Помегара и Хуматроп

• гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями;
• заболевания, сопровождающиеся повышенной активностью остеокластов: костные метастазы злокачественных опухолей (преимущественно остеолитического характера) и множественная миелома;
• костная болезнь Педжета.

Для детей

• длительное лечение детей с задержкой роста в результате дефицита эндогенного гормона роста;
• лечение низкорослости у детей с синдромом Тернера;
• лечение задержки роста у детей препубертатного возраста, страдающих хронической почечной недостаточностью.

Для взрослых

• заместительная терапия у взрослых с выраженным дефицитом гормона роста. Больные должны соответствовать следующим двум критериям:

1. У пациентов, у которых недостаточность гормона роста возникла в детстве, должны быть повторно проведены стимуляционные тесты для подтверждения недостаточности гормона роста перед началом проведения заместительной терапии соматропином.

2. У пациентов, у которых недостаточность гормона роста возникла во взрослом возрасте (больные с синдромом как изолированной недостаточности гормона роста, так и с дефицитом других гормонов гипофиза /гипопитуитаризм/, развившихся в результате заболевания гипофиза, заболевания гипоталамуса, хирургического вмешательства, радиационной терапии или травмы), должно также быть проведено биохимическое подтверждение диагноза дефицита гормона роста на основании неадекватно сниженной реакции на динамические тесты по стимуляции секреции гормона роста.

Препарат вводят в/в в виде инфузии со скоростью введения не более 1 мг/мин.

У взрослых и пациентов пожилого возраста при гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, перед началом применения Помегары или в ходе терапии рекомендуется провести регидратацию больного с помощью 0.9% раствора натрия хлорида. Суммарная доза Помегары, используемая в течение курса лечения, зависит от исходного уровня кальция в сыворотке крови пациента. Ниже в таблице приведены рекомендации по выбору необходимой дозы памидроновой кислоты в зависимости от значений концентрации кальция в сыворотке крови.

Суммарная доза Помегары может быть введена как за 1 раз, так и в виде нескольких инфузий, осуществляемых в течение 2-4 последовательных дней. Максимальная курсовая доза препарата (и для первого, и для последующих курсов лечения) составляет 90 мг. Существенное снижение концентрации кальция в сыворотке крови обычно наблюдается через 24-48 ч после введения памидроновой кислоты, нормализация этого показателя - в течение 3 -7 дней. Если нормализация уровня кальция в крови в пределах указанного времени не достигается, возможно дополнительное введение препарата. Длительность сохранения полученного эффекта у отдельных больных различна. При возобновлении гиперкальциемии проводятся повторные курсы терапии памидроновой кислоты. С увеличением числа курсов введения эффективность памидроновой кислоты может снижаться.

При костных метастазах злокачественных опухолей (преимущественно остеолитического характера) и миеломной болезни рекомендуемая доза составляет 90 мг, 1 раз в 4 недели. У пациентов с костными метастазами злокачественных опухолей, получающих химиотерапию с 3-недельными интервалами, Помегара в дозе 90 мг также может применяться с 3-недельными интервалами.

При костной болезни Педжета рекомендуемая суммарная доза Помегары при проведении курса лечения составляет 180-210 мг. Суммарная доза препарата, составляющая 180 мг, может быть введена либо в виде 6 инфузий (по 30 мг 1 раз в неделю), либо в виде 3 инфузий (по 60 мг 1 раз в 2 недели). Если предположительно суммарная доза должна составить 210 мг, то для первого введения рекомендуется применять дозу 30 мг. Данный режим дозирования (но уже с пропуском начальной дозы 30 мг) можно повторять через 6 мес до достижения ремиссии заболевания или в случае обострения.

