Праджисан и Травапресс Дуо

Нарушения, связанные с дефицитом прогестерона.

Пероральный путь введения:

• бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности;
• предменструальный синдром;
• нарушения менструального цикла вследствие нарушения овуляции или ановуляции;
• фиброзно-кистозная мастопатия;
• пременопауза;
• заместительная гормонотерапия пери- и постменопаузы (в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами).

Вагинальный путь введения:

• заместительная гормонотерапия в случае дефицита прогестерона при нефункционирующих (отсутствующих) яичниках (донорство яйцеклеток);
• предупреждение (профилактика) преждевременных родов у женщин из группы риска (с укорочением шейки матки и/или наличием анамнестических данных преждевременных родов и/или преждевременного разрыва плодных оболочек);
• поддержка лютеиновой фазы во время подготовки к экстракорпоральному оплодотворению;
• поддержка лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле;
• преждевременная менопауза;
• заместительная гормонотерапия (в сочетании с эстрогенными препаратами);
• бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности;
• профилактика привычного и угрожающего аборта вследствие прогестиновой недостаточности.

Снижение повышенного внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме и внутриглазной гипертензии у пациентов, резистентных к монотерапии бета-адреноблокаторами или аналогами простагландина.

Продолжительность лечения определяется характером и особенностями заболевания.

Пероральный путь введения

Препарат принимают внутрь после еды, запивая водой.

В большинстве случаев при недостаточности прогестерона суточная доза препарата Праджисан составляет 200-300 мг, разделенных на 2 приема (утром и вечером).

При недостаточности лютеиновой фазы (предменструальный синдром, фиброзно-кистозная мастопатия, дисменорея, пременопауза) суточная доза составляет 200 или 400 мг, принимаемых в течение 10 дней (обычно с 17-го по 26-й день цикла).

При заместительной гормонотерапии в перименопаузе на фоне приема эстрогенов препарат Праджисан применяется по 200 мг/сут в течение 12 дней.

При заместительной гормонотерапии в постменопаузе в непрерывном режиме препарат Праджисан применяется в дозе 100-200 мг с первого дня приема эстрогенов.

Подбор дозы осуществляется индивидуально.

Вагинальный путь введения

Капсулы вводят глубоко во влагалище.

Абсолютный дефицит прогестерона у женщин с нефункционирующими (отсутствующими) яичниками (донорство яйцеклеток): на фоне эстрогенной терапии по 200 мг/сут на 13 и 14-й дни цикла, затем по 100 мг 2 раза/сут с 15-го по 25-й день цикла, с 26-го дня, и в случае установления беременности доза возрастает на 100 мг/сут каждую неделю, достигая максимума 600 мг/сут, разделенных на 3 приема. Такая доза может применяться на протяжении 60 дней.

Предупреждение (профилактика) преждевременных родов у женщин из группы риска (с укорочением шейки матки и/или наличием анамнестических данных преждевременных родов и/или преждевременного разрыва плодных оболочек): обычная доза составляет 200 мг перед сном, с 22-й по 34-ю недели беременности.

Поддержка лютеиновой фазы во время подготовки к экстракорпоральному оплодотворению: рекомендуется принимать от 200 до 600 мг/сут, начиная со дня инъекции хорионического гонадотропина в течение I и II триместра беременности.

Поддержка лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле, при бесплодии, связанном с нарушением функции желтого тела рекомендуется принимать 200-300 мг/сут, начиная с 17-го дня цикла на протяжении 10 дней, в случае задержки менструации и диагностики беременности лечение должно быть продолжено.

В случаях угрозы аборта или в целях профилактики привычных абортов, возникающих на фоне недостаточности прогестерона: 200-400 мг ежедневно в 2 приема в I и II триместрах беременности.

Местно 1 раз/сут, в одно и то же время.

Для уменьшения риска развития системных побочных эффектов рекомендуется после применения средства пережимать носослезный канал путем надавливания в области его проекции у внутреннего угла глаза.

