Помегара и Хумалог Микс 50

• гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями;
• заболевания, сопровождающиеся повышенной активностью остеокластов: костные метастазы злокачественных опухолей (преимущественно остеолитического характера) и множественная миелома;
• костная болезнь Педжета.

Сахарный диабет при необходимости проведения инсулинотерапии.

Препарат вводят в/в в виде инфузии со скоростью введения не более 1 мг/мин.

У взрослых и пациентов пожилого возраста при гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, перед началом применения Помегары или в ходе терапии рекомендуется провести регидратацию больного с помощью 0.9% раствора натрия хлорида. Суммарная доза Помегары, используемая в течение курса лечения, зависит от исходного уровня кальция в сыворотке крови пациента. Ниже в таблице приведены рекомендации по выбору необходимой дозы памидроновой кислоты в зависимости от значений концентрации кальция в сыворотке крови.

Суммарная доза Помегары может быть введена как за 1 раз, так и в виде нескольких инфузий, осуществляемых в течение 2-4 последовательных дней. Максимальная курсовая доза препарата (и для первого, и для последующих курсов лечения) составляет 90 мг. Существенное снижение концентрации кальция в сыворотке крови обычно наблюдается через 24-48 ч после введения памидроновой кислоты, нормализация этого показателя - в течение 3 -7 дней. Если нормализация уровня кальция в крови в пределах указанного времени не достигается, возможно дополнительное введение препарата. Длительность сохранения полученного эффекта у отдельных больных различна. При возобновлении гиперкальциемии проводятся повторные курсы терапии памидроновой кислоты. С увеличением числа курсов введения эффективность памидроновой кислоты может снижаться.

При костных метастазах злокачественных опухолей (преимущественно остеолитического характера) и миеломной болезни рекомендуемая доза составляет 90 мг, 1 раз в 4 недели. У пациентов с костными метастазами злокачественных опухолей, получающих химиотерапию с 3-недельными интервалами, Помегара в дозе 90 мг также может применяться с 3-недельными интервалами.

При костной болезни Педжета рекомендуемая суммарная доза Помегары при проведении курса лечения составляет 180-210 мг. Суммарная доза препарата, составляющая 180 мг, может быть введена либо в виде 6 инфузий (по 30 мг 1 раз в неделю), либо в виде 3 инфузий (по 60 мг 1 раз в 2 недели). Если предположительно суммарная доза должна составить 210 мг, то для первого введения рекомендуется применять дозу 30 мг. Данный режим дозирования (но уже с пропуском начальной дозы 30 мг) можно повторять через 6 мес до достижения ремиссии заболевания или в случае обострения.

Памидроновую кислоту не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин), за исключением случаев угрожающей жизни гиперкальциемии, если потенциальная польза применения превышает риск возможных осложнений. У пациентов с легкими (КК 61-90 мл/мин) или умеренно (КК 30-60 мл/мин) выраженными нарушениями функции почек, коррекции режима дозирования препарата не требуется. Скорость инфузии памидроновой кислоты у таких пациентов не должна превышать 90 мг/4 ч (приблизительно 20-22 мг/ч). При появлении симптомов нарушения функции почек, терапия памидроновой кислотой должна быть отменена до восстановления функции почек (превышение концентрации креатинина не более чем на 10% от исходного уровня).

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекции режима дозирования препарата не требуется.

Правила приготовления инфузионного раствора

Содержимое флакона перед введением следует дополнительно развести раствором для инфузий, не содержащим кальций (например, 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы) до концентрации не превышающей 90 мг/250 мл.

Вводят п/к в область плеча, бедра, ягодицы или живота.

Лечение препаратами инсулина следует проводить строго в соответствии с инструкцией по медицинскому применению конкретного лекарственного препарата.

Коррекция дозы инсулина может потребоваться при изменении физической активности пациента, режима питания (например, диеты или времени приема пищи), функции почек или печени в период острого заболевания.

• беременность (за исключением случаев гиперкальциемии, угрожающей жизни);
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст (опыт применения у детей отсутствует);
• повышенная чувствительность к памидроновой кислоте или другим бисфосфонатам, а также к другим ингредиентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушениях функции почек.

Повышенная чувствительность к инсулину лизпро, гипогликемия, детский и подростковый возраст до 18 лет.

Побочные реакции при применении памидроновой кислоты обычно слабо выражены и имеют временный характер. Наиболее частыми нежелательными реакциями являются бессимптомная гипокальциемия и лихорадка (повышение температуры тела на 1-2°С), обычно развивающиеся в первые 48 ч после инфузии препарата. Лихорадка обычно проходит самостоятельно и не требует лечения.