Памидроновую кислоту не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин), за исключением случаев угрожающей жизни гиперкальциемии, если потенциальная польза применения превышает риск возможных осложнений. У пациентов с легкими (КК 61-90 мл/мин) или умеренно (КК 30-60 мл/мин) выраженными нарушениями функции почек, коррекции режима дозирования препарата не требуется. Скорость инфузии памидроновой кислоты у таких пациентов не должна превышать 90 мг/4 ч (приблизительно 20-22 мг/ч). При появлении симптомов нарушения функции почек, терапия памидроновой кислотой должна быть отменена до восстановления функции почек (превышение концентрации креатинина не более чем на 10% от исходного уровня).

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекции режима дозирования препарата не требуется.

Правила приготовления инфузионного раствора

Содержимое флакона перед введением следует дополнительно развести раствором для инфузий, не содержащим кальций (например, 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы) до концентрации не превышающей 90 мг/250 мл.

Режим дозирования и введения соматропина устанавливается индивидуально.

В зависимости от показаний рекомендуются следующие схемы:

При недостаточности гормона роста у детей рекомендуемая доза составляет 0.18-0.3 мг (0.5-0.9 МЕ)/кг массы тела в неделю. Указанная недельная доза должна быть разделена на 6-7 инъекций (по 0.07-0.1 МЕ/кг массы тела/сут), которые вводят ежедневно п/к. Допускается также и в/м введение.

При синдроме Тернера рекомендуемая доза составляет 0.17-0.375 мг (0.5-1.125 МЕ)/кг массы тела в неделю. Указанная недельная доза должна быть разделена на 6-7 инъекций. Препарат вводят п/к, вечером.

При недостаточности гормона роста у взрослых рекомендуемая доза в начале лечения составляет 0.04 мг (0.125 МЕ)/кг массы тела в неделю, ежедневно, п/к. Максимальная доза - 0.08 мг (0.25 МЕ)/кг массы тела в неделю. Подбор дозы препарата осуществляется постепенно в зависимости от эффективности, побочных реакций и уровня инсулиноподобного фактора роста (IGF-1). С увеличением возраста больного рекомендуемые дозы могут быть снижены.

При задержке роста у детей препубертатного возраста с хронической почечной недостаточностью рекомендуемая доза в начале лечения составляет 0.045-0.05 мг/кг (около 0.14 МЕ) массы тела ежедневно, п/к.

Правила приготовления раствора

Картридж с соматропином может поступать в 2-х комлектациях.

1. Комплект № 1 - картридж с соматропином, шприц с растворителем и соединительный блок.

Каждый картридж с соматропином следует разводить с помощью прилагающегося шприца с растворителем и соединительного блока. Прикрепите соединительный блок к картриджу, а затем введите все содержимое шприца (растворитель) в картридж. Соединительный блок автоматически направит поток жидкости на стеклянную стенку картриджа. Для полного растворения содержимого осторожно переверните картридж вверх - вниз (около 10 раз), не встряхивать. Полученный раствор должен быть прозрачным и не содержать взвешенных частиц. Если раствор мутный или содержит взвешенные частицы, содержимое вводить нельзы.

2. Комплект № 2 - картридж с соматропином и модифицированный шприц с растворителем (без соединительного блока).

Каждый картридж с соматропином следует разводить с помощью прилагающегося модифицированного шприца с растворителем. Соедините картридж со шприцом с растворителем и введите все содержимое шприца (растворитель) в картридж, направляя поток жидкости на стеклянную стенку картриджа. Для полного растворения содержимого осторожно переверните картридж вверх - вниз (около 10 раз), не встряхивать. Полученный раствор должен быть прозрачным и не содержать взвешенных частиц. Если раствор мутный или содержит взвешенные частицы, содержимое вводить нельзя.

Правила использования препарата

Картриджи с готовым раствором должны использоваться только с инъектором Хуматро-Пен. Инструкцию по установке картриджа см. в руководстве к инъектору Хуматро-Пен. Для каждого введения соматропина необходимо использовать стерильную иглу. В случае повышенной чувствительности к м-крезолу или глицерину раствор соматропина не следует готовить с использованием поставляемого растворителя, в этом случае соматропин можно растворять в стерильной воде для инъекций. При приготовлении раствора соматропина подобным способом следует:

• из картриджа с приготовленным раствором отбирать только одну дозу;
• если приготовленный раствор не используется непосредственно после приготовления, его следует хранить при температуре от 2° до 8°С;
• использовать приготовленную дозу в течение 24 ч;
• неиспользованную порцию приготовленного раствора слить.

