Праджисан и Фозинотек Н

Нарушения, связанные с дефицитом прогестерона.

Пероральный путь введения:

• бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности;
• предменструальный синдром;
• нарушения менструального цикла вследствие нарушения овуляции или ановуляции;
• фиброзно-кистозная мастопатия;
• пременопауза;
• заместительная гормонотерапия пери- и постменопаузы (в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами).

Вагинальный путь введения:

• заместительная гормонотерапия в случае дефицита прогестерона при нефункционирующих (отсутствующих) яичниках (донорство яйцеклеток);
• предупреждение (профилактика) преждевременных родов у женщин из группы риска (с укорочением шейки матки и/или наличием анамнестических данных преждевременных родов и/или преждевременного разрыва плодных оболочек);
• поддержка лютеиновой фазы во время подготовки к экстракорпоральному оплодотворению;
• поддержка лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле;
• преждевременная менопауза;
• заместительная гормонотерапия (в сочетании с эстрогенными препаратами);
• бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности;
• профилактика привычного и угрожающего аборта вследствие прогестиновой недостаточности.

• артериальная гипертензия (в случаях, когда показана комбинированная терапия).

Продолжительность лечения определяется характером и особенностями заболевания.

Пероральный путь введения

Препарат принимают внутрь после еды, запивая водой.

В большинстве случаев при недостаточности прогестерона суточная доза препарата Праджисан составляет 200-300 мг, разделенных на 2 приема (утром и вечером).

При недостаточности лютеиновой фазы (предменструальный синдром, фиброзно-кистозная мастопатия, дисменорея, пременопауза) суточная доза составляет 200 или 400 мг, принимаемых в течение 10 дней (обычно с 17-го по 26-й день цикла).

При заместительной гормонотерапии в перименопаузе на фоне приема эстрогенов препарат Праджисан применяется по 200 мг/сут в течение 12 дней.

При заместительной гормонотерапии в постменопаузе в непрерывном режиме препарат Праджисан применяется в дозе 100-200 мг с первого дня приема эстрогенов.

Подбор дозы осуществляется индивидуально.

Вагинальный путь введения

Капсулы вводят глубоко во влагалище.

Абсолютный дефицит прогестерона у женщин с нефункционирующими (отсутствующими) яичниками (донорство яйцеклеток): на фоне эстрогенной терапии по 200 мг/сут на 13 и 14-й дни цикла, затем по 100 мг 2 раза/сут с 15-го по 25-й день цикла, с 26-го дня, и в случае установления беременности доза возрастает на 100 мг/сут каждую неделю, достигая максимума 600 мг/сут, разделенных на 3 приема. Такая доза может применяться на протяжении 60 дней.

Предупреждение (профилактика) преждевременных родов у женщин из группы риска (с укорочением шейки матки и/или наличием анамнестических данных преждевременных родов и/или преждевременного разрыва плодных оболочек): обычная доза составляет 200 мг перед сном, с 22-й по 34-ю недели беременности.

Поддержка лютеиновой фазы во время подготовки к экстракорпоральному оплодотворению: рекомендуется принимать от 200 до 600 мг/сут, начиная со дня инъекции хорионического гонадотропина в течение I и II триместра беременности.

Поддержка лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле, при бесплодии, связанном с нарушением функции желтого тела рекомендуется принимать 200-300 мг/сут, начиная с 17-го дня цикла на протяжении 10 дней, в случае задержки менструации и диагностики беременности лечение должно быть продолжено.

В случаях угрозы аборта или в целях профилактики привычных абортов, возникающих на фоне недостаточности прогестерона: 200-400 мг ежедневно в 2 приема в I и II триместрах беременности.

Таблетки принимают внутрь, независимо от времени приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

Дозу подбирают индивидуально. Обычная доза - 1 таблетка 1 раз в сутки.

При легкой или умеренной степени нарушения функции почек (КК более 30 мл/мин, креатинин сыворотки крови приблизительно 3 мг/дл или 265 мкмоль/л) рекомендуется обычная доза препарата Фозинотек Н. При КК менее 30 мл/мин препарат применять не рекомендуется. Больным с тяжелыми нарушениями функции почек назначают "петлевые" диуретики.

При нарушении функции печени коррекция дозы не требуется.

При назначении препарата пациентам пожилого возраста следует учитывать, что они могут быть более чувствительны к действию препарата вследствие замедленного метаболизма, поэтому дозу Фозинотека Н рекомендуется подбирать индивидуально.

