влияют на системное действие реслизумаба. Влияния антител на фармакодинамику, эффективность и безопасность применения реслизумаба не отмечалось.

Данные, полученные в ходе специфичных анализов, отражают процентное отношение пациентов с положительными результатами тестов на антитела к реслизумабу. Наблюдаемая частота положительных результатов в анализе зависит от нескольких факторов, в т.ч. чувствительности анализа и специфичности метода, методик отбора и обработки проб, сопутствующего лечения и заболевания пациентов, в связи с чем сравнение частоты появления антител к реслизумабу с частотой появления антител к другим препаратам не может быть значимым и может быть ошибочным.

Селективный НПВC, избирательно ингибирует ЦОГ-2. Полмакоксиб способен связываться с карбоангидразой и обладает характерным механизмом в сравнении с традиционными НПВС. Карбоангидраза в большом количестве присутствует в сердечно-сосудистой системе, в эритроцитах, то время как ЦОГ-2 индуцируется в месте воспаления.

Реслизумаб специфически связывается с интерлейкином-5 (ИЛ-5) и препятствует связыванию ИЛ-5 с его рецептором на поверхности клеток. ИЛ-5 представляет собой основной цитокин, который отвечает за дифференцирование, созревание, выживаемость и активацию эозинофилов человека. Следовательно, ИЛ-5 играет ключевую роль в патогенезе эозинофильного воспаления в легких у пациентов, больных бронхиальной астмой. Эозинофильное воспаление, которое продолжается, несмотря на лечение ингаляционными ГКС, определяет фенотип резистентной эозинофильной астмы.

Исследования реслизумаба in vitro показали его аффинную связывающую способность (K_d) к человеческому ИЛ-5 равную 81 пМ, измеренную при помощи системы BIAcore, способность ингибировать связывание ИЛ-5 с когнантным (родственным) рецептором при IC₅₀ равной 0.5 нМ, и блокировать пролиферацию ИЛ-5-чувствительной клеточной линии при IC₅₀ равной 45 нМ.

Безопасность и эффективность препарата Синкейро оценивались в ходе четырех рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях (Исследования I-IV), продолжительностью от 16 до 52 недель, с участием 978 пациентов в возрасте от 12 лет и старше, страдающих бронхиальной астмой средней и тяжелой степени тяжести, не достигшей адекватного контроля при помощи средних и высоких доз ингаляционных ГКС (минимум 440 мкг флутиказона пропионата 1 раз/сут или эквивалентных доз других ингаляционных ГКС) с/без использования других контролирующих препаратов. Предшествующая стабильная аллергенспецифическая иммунотерапия допускалась. При использовании препарата Синкейро снизилась частота обострении бронхиальной астмы, уменьшилась выраженность симптомов, улучшилась функция легких у больных бронхиальной астмой с повышенным содержанием эозинофилов в периферической крови. Кроме того, в ходе открытого расширенного исследования (Исследование V) изучались безопасность препарата Синкейро при длительном применении и сохранение терапевтического эффекта.

Всасывание полмакоксиба после перорального приема происходит быстро, биодоступность у всех исследованных видов составляет более 95%; распространение происходит по всему организму, связывание с белками плазмы чрезвычайно высокое, не происходит ни накопления, относящегося к определенным тканям, ни локализации; метаболизм в печени умеренный, в основном опосредуется изоферментом CYP3A4. Выводится через кишечник и почки в виде метаболитов; исходное соединение редко встречается в кале и моче. Концентрация в плазме крови повышается пропорционально дозе.T_1/2 длительный: после начальной дозы концентрация в плазме постепенно увеличивается до C_max , затем поддерживается уровень при замедлении увеличения, и примерно через 20 дней после применения начальной дозы достигается C_ss.

Фармакокинетика реслизумаба исследовалась при участии здоровых взрослых людей (n=130), подростков и взрослых, страдающих бронхиальной астмой (n=438) и других групп пациентов (n=206). Фармакокинетические параметры реслизумаба схожи во всех группах. Межиндивидуальная изменчивость при его использовании в максимальных и среднетерапевтических дозах составляет приблизительно 20-30%.