Средство можно применять в комбинации с другими местными офтальмологическими препаратами для снижения внутриглазного давления. В этом случае интервал между их применением должен составлять не менее 5 мин.

Для перорального и вагинального применения

• тромбоз глубоких вен, тромбофлебит;
• тромбоэмболические нарушения (тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), внутричерепное кровоизлияние или наличие данных состояний/заболеваний в анамнезе;
• кровотечения из влагалища неясного генеза;
• неполный аборт;
• порфирия;
• установленные или подозреваемые злокачественные новообразования молочных желез и половых органов;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к прогестерону или любому из вспомогательных компонентов препарата.

Для перорального применения (дополнительно)

• тяжелые заболевания печени (в т.ч. холестатическая желтуха, гепатит, синдромы Дубина-Джонсона, Ротора, злокачественные опухоли печени) в настоящее время или в анамнезе;

С осторожностью следует применять препарат при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, артериальной гипертензии, хронической почечной недостаточности, сахарном диабете, бронхиальной астме, эпилепсии, мигрени, депрессии, во II триместре беременности.

Повышенная чувствительность к компонентам средства; повышенная чувствительность к группе бета-адреноблокаторов; реактивное заболевание дыхательных путей, включая бронхиальную астму (в т.ч в анамнезе), а также тяжелую ХОБЛ; синусовая брадикардия, СССУ, включая синоатриальную блокаду, AV-блокаду II или III степени без кардиостимулятора; декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, кардиогенный шок; аллергический ринит тяжелого течения; дистрофия роговицы; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Неоваскулярная, закрытоугольная (узкоугольная) глаукома, пигментная и врожденная глаукома, открытоугольная глаукома с псевдоафакией, псевдоэксфолиативная глаукома, острые воспалительные заболевания органа зрения, у пациентов с псевдоафакией при разрыве задней капсулы хрусталика или у пациентов с переднекамерной интраокулярной линзой, у пациентов с риском развития кистоидного макулярного отека, ирита, увеита; у пациентов с атопией или с тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе; у пациентов с сахарным диабетом лабильного течения и склонностью к гипогликемии; у пациентов с гипертиреозом, стенокардией Принцметала; у пациентов, которым планируется проведение хирургических вмешательств.

При пероральном пути введения

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при пероральном применении препарата, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - аменорея, нарушения менструального цикла, ациклические кровотечения; нечасто - мастодиния.

Со стороны психики: очень редко - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - сонливость, преходящее головокружение.

Со стороны ЖКТ: часто - вздутие живота; нечасто - рвота, диарея, запор; редко - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холестатическая желтуха.

Со стороны иммунной системы: очень редко - крапивница.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, акне; очень редко - хлоазма.

Сонливость, преходящее головокружение возможны, как правило, через 1-3 ч после приема препарата. Данные побочные эффекты могут быть уменьшены путем снижения дозы, применением препарата перед сном или переходом на интравагинальный путь введения.

Эти нежелательные эффекты обычно являются первыми признаками передозировки. Сонливость и/или преходящее головокружение наблюдается, в частности, в случае сопутствующей гипоэстрогении. Уменьшение дозы или восстановление более высокой эстрогенизации немедленно устраняет эти явления, не снижая терапевтического эффекта прогестерона.

Если курс лечения начинается слишком рано (в первой половине менструального цикла, особенно до 15-го дня цикла), возможны укорочение менструального цикла или ациклические кровотечения.

Регистрируемые изменения менструального цикла, аменорея или ациклические кровотечения характерны для всех прогестагенов.

Применение в клинической практике

При постмаркетинговом применении отмечены следующие нежелательные явления при пероральном применении прогестерона: бессонница; предменструальный синдром, напряженность в молочных железах, выделения из влагалища; боли в суставах; гипертермия; повышенное потоотделение в ночные часы; задержка жидкости; изменение массы тела; острый панкреатит; алопеция, гирсутизм; изменения либидо; тромбоз и тромбоэмболические осложнения (при проведении ЗГТ в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами); повышение АД.