Для перорального и вагинального применения

• тромбоз глубоких вен, тромбофлебит;
• тромбоэмболические нарушения (тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), внутричерепное кровоизлияние или наличие данных состояний/заболеваний в анамнезе;
• кровотечения из влагалища неясного генеза;
• неполный аборт;
• порфирия;
• установленные или подозреваемые злокачественные новообразования молочных желез и половых органов;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к прогестерону или любому из вспомогательных компонентов препарата.

Для перорального применения (дополнительно)

• тяжелые заболевания печени (в т.ч. холестатическая желтуха, гепатит, синдромы Дубина-Джонсона, Ротора, злокачественные опухоли печени) в настоящее время или в анамнезе;

С осторожностью следует применять препарат при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, артериальной гипертензии, хронической почечной недостаточности, сахарном диабете, бронхиальной астме, эпилепсии, мигрени, депрессии, во II триместре беременности.

• наследственный или идиопатический ангионевротический отек (в том числе и после приема других ингибиторов АПФ в анамнезе);
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин/1,73 м²);
• анурия;
• подагра;
• выраженные нарушения водно-электролитного баланса или кислотно-щелочного состояния;
• беременность и период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к фозиноприлу и другим компонентам препарата, другим ингибиторам АПФ, к тиазидным диуретикам или производным сульфонамида;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью: следует назначать препарат при артериальной гипотензии, при заболеваниях соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия), нарушении функции печени или прогрессирующем заболевании печени (выраженные нарушения водно-электролитного баланса могут стать причиной печеночной комы), метаболическом ацидозе, нарушении функции почек, двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки (возможно повышение концентрации азота мочевины и креатинина сыворотки крови), нарушении кроветворения (агранулоцитоз, нейтропения), состояниях, сопровождающихся снижением обьема циркулирующей крови (диарея, рвота), аортальном стенозе, цереброваскулярных заболеваниях (в том числе недостаточность мозговою кровообращения), ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, при соблюдении диеты с ограничением поваренной соли, состояниях после трансплантации почек, сахарном диабете, а также пациентам пожилого возраста.

При пероральном пути введения

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при пероральном применении препарата, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - аменорея, нарушения менструального цикла, ациклические кровотечения; нечасто - мастодиния.

Со стороны психики: очень редко - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - сонливость, преходящее головокружение.

Со стороны ЖКТ: часто - вздутие живота; нечасто - рвота, диарея, запор; редко - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холестатическая желтуха.

Со стороны иммунной системы: очень редко - крапивница.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, акне; очень редко - хлоазма.

Сонливость, преходящее головокружение возможны, как правило, через 1-3 ч после приема препарата. Данные побочные эффекты могут быть уменьшены путем снижения дозы, применением препарата перед сном или переходом на интравагинальный путь введения.

Эти нежелательные эффекты обычно являются первыми признаками передозировки. Сонливость и/или преходящее головокружение наблюдается, в частности, в случае сопутствующей гипоэстрогении. Уменьшение дозы или восстановление более высокой эстрогенизации немедленно устраняет эти явления, не снижая терапевтического эффекта прогестерона.

Если курс лечения начинается слишком рано (в первой половине менструального цикла, особенно до 15-го дня цикла), возможны укорочение менструального цикла или ациклические кровотечения.

Регистрируемые изменения менструального цикла, аменорея или ациклические кровотечения характерны для всех прогестагенов.

Применение в клинической практике

При постмаркетинговом применении отмечены следующие нежелательные явления при пероральном применении прогестерона: бессонница; предменструальный синдром, напряженность в молочных железах, выделения из влагалища; боли в суставах; гипертермия; повышенное потоотделение в ночные часы; задержка жидкости; изменение массы тела; острый панкреатит; алопеция, гирсутизм; изменения либидо; тромбоз и тромбоэмболические осложнения (при проведении ЗГТ в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами); повышение АД.

В состав препарата входит соевый лецитин, который может вызвать реакции гиперчувствительности (крапивницу и анафилактический шок).

При вагинальном пути введения

Сообщалось об отдельных случаях развития реакций местной непереносимости компонентов препарата (в частности, лецитина сои) в виде гиперемии слизистой оболочки влагалища, жжения, зуда, маслянистых выделений.

Системные побочные эффекты при интравагинальном применении препарата в рекомендуемых дозах, в частности, сонливость или головокружение (наблюдаемые при пероральном применении препарата), не отмечались.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении препарата Фозинотек Н схожи с побочными эффектами, отмечавшимися при применении каждого препарата в отдельности.