Критерии оценки частоты нежелательных явлений: очень часто (≥10%), часто (от ≥1% до <10%), иногда (от ≥0.1% до <1%), редко (от ≥0.01% до <0.1%), очень редко (<0.001%), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, тромбоцитопения, лимфоцитопения; очень редко - лейкопения.

Аллергические реакции: иногда - аллергические реакции, включая анафилактоидные реакции, бронхоспазм, одышку, отек Квинке; очень редко - анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: часто - парестезии, тетания (как проявления гипокальциемии), головная боль, бессонница или повышенная сонливость; иногда - судороги, ажитация, головокружение; очень редко - спутанность сознания, зрительные галлюцинации.

Со стороны органов чувств: часто - конъюнктивит; иногда - увеит (ирит, иридоциклит); очень редко - склерит, эписклерит, ксантопсия (видение предметов в желтом цвете).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное повышение АД; иногда - выраженное снижение АД; очень редко - одышка, отек легких (как признаки левожелудочковой недостаточности), отеки (как признак застойной сердечной недостаточности) вследствие перегрузки вводимой жидкостью.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, диарея, запор, гастрит; иногда - диспепсия.

Дерматологические реакции: часто - сыпь; иногда - зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - транзиторные боли в костях, боли в суставах, миалгии; иногда - мышечные спазмы.

Со стороны мочевыделителъной системы: иногда - острая почечная недостаточность; редко - фокальный сегментарный гломерулосклероз, включая коллаптоидный вариант, нефротический синдром; очень редко - обострение сопутствующих заболеваний почек, гематурия.

Лабораторные показатели: очень часто - гипокальциемия, гипофосфатемия; часто - гипокалиемия, гипомагниемия, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; иногда - изменения функциональных печеночных проб, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови; очень редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.

Инфекции: очень редко - реактивация латентных вирусных инфекций (Herpes simplex, Herpes zoster).

Местные реакции: часто - боль, покраснение, отечность, уплотнение, флебит, тромбофлебит в месте введения препарата.

Прочие: очень часто - лихорадка и гриппоподобные симптомы, иногда сопровождающиеся недомоганием, ознобом, чувством усталости и приливами; очень редко - развитие остеонекроза (преимущественно челюсти, обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства). Четкая причинная связь развития остеонекроза не установлена.

Наиболее часто: гипогликемия. Тяжелая гипогликемия может привести к потере сознания и, в исключительных случаях, к смерти. Поскольку возникновение гипогликемии зависит как от применяемой дозы инсулина, так и от других факторов, например, рациона питания и физической нагрузки пациента, невозможно точно установить частоту возникновения гипогликемии.

Со стороны иммунной системы: местные аллергические реакции - покраснение, отека или зуда в месте инъекции (данные реакции обычно разрешаются в течение нескольких дней или недель; в ряде случаев эти реакции могут быть вызваны причинами, не связанными с инсулином, например, контактом с веществами раздражающего действия в составе средства для очищения кожи или неправильным проведением инъекций; системные аллергические реакции - генерализованный зуд, затруднение дыхания, одышка, снижением АД, тахикардия, повышенное потоотделение. Тяжелые случаи системных аллергических реакций могут быть угрожающими для жизни.

Со стороны кожи и подкожных тканей: в месте инъекции может развиваться липодистрофия и кожный амилоидоз, что может привести к задержке всасывания инсулина; возможны липоатрофия (впалость кожи) или липогипертрофии (утолщение ткани). Сообщалось о случаях гипергликемии при повторных инъекциях инсулина в области локализованного кожного амилоидоза и случаях гипогликемии при внезапном изменении места инъекции на незатронутую кожным амилоидозом область. Были выявлены случаи развития отеков, главным образом, при быстрой нормализации концентрации глюкозы в крови на фоне интенсивной инсулинотерапии при исходно неудовлетворительном гликемическом контроле.

Со стороны обмена веществ: возможны гипокалиемия, увеличение массы тела (вследствие анаболических эффектов инсулина и снижения глюкозурии).

Иммуногенность: введение инсулина может вызывать образование антиинсулиновых антител. Частота образования антител при введении препаратов, содержащих данную комбинацию, неизвестна.