В состав препарата входит соевый лецитин, который может вызвать реакции гиперчувствительности (крапивницу и анафилактический шок).

При вагинальном пути введения

Сообщалось об отдельных случаях развития реакций местной непереносимости компонентов препарата (в частности, лецитина сои) в виде гиперемии слизистой оболочки влагалища, жжения, зуда, маслянистых выделений.

Системные побочные эффекты при интравагинальном применении препарата в рекомендуемых дозах, в частности, сонливость или головокружение (наблюдаемые при пероральном применении препарата), не отмечались.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; возможно - системные аллергические реакции, включая ангионевротический отек, крапивницу, локальную и генерализованную сыпь, зуд, анафилактический шок.

Со стороны психики: редко - нервозность; возможно - бессонница, кошмарные сновидения, потеря памяти; частота неизвестна - депрессия.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, головная боль; возможно - церебральная ишемия, утяжеление признаков и симптомов миастении; частота неизвестна - инсульт, обморок, парестезия.

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивальная гиперемия; часто - точечный кератит, боль в глазу, нарушения зрения, затуманивание зрения, синдром "сухого" глаза, зуд глаз, дискомфорт в глазу, раздражение глаз (чувство жжения, колющее ощущение, зуд, слезотечение, конъюнктивальная инъекция); нечасто - кератит, ирит, конъюнктивит, воспаление передней камеры глаза, блефарит, фотофобия (светобоязнь), снижение остроты зрения, астенопия, отек глаз, эритема век, усиление роста ресниц, аллергические явления со стороны глаз, отек конъюнктивы, отек век; редко - эрозия роговицы, мейбомит, субконъюнктивальное кровоизлияние, образование корочек на краях век, трихиаз, дистихиаз; возможно - увеит, нарушения со стороны конъюнктивы, фолликулез конъюнктивы, гиперпигментация радужной оболочки, отслойка стекловидного тела в послеоперационном периоде фистулизирующих операций органа зрения, снижение чувствительности роговицы, диплопия; частота неизвестна - макулярный отек, птоз, патология роговицы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия; редко - аритмия, нарушения ритма сердца; возможно - боль в груди, застойная сердечная недостаточность, AV-блокада, остановка сердца, синдром Рейно, похолодание конечностей; частота неизвестна - сердечная недостаточность, тахикардия, боль в груди, ощущение сердцебиения, периферические отеки.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, постназальный синдром; редко - дисфония, бронхоспазм, кашель, раздражение горла, глоточно-гортанная боль, дискомфорт в носу; возможно - бронхоспазм (преимущественно у пациентов с существующими бронхоспастическими заболеваниями); частота неизвестна - бронхиальная астма.

Со стороны пищеварительной системы: возможно - дисгевзия, диспепсия, диарея, сухость во рту, боль в животе, рвота; частота неизвестна - дисгевзия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности АЛТ и АСТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - контактный дерматит, гипертрихоз; редко - обесцвечивание кожи, алопеция, периокулярная гиперпигментация кожи; возможно - шелушение кожи, псориазиформная сыпь или утяжеление течения псориаза; частота неизвестна - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боль в конечностях.

Со стороны мочевыводящей системы: редко - хроматурия.

Со стороны обмена веществ: возможно - гипогликемия.

Со стороны репродуктивной системы: возможно - сексуальная дисфункция, снижение либидо.

Общие реакции: редко - жажда, повышенная утомляемость; возможно - астения.

Прогестерон является гормоном желтого тела. Связываясь с рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней, проникает в ядро, где, активируя ДНК, стимулирует синтез РНК. Вызывает переход слизистой оболочки матки из фазы пролиферации, вызываемой фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), в секреторную фазу. Уменьшает возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных груб. В малых дозах увеличивает, а в больших - подавляет продукцию гонадотропных гормонов гипофиза и тормозит овуляцию. Активирует рост секреторного отдела ацинусов молочных желез и индуцирует лактацию. Способствует развитию нормального эндометрия.