• беременность (за исключением случаев гиперкальциемии, угрожающей жизни);
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст (опыт применения у детей отсутствует);
• повышенная чувствительность к памидроновой кислоте или другим бисфосфонатам, а также к другим ингредиентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушениях функции почек.

• опухоли головного мозга, злокачественные новообразования любой локализации;
• стимуляция роста у детей с закрытыми зонами роста;
• острые критические состояния, связанные с осложнениями после перенесенных операций на открытом сердце или полостных операций, множественными травмами или с острой респираторной недостаточностью;
• установленная повышенная чувствительность к одному из компонентов препарата или растворителя.

С осторожностью следует назначать препарат при сахарном диабете, внутричерепной гипертензии, гипотиреозе.

Побочные реакции при применении памидроновой кислоты обычно слабо выражены и имеют временный характер. Наиболее частыми нежелательными реакциями являются бессимптомная гипокальциемия и лихорадка (повышение температуры тела на 1-2°С), обычно развивающиеся в первые 48 ч после инфузии препарата. Лихорадка обычно проходит самостоятельно и не требует лечения.

Критерии оценки частоты нежелательных явлений: очень часто (≥10%), часто (от ≥1% до <10%), иногда (от ≥0.1% до <1%), редко (от ≥0.01% до <0.1%), очень редко (<0.001%), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, тромбоцитопения, лимфоцитопения; очень редко - лейкопения.

Аллергические реакции: иногда - аллергические реакции, включая анафилактоидные реакции, бронхоспазм, одышку, отек Квинке; очень редко - анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: часто - парестезии, тетания (как проявления гипокальциемии), головная боль, бессонница или повышенная сонливость; иногда - судороги, ажитация, головокружение; очень редко - спутанность сознания, зрительные галлюцинации.

Со стороны органов чувств: часто - конъюнктивит; иногда - увеит (ирит, иридоциклит); очень редко - склерит, эписклерит, ксантопсия (видение предметов в желтом цвете).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное повышение АД; иногда - выраженное снижение АД; очень редко - одышка, отек легких (как признаки левожелудочковой недостаточности), отеки (как признак застойной сердечной недостаточности) вследствие перегрузки вводимой жидкостью.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, диарея, запор, гастрит; иногда - диспепсия.

Дерматологические реакции: часто - сыпь; иногда - зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - транзиторные боли в костях, боли в суставах, миалгии; иногда - мышечные спазмы.

Со стороны мочевыделителъной системы: иногда - острая почечная недостаточность; редко - фокальный сегментарный гломерулосклероз, включая коллаптоидный вариант, нефротический синдром; очень редко - обострение сопутствующих заболеваний почек, гематурия.

Лабораторные показатели: очень часто - гипокальциемия, гипофосфатемия; часто - гипокалиемия, гипомагниемия, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; иногда - изменения функциональных печеночных проб, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови; очень редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.

Инфекции: очень редко - реактивация латентных вирусных инфекций (Herpes simplex, Herpes zoster).

Местные реакции: часто - боль, покраснение, отечность, уплотнение, флебит, тромбофлебит в месте введения препарата.

Прочие: очень часто - лихорадка и гриппоподобные симптомы, иногда сопровождающиеся недомоганием, ознобом, чувством усталости и приливами; очень редко - развитие остеонекроза (преимущественно челюсти, обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства). Четкая причинная связь развития остеонекроза не установлена.

Со стороны ЦНС: головная боль, слабость, усталость, повышение внутричерепного давления.

Со стороны эндокринной системы: при длительном применении препарата в высоких дозах - акромегалия, гипотиреоз, снижение уровня кортизола в сыворотке крови.