Памидроновая кислота является ингибитором резорбции костной ткани, опосредуемой остеокластами. Памидроновая кислота образует стойкое соединение с кристаллами гидроксиапатита костной ткани и ингибирует растворение этих кристаллов in vitro. Считается, что и in vivo торможение резорбции костной ткани может, по крайней мере, частично, объясняться связыванием памидроновой кислоты с минеральными веществами. Памидроновая кислота тормозит поступление предшественников остеокластов в костную ткань и их последующее превращение в зрелые остеокласты, ответственные за резорбцию этой ткани.

У пациентов со злокачественными новообразованиями памидроновая кислота подавляет остеолиз и при наличии гиперкальциемии, вызванной опухолью, снижает уровни кальция и фосфора в сыворотке крови и уменьшает их выведение, а также выведение гидроксипролина с мочой.

Препарат, уменьшая выраженность гиперкальциемии, повышает скорость клубочковой фильтрации, что у большинства больных сопровождается снижением исходно повышенной концентрации креатинина в сыворотке крови.

Гипогликемическое средство. Представляет собой смесь из раствора инсулина лизпро (аналог человеческого инсулина короткого действия) и суспензии инсулина лизпро протамина (аналог человеческого инсулина средней продолжительности действия) в различных соотношениях, в зависимости от применяемой лекарственной формы.

Основным действием инсулина лизпро бифазного является регуляция метаболизма глюкозы.

Кроме того, он обладает анаболическим и антикатаболическим действием на различные ткани организма. В мышечной ткани происходит увеличение содержания гликогена, жирных кислот, глицерола, усиление синтеза белка и увеличение потребления аминокислот, но при этом происходит снижение гликогенолиза, глюконеогенеза, кетогенеза, липолиза, катаболизма белков и высвобождения аминокислот.

Начало действия - примерно через 15 мин.

Полнота всасывания и начало действия инсулина зависит от места введения (живот, бедро, ягодицы), дозы (объема вводимого инсулина), кровоснабжения, температуры тела и физической активности.

После п/к инъекции данного средства наблюдается быстрое начало действия и раннее наступление пика активности инсулина лизпро.

Памидроновая кислота имеет высокое сродство к кальцифицированным тканям, которые считаются "местом кажущейся элиминации" памидроновой кислоты.

После начала инфузии концентрация памидроновой кислоты в плазме крови быстро увеличивается, а по окончании инфузии - так же быстро снижается. Кажущийся T_1/2 памидроновойкислоты в плазме составляет около 0.8 ч. Поэтому равновесная концентрация памидроновой кислоты достигается при длительности инфузии более 2-3 ч. Кумуляция памидроновой кислоты в костной ткани не ограничена объемом этой ткани, а зависит исключительно от суммарной дозы введенного препарата.

Связывание циркулирующей памидроновой кислоты с белками плазмы крови составляет около 54% и повышается в случае превышения верхнего предела нормального значения концентрации кальция в крови.

Считается, что памидроновая кислота не подвергается биотрансформации и выводится почти исключительно почками. После в/в инфузии примерно 20-55% введенной дозы памидроновой кислоты обнаруживается в моче в течение 72 ч в неизмененном виде. Оставшееся количество задерживается в организме на неопределенно длительное время. Выведение памидроновой кислоты с мочой двухфазно, видимые T_1/2 составляют соответственно 1.6 и 27 ч.

При нарушении функции печени отмечались более высокие средние AUC (39.7%) и C_max (28.6%). Тем не менее, памидроновая кислота все так же быстро выводилась из плазмы. Спустя 12-36 ч после инфузии препарат в плазме не определялся. Поскольку препарат применяется только 1 раз/мес, кумуляции памидроновой кислоты не происходит.

При значительных нарушениях функции почек (КК<30 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается примерно в 3 раза. Хотя скорость экскреции памидроновой кислоты снижается в зависимости от КК, общее количество памидроновой кислоты, выводимое почками, при этом существенно не меняется.

Фармакокинетика инсулина лизпро двухфазного определяется индивидуальными фармакокинетическими свойствами двух компонентов данного средства.

Клинический опыт применения памидроновой кислоты у беременных женщин отсутствует. Не следует применять препарат при беременности, за исключением случаев гиперкальциемии, угрожающей жизни (данные экспериментальных исследований не выявили тератогенного действия памидроновой кислоты, а также негативного влияния в отношении репродуктивной функции и фертильности).

Многочисленные данные о применении инсулина лизпро во время беременности указывают на отсутствие неблагоприятного влияния инсулина лизпро на течение беременности или состояние плода и новорожденного.