Стимулируя протеинлипазу, увеличивает запасы жира: повышает утилизацию глюкозы, увеличивая концентрацию базального и стимулированного инсулина; способствует накоплению в печени гликогена; повышает выработку альдостерона.

В вагинальном геле прогестерон включен в полимерную систему доставки, которая связывается со слизистой оболочкой влагалища и обеспечивает непрерывное высвобождение прогестерона по крайней мере в течение 3-х дней.

Комбинированное средство для применения в офтальмологии, действие которого обусловлено свойствами компонентов, входящих в его состав.

Травопрост - синтетический аналог простагландина F_2α, является высокоселективным агонистом простагландиновых FP-рецепторов и снижает внутриглазное давление путем увеличения оттока водянистой влаги. Основной механизм действия травопроста связан с увеличением увеосклерального оттока. Не оказывает существенного влияния на продукцию водянистой влаги.

Тимолол - неселективный блокатор β-адренорецепторов без симпатомиметической активности, не оказывает прямого депрессивного влияния на миокард, не обладает мембраностабилизирующей активностью. При местном применении снижает внутриглазное давление за счет уменьшения образования водянистой влаги и небольшого увеличения ее оттока.

Благодаря взаимодополняющим механизмам действия обоих компонентов, снижение внутриглазного давления под влиянием комбинации более значительное, чем при действии каждого из этих компонентов в отдельности.

Внутриглазное давление снижается приблизительно через 2 ч после применения, а максимальный эффект достигается через 12 ч. Значительное снижение внутриглазного давления может сохраняться в течение 24 ч после однократного применения средства.

При приеме внутрь

Всасывание

Микронизированный прогестерон хорошо всасывается из ЖКТ. Концентрация прогестерона в плазме крови постепенно повышается в течение первого часа, C_max отмечается через 1-3 ч после приема. После приема 200 мг концентрация прогестерона в плазме увеличивается с 0.13 нг/мл до 4.25 нг/мл через 1 ч и составляет 11.75 нг/мл через 2 ч, 8.37 нг/мл - через 3 ч, 2 нг/мл - через 6 ч, 1.64 нг/мл - через 8 ч.

Метаболизм

Метаболизируется в печени с участием изофермента CYP2C19. Основными метаболитами, которые определяются в плазме крови, являются 20-альфа-гидрокси-дельта-4-альфа-прегнанолон и 5-альфа-дигидропрогестерон.

Выведение

Выводится почками в виде метаболитов. 95% из них составляют глюкуроноконъюгированные метаболиты, в основном 3-альфа, 5-бета-прегнандиол (прегнандиол). Указанные метаболиты, которые определяются в плазме крови и в моче, аналогичны веществам, образующимся при физиологической секреции желтого тела.

При вагинальном введении

Всасывание

Абсорбция происходит быстро; прогестерон накапливается в матке; высокая концентрация прогестерона в плазме крови наблюдается через 1 ч после введения. C_max прогестерона в плазме крови достигается через 2-6 ч после введения. При введении препарата по 100 мг 3 раза/сут средняя концентрация сохраняется в течение 24 ч. При введении в дозах более 200 мг/сут концентрация прогестерона соответствует I триместру беременности.

Метаболизм

Метаболизируется с образованием преимущественно 3-альфа, 5-бета-прегнандиола. Концентрация 5-бета-прегнандиола в плазме не увеличивается.

Выведение

Выводится почками в виде метаболитов, основную часть составляет 3-альфа, 5-бета-прегнандиол (прегнандиол). Это подтверждается постоянным повышением его концентрации (С_max 142 нг/мл через 6 ч).

Травопрост и тимолол абсорбируются через роговицу глаза. В роговице происходит гидролиз травопроста до биологически активной формы - свободной кислоты травопроста.