Распределение

C_max в плазме крови обычно наблюдается в конце инфузии. Концентрация реслизумаба в плазме крови в целом после достижения максимума снижается двухфазно. После многократного применения препарата Синкейро в плазме крови накапливается приблизительно в 1.5-1.9 раз большая концентрация реслизумаба. Циркулирующие антитела к реслизумабу не оказывают влияния на системное действие реслизумаба.

V_d реслизумаба составляет приблизительно 5 л, что указывает на минимальное распределение по внесосудистым тканям.

Метаболизм

По аналогии с другими моноклональными антителами считается, что реслизумаб расщепляется посредством ферментативного протеолиза на небольшие пептиды и аминокислоты. Т.к. реслизумаб связывается с растворимыми мишенями, ожидается линейный нецелевой клиренс.

Выведение

Клиренс реслизумаба приблизительно равен 7 мл/ч. T_1/2 составляет 24 дня.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Данные о применении реслизумаба у женщин при беременности отсутствуют либо имеются в ограниченном количестве.

Исследования на животных не показывают косвенного или прямого токсического действия на репродуктивную функцию.

В качестве меры предосторожности рекомендуется не применять препарат Синкейро при беременности.

Сведений о выведении реслизумаба с грудным молоком нет. Фармакодинамические/токсикологические данные, полученные в результате исследования на животных показали проникновение реслизумаба в молоко лактирующих мышей. В период грудного вскармливания необходимо оценить соотношение пользы и риска для новорожденных и детей младшего возраста.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

В связи с более вероятным развитием нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов пожилого возраста при приеме полмакоксиба требуется тщательный клинический мониторинг.

Перед применением полмакоксиба следует оценить потенциальный риск и ожидаемую пользу терапии и альтернативных методов лечения.

Поскольку риск развития сердечно-сосудистых осложнений может увеличиваться при увеличении дозы полмакоксиба и длительности лечения, следует применять минимальную эффективную дозу в течение минимального периода времени.

С особой осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет или курение), пациентам с сердечной недостаточностью. В случае развития побочных эффектов или ухудшении состояния полмакоксиб следует отменить.

Рекомендуется мониторировать АД до начала и во время всего курса терапии полмакоксибом.

При необходимости применения у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется тщательный мониторинг функции почек.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов с симптомами нарушения функции печени или изменениями показателей функции печени. Если результаты тестов печеночных ферментов (в 3 раза превышающие ВГН) сохраняются, развиваются клинические симптомы дисфункции печени или появляются системные проявления (например, эозинофилия, сыпь), прием полмакоксиба следует прекратить.

Длительное применение НПВС, включая полмакоксиб, может привести к почечному папиллярному некрозу и другим повреждениям почек. При некоторых состояниях/сопутствующей терапии риск этого увеличивается.

Пациентам, у которых наблюдаются признаки или симптомы анемии или кровотечения вследствие длительного применения полмакоксиба, следует мониторировать уровень гемоглобина или гематокрита.

Как правило, селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на количество тромбоцитов, протромбиновое время и частичное тромбопластиновое время и не ингибируют агрегацию тромбоцитов в рекомендуемых дозах. Тем не менее, необходимо соблюдать осторожность, поскольку в клинических исследованиях полмакоксиба сообщалось о случаях увеличения протромбинового времени.

Пациентов следует информировать о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и прекратить применение полмакоксиба при первом появлении кожной сыпи, волдырей, зуда, лихорадки, поражения слизистых оболочек или любых других признаков гиперчувствительности. Как правило, эти реакции проявляются в первый месяц приема данного средства.

Прием полмакоксиба в силу своих фармакологических свойств (уменьшает воспаление, маскирует признаки лихорадки) может затруднить дифференциальный диагноз при инфекционном воспалительном процессе.

В случае тяжелой дегидратации перед началом терапии полмакоксибом следует провести гидратацию с тщательным контролем.

Поскольку безопасность и эффективность полмакоксиба не установлены для терапии острой боли (боль после операции или боль после удаления зуба), этот полмакоксиб не следует назначать в таких случаях.

Следует избегать одновременного использования полмакоксиба с другими НПВС независимо от дозы, за исключением ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе (<325 мг/сут).

Полмакоксиб нельзя применять в качестве замены ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболических осложнений после операции в связи с отсутствием соответствующих исследований и доказанного антитромбоцитарного механизма действия. Пациенты, получающие антитромбоцитарную терапию, не должны ее прекращать.