Во время беременности основным является поддержание хорошего гликемического контроля у пациенток с сахарным диабетом, получающих терапию инсулином. Потребность в инсулине обычно снижается в течение I триместра и увеличивается в течение II и III триместров. Пациентки с сахарным диабетом должны проинформировать своего лечащего врача в случае диагностированной беременности или ее планирования. Во время беременности у пациенток с сахарным диабетом важен тщательный гликемический контроль, а также контроль общего состояния здоровья.

У пациенток с сахарным диабетом в период грудного вскармливания может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или диеты

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Применение бисфосфонатов, включая памидроновую кислоту, может привести к нарушению функции почек. Из-за риска развития клинически значимых нарушений функции почек, разовая доза не должна превышать 90 мг, также следует соблюдать рекомендованные нормы разведения и скорости введения препарата. Обычно памидроновая кислота в дозе 90 мг в 250 мл инфузионного раствора вводится в течение 2 ч. У пациентов с миеломной болезнью и при гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, дозу памидроновой кислоты, составляющую 90 мг, разводят в 500 мл инфузионного раствора и вводят в течение более 4 ч.

В процессе лечения необходим мониторинг функции почек (определение сывороточных концентраций креатинина перед каждой инфузией памидроновой кислоты), концентрации электролитов, кальция и фосфора в сыворотке крови.

Риск развития гипокальциемии повышен у больных, перенесших хирургическое вмешательство на щитовидной железе, по причине скрытого гипопаратиреоза.

У пациентов с заболеваниями сердца, особенно у пациентов пожилого возраста, введение дополнительных количеств физиологического раствора может приводить к появлению или усилению признаков сердечной недостаточности. Лихорадка (или гриппоподобный синдром) также может способствовать развитию этого осложнения.

С целью снижения риска развития гипокальциемии пациентам с костной болезнью Педжета, у которых повышен риск развития дефицита кальция и витамина D, следует дополнительно назначать эти препараты внутрь.

Несмотря на то, что причинная связь развития остеонекроза при применении бисфосфонатов четко не установлена при терапии памидроновой кислотой следует избегать стоматологических вмешательств.

Памидроновую кислоту не следует применять совместно с другими бисфосфонатами, поскольку последствия такого комбинированного лечения не изучались.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как сонливость и/или головокружение, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перевод пациента на другой тип или препарат инсулина с другим торговым наименованием должен происходить под тщательным врачебным наблюдением с более частым контролем концентрации глюкозы в крови. Изменение активности, торговой марки (производителя), типа (инсулин растворимый, инсулин-изофан и т.д.), видовой принадлежности (инсулин животного происхождения, инсулин человеческий, аналог инсулина человеческого) и/или метода производства (ДНК-рекомбинантный инсулин или инсулин животного происхождения) может потребовать коррекции дозы инсулина.

Симптомы-предвестники гипогликемии могут изменяться и быть менее выраженными при длительном течении сахарного диабета, проведении интенсивной инсулинотерапии, диабетической невропатии или лечении такими препаратами, как бета-адреноблокаторы.

При отсутствии адекватной коррекции гипогликемия и гипергликемия могут привести к потере сознания, коме или смерти.
Применение неадекватных доз или прекращение лечения, особенно у инсулинозависимых пациентов, может привести к гипергликемии и диабетическому кетоацидозу - состояниям, потенциально угрожающим жизни пациента.

Гипогликемия является наиболее частой нежелательной реакцией, сопровождающей все виды инсулинотерапии.
Гипогликемия может возникать внезапно, а симптомы могут различаться у разных пациентов и изменяться с течением времени у одного и того же пациента. Распознавание симптомов гипогликемии может быть менее выраженным у пациентов с длительно текущим сахарным диабетом, у пациентов с диабетическим поражением нервов, у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые блокируют симпатическую нервную систему (например, бета-адреноблокаторы) или у пациентов, которые страдают рецидивирующей гипогликемией.