Свободная кислота травопроста быстро выводится из плазмы в течение часа - концентрация в плазме крови снижается ниже порога обнаружения - менее 0.01 нг/мл (может варьировать от 0.01 до 0.03 нг/мл). C_max тимолола в плазме крови составляет 1.34 нг/мл и сохраняется до порога обнаружения в течение 12 ч, а Т_max тимолола достигается в течение 0.69 ч после местного применения. T_1/2 тимолола составляет 4 ч после местного применения средства.

Метаболизм является основным путем элиминации травопроста и свободной кислоты и травопроста. Пути системного метаболизма параллельны путям метаболизма эндогенного простагландина F2α, которые характеризуются восстановлением двойной связи 13-14, окислением 15-гидроксильной группы и β-оксидативным расщеплением звена верхней боковой цепи. Свободная кислота травопроста и ее метаболиты выводятся почками. Менее 2% травопроста обнаруживается в моче в виде свободной кислоты.

Тимолол и образующиеся метаболиты выводятся преимущественно почками. Около 20% тимолола выводится в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов.

Праджисан гель противопоказан при беременности, за исключением применения в ранний период беременности в процессе проведения вспомогательных методов репродукции. Применение препарата в более поздний период беременности не рекомендовано.

Праджисан противопоказан в период грудного вскармливания.

Беременность

Травопрост оказывает негативное фармакологическое действие как на течение беременности, так и на плод или новорожденного.

Средство обладает репродуктивной токсичностью.

Данные об использовании средства или его компонентов у беременных женщин отсутствуют либо ограничены.

Эпидемиологические исследования при пероральном использовании бета-адреноблокаторов не выявили эффектов, связанных с пороками развития, однако свидетельствуют о риске задержки внутриутробного развития. Кроме того, при использовании системных бета-адреноблокаторов матерью до родов у новорожденных отмечали признаки и симптомы блокирования бета-адренорецепторов (например, брадикардия, гипотензия, угнетение дыхания, гипогликемия).

Противопоказано применение средства при беременности. В случае применения средства до родов следует осуществлять тщательный мониторинг состояния новорожденного в первые дни жизни.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, экскретируется ли травопрост с грудным молоком у человека. Тимолол выделяется с грудным молоком, что потенциально может привести к развитию серьезных побочных реакций у младенца, находящегося на грудном вскармливании. Однако при применении тимолола в терапевтических дозах маловероятно, что в грудном молоке будет присутствовать достаточное количество препарата для развития симптомов блокады β-адренорецепторов у ребенка. Применение средства в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Не рекомендуется применять средство у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, кроме случаев использования надежных средств контрацепции.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Безопасность и эффективность средства у детей и подростков в возрасте 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Результаты исследования WHI выявили повышение риска развития деменции при начале ЗГТ в возрасте старше 65 лет.

Препарат Праджисан нельзя применять с целью контрацепции.

Препарат нельзя принимать вместе с пищей, т.к. прием пищи увеличивает биодоступность прогестерона.

Препарат Праджисан следует принимать с осторожностью у пациенток с заболеваниями, и состояниями, которые могут усугубляться при задержке жидкости (артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, хроническая почечная недостаточность, эпилепсия, мигрень, бронхиальная астма); у пациенток с сахарным диабетом, нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, фоточувствительностью.

Необходимо наблюдать за пациентками с депрессией в анамнезе, и в случае развития депрессии тяжелой степени, необходимо отменить препарат.

Пациентки с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием их в анамнезе должны также периодически наблюдаться врачом.

Применение препарата Праджисан после I триместра беременности может вызвать развитие холестаза.

При длительном лечении прогестероном необходимо регулярно проводить медицинские осмотры (включая исследование функции печени); лечение необходимо отменить в случае наличия отклонений от нормальных показателей функциональных проб печени или холестатической желтухи.

При применении прогестерона возможно снижение толерантности к глюкозе и увеличение потребности в инсулине и других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

В случае появления аменореи в процессе лечения, необходимо исключить наличие беременности. Если курс лечения начинается очень рано в начале менструального цикла, особенно до 15-го дня цикла, возможны укорочение менструального цикла и/или ациклические кровотечения. В случае ациклических кровотечений не следует применять препарат до выяснения их причины, включая проведение гистологического исследования эндометрия.