У пациентов с аутоиммунными заболеваниями (например, СКВ и смешанные заболевания соединительной ткани) и принимающих НПВС, включая полмакоксиб, может повысить риск развития асептического менингита.

Применение НПВС, включая полмакоксиб, у пациентов с сахарным диабетом или принимающих препараты, увеличивающие содержание калия в крови, может приводить к развитию гиперкалиемии. В таких случаях целесообразен мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. полмакоксиб иногда вызывает головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Возраст

По возрастному диапазону различий в фармакокинетике реслизумаба не наблюдалось. Фармакокинетика реслизумаба была сходной у взрослых (18-65 лет; n=759) и пациентов пожилого возраста (более 65 лет; n=30). Диапазон системного воздействия у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет (n=15) частично совпадал с другими группами, но медианное значение было немного ниже, чем у взрослых и пожилых пациентов.

Печеночная недостаточность

Исследования препарата Синкейро у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. При проведении фармакокинетического анализа у большинства пациентов результаты функциональных тестов печени были нормальными (n=766, приблизительно 95%) или незначительно выше нормы (общий билирубин выше ВГН не более чем в 1.5 раза: либо ACT выше ВГН, и билирубин меньше либо равен ВГН (n=35, приблизительно 4%). Каких-либо значимых различий в фармакокинетике реслизумаба между этими группами не наблюдалось.

Почечная недостаточность

У большинства пациентов, принявших участие в фармакокинетическом анализе, почечная функция была в норме (СКФ) была больше либо равна 90 мл/мин/1.73 м²; n=294, приблизительно 37%). либо наблюдалась легкая почечная недостаточность (СКФ составляла 60-89 мл/мин/1.73 м²; n=446, приблизительно 56%), либо почечная недостаточность средней степени тяжести (СКФ составляла 30-59 мл/мин/1.73 м²; n=63, приблизительно 8%). Значимых различий в фармакокинетике реслизумаба между группами с разной почечной функцией не наблюдалось.

Анафилактическая реакция

Анафилактическая реакция, связанная с применением препарата Синкейро, наблюдалась менее чем у 1% пациентов, больных бронхиальной астмой, во время или сразу по завершении инфузии. Во всех случаях анафилактическая реакция была купирована без последствий, лечение препаратом Синкейро было отменено. Пациентам требуется наблюдение во время инфузии препарата Синкейро и после ее окончания. В случае возникновения анафилактической реакции введение препарата Синкейро следует немедленно прекратить, после этого необходимо оказать соответствующую медицинскую помощь; лечение препаратом Синкейро следует отменить окончательно.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Некоторые глистные инфекции могут сопровождаться вовлечением эозинофилов в иммунный ответ. В клинических исследованиях препарата Синкейро случаев глистной инфекции зарегистрировано не было. Препарат Синкейро следует с осторожностью применять у пациентов с высоким риском гельминтозов, в частности, во время путешествий в места, где глистные инфекции широко распространены. В случае снижения эффективности противогельминтного лечения следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Синкейро.

Натрий

Препарат Синкейро содержит на 1 флакон 0.20 ммоль или 4.6 мг натрия. Это следует учитывать при лечении пациентов, находящихся на диете, контролирующей содержание натрия.

Сахароза

Препарат Синкейро содержит на 1 флакон 2.05 ммоль или 700 мг сахарозы. Применение у пациентов с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахаразо-изомальтазной недостаточностью не показано.

Данные, полученные из клинических исследований с участием здоровых пациентов, показали, что реслизумаб в дозе 3 мг/кг не влияет на удлинение интервала QT, связь между концентрацией реслизумаба и интервалом QT отсутствует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Синкейро не влияет на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. В случае развития побочного действия следует соблюдать осторожность.

Полмакоксиб метаболизируется преимущественно изоферментом печени CYP3A4. При совместном применении требуется осторожность.

При необходимости одновременного применения полмакоксиба с другими препаратами следует учитывать возможность лекарственного взаимодействия.

Кетоконазол (в дозе 400 мг/сут, однократно) ингибирует CYP3A4, что приводит к изменению фармакокинетики полмакоксиба - 13-кратному увеличению AUC, удлинению T_max до 71.9 (вместо 9 ч). При совместном применении может потребоваться уменьшение дозы полмакоксиба. Также следует учитывать, что кетоконазол может увеличивать время развития терапевтического эффекта полмакоксиба.