Со стороны костно-мышечной системы: эпифизеолиз головки бедренной кости (прихрамывание, боль в бедре и колене), миалгия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Местные реакции: болезненность, онемение, гиперемия, припухлость, липоатрофия, зуд.

Прочие: гинекомастия, средний отит (при синдроме Тернера), периферические отеки в первые недели лечения, панкреатит; редко - глюкозурия.

Имеются сообщения о том, что у небольшого количества детей, которым проводилось лечение гормоном роста, включая как гормон роста гипофиза, так и ДНК-рекомбинантный гормон роста, развивалась лейкемия. Связь между лейкемией и лечением гормоном роста до настоящего времени остается неясной.

Памидроновая кислота является ингибитором резорбции костной ткани, опосредуемой остеокластами. Памидроновая кислота образует стойкое соединение с кристаллами гидроксиапатита костной ткани и ингибирует растворение этих кристаллов in vitro. Считается, что и in vivo торможение резорбции костной ткани может, по крайней мере, частично, объясняться связыванием памидроновой кислоты с минеральными веществами. Памидроновая кислота тормозит поступление предшественников остеокластов в костную ткань и их последующее превращение в зрелые остеокласты, ответственные за резорбцию этой ткани.

У пациентов со злокачественными новообразованиями памидроновая кислота подавляет остеолиз и при наличии гиперкальциемии, вызванной опухолью, снижает уровни кальция и фосфора в сыворотке крови и уменьшает их выведение, а также выведение гидроксипролина с мочой.

Препарат, уменьшая выраженность гиперкальциемии, повышает скорость клубочковой фильтрации, что у большинства больных сопровождается снижением исходно повышенной концентрации креатинина в сыворотке крови.

Биосинтетический человеческий ДНК-рекомбинантный гормон роста, представляющий собой полипептидный гормон. Соматропин содержит 191 аминокислотный остаток и имеет молекулярную массу около 22 125 Да. Аминокислотная последовательность препарата идентична аминокислотной последовательности человеческого гормона роста, вырабатываемого гипофизом. Соматропин синтезируется штаммом Escherichia coli, который был модифицирован добавлением гена человеческого гормона роста. Является высокоочищенным препаратом.

Соматропин стимулирует линейный рост у детей с дефицитом эндогенного гормона роста и у детей с задержкой роста при синдроме Тернера. Заметное увеличение линейной длины тела после введения соматропина происходит в результате воздействия на ростовые пластинки трубчатых костей. Лечение дефицита гормона роста у детей соматропином вызывает увеличение скорости роста и увеличение концентраций IGF-I (инсулиноподобный фактор роста/Соматомедин-С). Кроме того, соматропин усиливает внутриклеточный синтез белка и вызывает задержку азота. Соматропин по терапевтическому эффекту эквивалентен гипофизарному гормону роста человека и у здоровых взрослых людей обладает эквивалентным фармакокинетическим профилем.

Памидроновая кислота имеет высокое сродство к кальцифицированным тканям, которые считаются "местом кажущейся элиминации" памидроновой кислоты.

После начала инфузии концентрация памидроновой кислоты в плазме крови быстро увеличивается, а по окончании инфузии - так же быстро снижается. Кажущийся T_1/2 памидроновойкислоты в плазме составляет около 0.8 ч. Поэтому равновесная концентрация памидроновой кислоты достигается при длительности инфузии более 2-3 ч. Кумуляция памидроновой кислоты в костной ткани не ограничена объемом этой ткани, а зависит исключительно от суммарной дозы введенного препарата.

Связывание циркулирующей памидроновой кислоты с белками плазмы крови составляет около 54% и повышается в случае превышения верхнего предела нормального значения концентрации кальция в крови.

Считается, что памидроновая кислота не подвергается биотрансформации и выводится почти исключительно почками. После в/в инфузии примерно 20-55% введенной дозы памидроновой кислоты обнаруживается в моче в течение 72 ч в неизмененном виде. Оставшееся количество задерживается в организме на неопределенно длительное время. Выведение памидроновой кислоты с мочой двухфазно, видимые T_1/2 составляют соответственно 1.6 и 27 ч.