При наличии в анамнезе хлоазмы или склонностью к ее развитию пациенткам рекомендуется избегать УФ-облучения.

Более 50% случаев самопроизвольных абортов на ранних сроках беременности обусловлено генетическими нарушениями. Кроме этого, причиной самопроизвольных абортов на ранних сроках беременности могут быть инфекционные процессы и механические повреждения. Применение препарата Праджисан в этих случаях может привести лишь к задержке отторжения и эвакуации нежизнеспособного плодного яйца. Назначение препарата Праджисан с целью предупреждения и/или лечения угрозы выкидыша оправдано лишь в случаях недостаточности прогестерона.

В состав препарата входит соевый лецитин, который может вызвать реакции гиперчувствительности (крапивницу и анафилактический шок).

При проведении ЗГТ эстрогенами в период перименопаузы рекомендуется применение препарата Праджисан в течение не менее чем 12 дней менструального цикла. При непрерывном режиме ЗГТ в постменопаузе рекомендуется применение препарата с первого дня приема эстрогенов.

При проведении заместительной гормональной терапии (ЗГТ) повышается риск развития венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии), риск развития ишемического инсульта, ишемической болезни сердца.

Из-за риска развития тромбоэмболических осложнений следует прекратить применение препарата в случае возникновения: зрительных нарушений, таких как потеря зрения, экзофтальм, двоение в глазах, сосудистые поражения сетчатки; мигрени; венозной тромбоэмболии или тромботических осложнений, независимо от их локализации. При наличии в анамнезе тромбофлебита пациентка должна находиться под тщательным наблюдением.

При применении препарата Праджисан с эстрогенсодержащими препаратами необходимо обращаться к инструкциям по их применению относительно рисков венозной тромбоэмболии.

Результаты клинического исследования Women Health Initiative Study (WHI) свидетельствуют о небольшом повышении риска рака молочной железы при длительном, более 5 лет, совместном применении эстрогенсодержащих препаратов с синтетическими гестагенами. Неизвестно, имеется ли повышение риска рака молочной железы у женщин в постменопаузе при проведении ЗГТ эстрогенсодержащими препаратами в сочетании с прогестероном.

Результаты исследования WHI также выявили повышение риска развития деменции при начале ЗГТ в возрасте старше 65 лет.

Перед началом ЗГТ и регулярно во время ее проведения женщина должна быть обследована для выявления противопоказаний к ее проведению. При наличии клинических показаний должно быть проведено обследование молочных желез и гинекологический осмотр.

Применение прогестерона может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая показатели функции печени, щитовидной железы; параметры коагуляции; концентрацию прегнандиола.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При пероральном приеме необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Как и другие офтальмологические средства для местного применения, травопрост и тимолол всасываются в системный кровоток. В связи с наличием в составе средства тимолола, обладающего бета-адреноблокирующим действием, возможно развитие тех же типов нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, легких и других органов, что и при использовании системных бета-адреноблокаторов.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (например, ИБС, стенокардия Принцметала, сердечная недостаточность) и артериальной гипотензией необходимо критично оценивать целесообразность использования бета-адреноблокаторов и рассмотреть возможность применения других активных веществ. У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы следует оценить наличие признаков ухудшения течения этих заболеваний и развития нежелательных реакций. Поскольку бета-адреноблокаторы отрицательно влияют на время проведения, их следует с осторожностью применять у пациентов с AV-блокадой I степени.

У пациентов с тяжелыми нарушениями или заболеваниями периферического кровообращения (т.е. тяжелые формы болезни или синдрома Рейно) лечение следует проводить с осторожностью.

Следует контролировать состояние пациента до начала и во время терапии тимололом. После использования некоторых офтальмологических препаратов из группы бета-адреноблокаторов описаны случаи респираторных реакций, включая смерть от бронхоспазма у пациентов, страдающих бронхиальной астмой.