Риск развития гипогликемии зависит от продолжительности действия инсулина, которая, в свою очередь зависит от многих условий (включая область инъекции, кровоснабжение и температуру в месте введения препарата) и может варьировать у одного и того же человека. К другим факторам, повышающим риск гипогликемии, относятся изменения рациона питания или времени приема пищи, физической активности пациента или совместное применение других лекарственных препаратов, нарушение функции почек и/или печени. Пациенты и лица, осуществляющие уход за такими пациентами, должны быть проинформированы в отношении симптомов гипогликемии и способах ее купирования. Важную роль в профилактике и лечении гипогликемии имеет самоконтроль концентрации глюкозы в крови. Пациентам с невыраженными симптомами-предвестниками гипогликемии следует рекомендовать увеличить частоту мониторинга концентрации глюкозы в крови.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости чередовать места инъекций, чтобы снизить риск развития липодистрофии и кожного амилоидоза. При введении инсулина в зоны с липодистрофией и кожным амилоидозом есть потенциальный риск замедления всасывания инсулина и ухудшения гликемического контроля. Сообщалось о случаях гипогликемии при резкой смене места инъекции с области с липодистрофией или с кожным амилоидозом на непораженную область. Рекомендуется проводить контроль глюкозы крови после смены места инъекции, также может потребоваться коррекция дозы гипогликемических препаратов.

Потребность в инсулине может увеличиться при некоторых заболеваниях или при эмоциональном перенапряжении.
Коррекция дозы инсулина может потребоваться при увеличении физической нагрузки или при изменении обычной диеты. Физическая нагрузка сразу после приема пищи может привести к повышению риска развития гипогликемии.

Следует контролировать концентрацию калия у пациентов с риском гипокалиемии (например, у пациентов, принимающих препараты, снижающие концентрацию калия в крови или препараты, чувствительные к концентрации калия в крови).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время гипогликемии у пациента могут снижаться концентрация внимания и скорость психомоторных реакций. Это может представлять опасность в ситуациях, при которых эти способности особенно необходимы (например, управление транспортными средствами или механизмами)

Пациентам рекомендуется принимать меры предосторожности с целью предотвращения гипогликемических реакций во время управления транспортными средствами и механизмами. Это особенно важно для пациентов со слабо выраженными или отсутствующими симптомами- предвестниками гипогликемии или при частом развитии гипогликемии. В таких случаях следует оценить целесообразность управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Совместное применение памидроновой кислоты с часто применяемыми противоопухолевыми средствами не сопровождалось какими-либо значимыми взаимодействиями.

При комбинированном применении с кальцитонином у больных с выраженной гиперкальциемией отмечался синергизм действия, что приводило к более быстрому снижению концентрации кальция в сыворотке крови.

Необходима осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, обладающими нефротоксическим действием.

У больных с миеломной болезнью при совместном применении с толбутамидом возрастает риск развития нарушений функции почек.

Фармацевтическое взаимодействие

Памидроновая кислота может образовывать комплексы с двухвалентными катионами и поэтому ее не следует добавлять в растворы для в/в введения, содержащие кальций (например, с раствором Рингера).

Потребность в инсулине может увеличиваться при совместном применении со следующими лекарственными средствами: эстрогены, прогестагены, пероральные контрацептивы, ГКС, йодсодержащие тиреоидные гормоны, даназол, бета₂-адреномиметики (например, ритодрин, сальбутамол, альбутерол, тербуталин), эпинефрин, атипичные антипсихотики (например, оланзапин и клозапин), диуретики, глюкагон, изониазид, ниацин, фенотиазины, ингибиторы протеазы, соматропин.

Потребность в инсулине может уменьшаться при совместном применении со следующими лекарственными средствами: бета-адреноблокаторы, этанол и этанолсодержащие препараты, пероральные гипогликемические препараты, салицилаты (например, ацетилсалициловая кислота), сульфаниламидные антибиотики, аналоги соматостатина (например, октреотид), пентоксифиллин, прамлинтид, некоторые антидепрессанты (ингибиторы МАО, СИОЗС), ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл), антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Алкоголь, бета-адреноблокаторы, клонидин и соли лития могут как уменьшать, так и увеличивать потребность в инсулине. Пентамидин способен вызывать гипогликемию, за которой иногда может следовать гипергликемия.

Симптомы гипогликемии могут быть замаскированы или ослаблены на фоне совместного применения с бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и резерпином.

При применении препаратов инсулина в комбинации с пиоглитазоном повышается риск развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов с наличием факторов риска развития сердечной недостаточности. При проведении комбинированной терапии пациенты должны наблюдаться на предмет развития признаков и симптомов сердечной недостаточности, увеличения массы тела и отеков. Терапию пиоглитазоном следует отменить при развитии любых ухудшений сердечной деятельности.

При превышении рекомендованных доз препарата необходим тщательный контроль за состоянием пациента. Антидот не известен. При развитии клинических признаков гипокальциемии (парестезии, тетания, выраженное снижение АД) следует провести инфузию кальция глюконата.