При нарушении функции печени отмечались более высокие средние AUC (39.7%) и C_max (28.6%). Тем не менее, памидроновая кислота все так же быстро выводилась из плазмы. Спустя 12-36 ч после инфузии препарат в плазме не определялся. Поскольку препарат применяется только 1 раз/мес, кумуляции памидроновой кислоты не происходит.

При значительных нарушениях функции почек (КК<30 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается примерно в 3 раза. Хотя скорость экскреции памидроновой кислоты снижается в зависимости от КК, общее количество памидроновой кислоты, выводимое почками, при этом существенно не меняется.

Всасывание

После введения препарата взрослым добровольцам в дозе 100 мкг/кг массы тела C_max достигается через 3-6 ч и составляет около 55 нг/мл. Абсорбция после п/к или в/м введения - 63% и 75%, соответственно.

Распределение и метаболизм

AUC составляет около 475 нг х ч/мл. Соматропин проникает в хорошо перфузируемые органы, особенно в печень и почки.

Метаболизируется в почках и печени.

Выведение

T_1/2 составляет около 4 ч. Выводится почками и с желчью (в т.ч. 0.1% в неизмененном виде).

Клинический опыт применения памидроновой кислоты у беременных женщин отсутствует. Не следует применять препарат при беременности, за исключением случаев гиперкальциемии, угрожающей жизни (данные экспериментальных исследований не выявили тератогенного действия памидроновой кислоты, а также негативного влияния в отношении репродуктивной функции и фертильности).

Неизвестно, влияет ли соматропин на репродуктивную функцию или вызывает ли повреждения плода при введении беременным женщинам. Поэтому соматропин не следует назначать при беременности.

Неизвестно, выводится ли этот препарат с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные средства могут выделяться с грудным молоком, при необходимости назначения соматропина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Применение бисфосфонатов, включая памидроновую кислоту, может привести к нарушению функции почек. Из-за риска развития клинически значимых нарушений функции почек, разовая доза не должна превышать 90 мг, также следует соблюдать рекомендованные нормы разведения и скорости введения препарата. Обычно памидроновая кислота в дозе 90 мг в 250 мл инфузионного раствора вводится в течение 2 ч. У пациентов с миеломной болезнью и при гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, дозу памидроновой кислоты, составляющую 90 мг, разводят в 500 мл инфузионного раствора и вводят в течение более 4 ч.

В процессе лечения необходим мониторинг функции почек (определение сывороточных концентраций креатинина перед каждой инфузией памидроновой кислоты), концентрации электролитов, кальция и фосфора в сыворотке крови.

Риск развития гипокальциемии повышен у больных, перенесших хирургическое вмешательство на щитовидной железе, по причине скрытого гипопаратиреоза.

У пациентов с заболеваниями сердца, особенно у пациентов пожилого возраста, введение дополнительных количеств физиологического раствора может приводить к появлению или усилению признаков сердечной недостаточности. Лихорадка (или гриппоподобный синдром) также может способствовать развитию этого осложнения.

С целью снижения риска развития гипокальциемии пациентам с костной болезнью Педжета, у которых повышен риск развития дефицита кальция и витамина D, следует дополнительно назначать эти препараты внутрь.

Несмотря на то, что причинная связь развития остеонекроза при применении бисфосфонатов четко не установлена при терапии памидроновой кислотой следует избегать стоматологических вмешательств.

Памидроновую кислоту не следует применять совместно с другими бисфосфонатами, поскольку последствия такого комбинированного лечения не изучались.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как сонливость и/или головокружение, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лечение соматропином должно проводиться врачами, имеющими опыт диагностики и лечения больных с недостаточностью гормона роста или с синдромом Тернера.

Больные, которым в детском возрасте до окончания роста проводилось лечение гормоном роста, перед возобновлением заместительной терапии соматропином в дозах, рекомендованных для взрослых, после закрытия зон роста, должны быть повторно обследованы для выявления недостаточности гормона роста.