У пациентов с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести средство следует применять с осторожностью и только в том случае, если предполагаемая польза превышает возможный риск.

У пациентов, склонных к развитию спонтанной гипогликемии, а также у пациентов с лабильным течением сахарного диабета бета-адреноблокаторы следует применять с осторожностью, поскольку они могут маскировать признаки и симптомы острой гипогликемии.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать признаки гипертиреоза.

Сообщалось, что бета-адреноблокаторы могут потенцировать мышечную слабость, что согласуется с определенными симптомами миастении (например, диплопия, птоз и генерализованная мышечная слабость).

Бета-адреноблокаторы для офтальмологического применения могут вызывать сухость глаз. У пациентов с заболеваниями роговицы препарат следует применять с осторожностью.

У пациентов, применявших препараты, подавляющие выработку водянистой влаги (например, тимолола и ацетазоламида), после проведения фистулизирующих операций органа зрения отмечались случаи отслойки сосудистой оболочки.

При использовании тимолола у пациентов, которые уже применяют системные бета-адреноблокаторы, возможно усиление влияния на внутриглазное давление или других известных эффектов системных бета-адреноблокаторов. Ответ на терапию у таких пациентов необходимо тщательно контролировать. Использование двух бета-адреноблокаторов для местного применения не рекомендуется.

Простагландины и аналоги простагландинов - биологически активные вещества, которые могут всасываться через кожу. Женщины в период беременности, а также женщины, планирующие беременность, должны применять соответствующие меры предосторожности, чтобы не допустить прямого попадания средства на кожу. Если существенная часть средства все же попадет на кожу (что маловероятно), участок кожи, на который попало средство, следует немедленно промыть водой.

Применение тимолола пациентами с атопией или тяжелыми патологическими реакциями на различные аллергены в анамнезе может спровоцировать более тяжелые реакции в ответ на введение различных аллергенов. Такие пациенты могут слабо реагировать на введение обычных доз эпинефрина для купирования анафилактических реакций.

Данное средство может постепенно изменять цвет глаз, увеличивая количество меланосом (пигментных гранул) в меланоцитах. Перед началом лечения пациентов следует проинформировать о возможности постоянного изменения цвета глаз. Лечение только одного глаза может привести к постоянной гетерохромии. Долгосрочное влияние на меланоциты и последствия этого влияния в настоящее время неизвестны. Изменение цвета радужной оболочки происходит медленно и может быть незаметным в течение нескольких месяцев или лет.

Изменение цвета глаз преимущественно отмечается у пациентов со смешанным цветом радужки (сине-коричневый, серо-коричневый, желто-коричневый или зелено-коричневый), аналогичный эффект наблюдался у пациентов с карими глазами. В типичных случаях коричневая пигментация вокруг зрачка распространяется концентрически к периферии радужки глаза; в связи с чем вся радужка или ее части приобретают более коричневый цвет. После окончания терапии дальнейшего накопления коричневого пигмента в радужке не отмечалось.

При применении данного средства сообщалось о потемнении кожи периорбитальной области и (или) век.

Данное средство может постепенно изменять состояние ресниц в пролеченном(ых) глазу(ах); данные изменения включают изменение длины, толщины, пигментации и (или) количества ресниц.

Механизм этих изменений в настоящее время не установлен.

Во время лечения аналогами простагландина F2α отмечали макулярный отек. Средство следует применять с осторожностью у пациентов с неоваскулярной, закрытоугольной (узкоугольной) глаукомой, пигментной и врожденной глаукомой, открытоугольной глаукомой с псевдофакией, псевдоэксфолиативной глаукомой, воспалительными заболеваниями органа зрения, афакией, псевдофакией с разрывом задней капсулы хрусталика или переднекамерной интраокулярной линзой, а также у пациентов с факторами риска макулярного отека, ирита, увеита.

При использовании аналогов простагландина отмечали изменения периорбитальной области и век.