Ингибирование синтеза простагландинов под влиянием НПВС, включая полмакоксиб, может снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ или блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Также возрастает риск развития острой почечной недостаточности (как правило, обратимой) у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пациентов пожилого возраста и потерей жидкости. Данные комбинации следует применять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Перед началом применения целесообразно провести регидратацию, мониторировать функцию почек во время сочетанной терапии.

НПВС, включая полмакоксиб, способны снижать натрийуретический эффект фуросемида и тиазида у некоторых пациентов. Этот эффект также опосредован ингибированием синтеза простагландинов почках. В таких случаях целесообразно обеспечить мониторинг почечной функции при совместном приеме НПВС (включая полмакоксиб) и диуретиков.

НПВС вызывали повышение концентрации лития в плазме и снижение почечного клиренса лития. Этот эффект объясняется подавлением синтеза почечных простагландинов НПВС. Требуется осторожность при одновременном применении с препаратами лития.

Совместное применение метотрексата с НПВС может задерживать экскрецию метотрексата в почечные канальцы. Это может увеличить потенциально смертельную гематологическую токсичность метотрексата. Таким образом, пациентам, принимающим высокие дозы метотрексата (более 15 мг/нед.) в составе комбинированной противоопухолевой терапии, НПВС не следует назначать одновременно. При одновременном назначении с метотрексатом в низких дозах, НПВС следует назначать с осторожностью, и следует проводить соответствующий мониторинг возможной токсичности, связанной с приемом метотрексата.

Поскольку варфарин и НПВС могут проявлять синергизм в отношении кровотечения из ЖКТ, при одновременном применении возможно повышение риска тяжелого желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с монотерапией. Совместное применение селективного ингибитора ЦОГ-2 и варфарина противопоказано, особенно у пациентов пожилого возраста..

Поскольку совместное применение НПВС и циклоспорина или такролимуса может увеличить нефротоксичность циклоспорина или такролимуса, при совместном приеме данных препаратов следует контролировать функцию почек.

Следует избегать одновременного применения полмакоксиба с другими НПВС, за исключением ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (<325 мг/сут), из-за повышенного риска побочных реакций.

При одновременном применении с ГКС повышается риск побочного действия, связанного с ЖКТ (например, язва, кровотечение), особенно у пациентов пожилого возраста старше 65 лет.

Прием НПВС следует начать не ранее, чем через 8-12 дней после приема мифепристона, поскольку НПВС могут снимать эффективность мифепристона.

Учитывая фармакологические свойства реслизумаба, взаимодействие с другими лекарственными препаратами маловероятно. Данные in vitro показывают, что влияние ИЛ-5 и реслизумаба на активность CYP1A2, 2В6 или 3А4 маловероятно. Клинические исследования взаимодействия реслизумаба с другими лекарственными препаратами не проводились. Фармакокинетический анализ групп пациентов показывает, что одновременное применение антагонистов лейкотриенов либо ГКС не влияет на фармакокинетику реслизумаба.

В ходе клинических исследований с участием пациентов, больных бронхиальной астмой с эозннофилией, одновременное применение реслизумаба с другими лекарственными препаратами, такими как пероральные ГКС, агонисты β-адренорецепторов длительного действия и ингибиторы лейкотриена, не приводит к увеличению частоты проявления нежелательных явлений.

Исследования с одновременным применением реслизумаба у пациентов, параллельно получающих терапию иммунодепрессантами, не проводилось, следовательно, профили безопасности и эффективности реслизумаба у данной категории пациентов неизвестны.

Исследования применения реслизумаба пациентами, получающими живые вакцины, не проводились. Данные о вторичном переносе инфекции от людей, получающих живые вакцины, к пациентам, принимающим реслизумаб, или об ответе на новую иммунизацию отсутствуют.

Максимальная доза препарата Синкейро в ходе клинических исследований составила 3 мг/кг. Максимальная переносимая доза препарата Синкейро определена не была. Максимальная зарегистрированная однократная доза, введенная в/в, составила 12.1 мг/кг, развития нежелательных явлений не наблюдалось.

Лечение: проведение симптоматической терапии. При передозировке пациенту требуется наблюдение врача с целью выявления возможных нежелательных явлений.