Больным с недостаточностью гормона роста, возникшей вторично при наличии новообразований головного мозга, следует проводить более частые обследования для исключения прогрессирования и рецидива основного заболевания. Соматропин не следует назначать в случае выявления каких-либо признаков активного роста опухоли. Перед назначением гормона роста опухолевый процесс должен быть в неактивной фазе и противоопухолевая терапия должна быть завершена. При появлении признаков возобновления роста опухоли введение препарата следует прекратить.

В случае тяжелых или рецидивирующих головных болей, нарушения зрения, тошноты и/или рвоты рекомендуется осмотр глазного дна (фундоскопия) для выявления отека диска зрительного нерва, наличие которого предполагает возможность внутричерепной гипертензии. В этом случае необходимо прекратить лечение гормоном роста.

У больных с эндокринными нарушениями, включая недостаточность гормона роста, могут более часто наблюдаться эпифизеолизы головок трубчатых костей. Необходимо проводить тщательное обследование, если во время лечения гормоном роста у ребенка появилась хромота.

Пациенты с гипопитуитаризмом в случае проведения стандартной гормональной заместительной терапии при введении соматропина должны находится под строгим наблюдением.

Во время лечения соматропином может развиться гипотиреоз, при этом отсутствие адекватной терапии гипотиреоза может препятствовать получению оптимальных результатов лечения соматропином.

Возможно образование антител к препарату и протеинам кишечной палочки.

Исследование титра антител к соматропину следует проводить в тех случаях, когда больной не реагирует на проводимую терапию.

Поскольку человеческий гормон роста может вызвать развитие инсулинорезистентности, необходимо проводить наблюдение за больными с целью выявления признаков нарушения толерантности к глюкозе.

Больные с сахарным диабетом во время лечения соматропином должны находиться под постоянным врачебным наблюдением. На фоне введения соматропина у больных сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина.

Перед назначением лечения соматропином задержки роста, обусловленной хронической почечной недостаточностью, больные предварительно должны наблюдаться в течение одного года для подтверждения нарушения роста. Должно быть начато консервативное лечение почечной недостаточности, которое должно проводится и во время лечения соматропином. Во время трансплантации почки лечение соматропином следует прекратить.

Опыт лечения соматропином у больных старше 60 лет отсутствует.

Опыт длительного лечения взрослых отсутствует.

Совместное применение памидроновой кислоты с часто применяемыми противоопухолевыми средствами не сопровождалось какими-либо значимыми взаимодействиями.

При комбинированном применении с кальцитонином у больных с выраженной гиперкальциемией отмечался синергизм действия, что приводило к более быстрому снижению концентрации кальция в сыворотке крови.

Необходима осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, обладающими нефротоксическим действием.

У больных с миеломной болезнью при совместном применении с толбутамидом возрастает риск развития нарушений функции почек.

Фармацевтическое взаимодействие

Памидроновая кислота может образовывать комплексы с двухвалентными катионами и поэтому ее не следует добавлять в растворы для в/в введения, содержащие кальций (например, с раствором Рингера).

При одновременном назначении ГКС наблюдается подавление стимулирующего действия соматропина на рост. В случае необходимости проведения заместительной терапии ГКС, следует тщательно подбирать адекватные дозы ГКС для предупреждения развития надпочечниковой недостаточности или подавления роста.

Не установлено, что соматотропин несовместим с другими лекарственными средствами.

При превышении рекомендованных доз препарата необходим тщательный контроль за состоянием пациента. Антидот не известен. При развитии клинических признаков гипокальциемии (парестезии, тетания, выраженное снижение АД) следует провести инфузию кальция глюконата.

Острая передозировка может привести вначале к гипогликемии, а затем к гипергликемии. Хроническая передозировка может вызвать появление признаков и симптомов гигантизма/акромегалии, что согласуется с известными эффектами избыточных количеств человеческого гормона роста.