Офтальмологические препараты из группы бета-адреноблокаторов могут подавлять бета-агонистические эффекты, например, адреналина. Следует проинформировать анестезиолога, если пациент получает тимолол.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Временное затуманивание зрения или другие нарушения зрения после применения данного средства могут повлиять на возможность водить автомобиль или использовать механизмы. Если затуманивание зрения возникает после применения средства, то перед вождением автотранспорта или управлением механизмами пациент должен дождаться восстановления четкости зрения.

При пероральном применении

Прогестерон усиливает действие диуретиков, гипотензивных лекарственных средств, иммунодепрессантов, антикоагулянтов.

Уменьшает лактогенный эффект окситоцина.

Одновременное применение с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени CYP3A4, такими как барбитураты, противоэпилептические препараты (фенитоин), рифампицин, фенилбутазон, спиронолактон, гризеофульвин, сопровождается ускорением метаболизма прогестерона в печени.

Одновременный прием прогестерона с некоторыми антибиотиками (пенициллины, тетрациклины) может привести к снижению его эффективности из-за нарушения кишечно-печеночной рециркуляции половых гормонов вследствие изменения кишечной микрофлоры.

Степень выраженности указанных взаимодействий может варьировать у разных пациенток, поэтому прогноз клинических эффектов перечисленных взаимодействий затруднен.

Кетоконазол может увеличить биодоступность прогестерона. Прогестерон может повышать концентрацию кетоконазола и циклоспорина.

Прогестерон может снизить эффективность бромокриптина.

Прогестерон может вызвать снижение толерантности к глюкозе, вследствие чего - увеличить потребность в инсулине или других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

Биодоступность прогестерона может быть снижена у курящих пациенток и при чрезмерном употреблении алкоголя.

При интравагинальном применении

Взаимодействие при интравагинальном применении не оценивалось.

Следует избегать одновременного применения других интравагинальных лекарственных средств во избежание нарушения высвобождения и абсорбции прогестерона.

Во время комбинированного лечения ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, хинидин, флуоксетин, пароксетин) и тимололом отмечались случаи усиления системного эффекта бета-адреноблокаторов (например, снижение ЧСС, депрессия).

При использовании офтальмологического раствора бета-адреноблокатора одновременно с блокаторами кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами, противоаритмическими средствами (включая амиодарон), сердечными гликозидами и парасимпатомиметиками возможно развитие аддитивных эффектов, приводящих к артериальной гипотензии и (или)выраженной брадикардии.

На фоне совместного применения бета-адреноблокаторов и клонидина может развиваться рикошетная артериальная гипертензия после резкой отмены последнего. Бета-адреноблокаторы могут снижать ответ на адреналин, используемый при лечении анафилактических реакций. Особую осторожность следует соблюдать у пациентов с наличием в анамнезе указаний на атопию и анафилаксию.

Не рекомендуется одновременное использование двух местных бета-адреноблокаторов или двух местных аналогов простагландинов.

Сообщалось о развитии мидриаза при одновременном использовании офтальмологических бета-адреноблокаторов и адреналина.

Бета-адреноблокаторы могут усиливать действие гипогликемических лекарственных препаратов.

Симптомы: сонливость, преходящее головокружение, эйфория, укорочение нормального менструального цикла, дисменорея.

У некоторых пациенток средняя терапевтическая доза может оказаться чрезмерной из-за имеющейся или возникшей нестабильной эндогенной секреции прогестерона, особой чувствительности к препарату или слишком низкой концентрации эстрадиола.

Лечение:

• в случае сонливости и головокружения необходимо уменьшить дозу или назначить прием препарата перед сном в течение 10 дней менструального цикла;
• в случае укорочения менструального цикла или "мажущих" кровянистых выделений рекомендуется начало лечения перенести на более поздний день цикла (например, на 19-й день вместо 17-го);
• в перименопаузе и при ЗГТ в постменопаузе необходимо убедиться в том, что концентрация эстрадиола является оптимальной.

При необходимости проводят симптоматическое лечение.