Общие:

Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, чувство усталости, сонливость, депрессия.

Со стороны нервной системы: парестезии.

Со стороны кожных покровов: кожная сыпь, кожный зуд.

Со стороны мочевыделительной системы: учащение мочеиспускания, дизурия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечные боли, боли в суставах, судороги.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, изжога, боли в животе, гастрит, эзофагит.

Со стороны дыхательной системы: кашель, заложенность носовых пазух, фарингит, ринит.

Со стороны органов чувств: снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатичсская гипотензия, «приливы» к крови к коже лица, обморок, периферические отеки, нарушения ритма сердца, загрудинные боли.

Со стороны репродуктивной системы: снижение половой функции, изменение либидо.

Со стороны лабораторных показателей: снижение содержания ионов калия, натрия, хлора, магния, глюкозы, повышение содержания ионов кальция, мочевой кислоты в крови, повышение концентрации холестерина и триглицеридов, нейтропения.

Прочие: озноб.

Побочные эффекты, описанные при применении фозиноприла:

Со стороны ЦНС: инсульт, ишемия головного мозга, головокружение, головная боль, слабость; при применении в высоких дозах - бессонница, тревожность, депрессия, спутанность сознания, нарушения вестибулярного аппарата.

Со стороны нервной системы: парестезии.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, кишечная непроходимость, панкреатит, гепатит, холсстатичсская желтуха, боль в животе, рвота, запор, снижение аппетита, изменение массы тела, стоматит, глоссит, интестинальный отек.

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, легочные инфильтраты, бронхоспазм, одышка, ринорея, фарингит, дисфония.

Со стороны органов чувств: нарушения слуха и зрения, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, ортостатический коллапс, тахикардия, ощущение сердцебиения, аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда.

Со стороны лабораторных показателей: повышение концентрации мочевины, повышение активности ферментов печени, гипербилирубинемия, гиперкреатининемия, гиперкалиемия, гипонатриемия; снижения гемоглобина и гематокрита, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ).

Побочные эффекты, описанные при применении гидрохлоротиазида:

Аллергические реакции: дерматит.

Со стороны ЦНС: слабость, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль.

Со стороны мочевыделительной системы: гиперкреатининемия, острый интерстициальный нефрит.

Со стороны пищеварительной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, диарея; геморрагический панкреатит, острый холецистит (на фоне холелитиаза).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия, тромбоз, тромбоэмболия, васкулит.

Со стороны лабораторных показателей: гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Прочие: судороги икроножных мышц, обострение течения подагры, прогрессирование близорукости.

Прогестерон является гормоном желтого тела. Связываясь с рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней, проникает в ядро, где, активируя ДНК, стимулирует синтез РНК. Вызывает переход слизистой оболочки матки из фазы пролиферации, вызываемой фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), в секреторную фазу. Уменьшает возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных груб. В малых дозах увеличивает, а в больших - подавляет продукцию гонадотропных гормонов гипофиза и тормозит овуляцию. Активирует рост секреторного отдела ацинусов молочных желез и индуцирует лактацию. Способствует развитию нормального эндометрия.

Стимулируя протеинлипазу, увеличивает запасы жира: повышает утилизацию глюкозы, увеличивая концентрацию базального и стимулированного инсулина; способствует накоплению в печени гликогена; повышает выработку альдостерона.

В вагинальном геле прогестерон включен в полимерную систему доставки, которая связывается со слизистой оболочкой влагалища и обеспечивает непрерывное высвобождение прогестерона по крайней мере в течение 3-х дней.

Антигипертензивный комбинированный препарат.

Фозиноприл - ингибитор ангиотензинпревращаюшего фермента (АПФ). В организме из фозиноприла образуется активный метаболит - фозиноприлат, который препятствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II. Оказывает антигипертензивное, вазодилатирующее, диуретическое и калийсберегающее действие. Снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) и артериальное давление (АД). Подавляет синтез альдостерона, ингибирует тканевые АПФ.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Воздействует на механизм реабсорбции электролитов в почечных канальцах, повышая выделение ионов натрия и хлора примерно в одинаковой степени, а также ионов калия и гидрокарбоната. Повышает активность ренина плазмы крови, секрецию альдостерона и снижает содержание ионов калия в сыворотке крови.

Фозиноприл и гидрохлоротиазид обладают аддитивным действием. Фозиноприл уменьшает потерю ионов калия, вызываемую приемом гидрохлоротиазида. Антигипертензивный эффект начинает проявляться через 1 час после приема препарата внутрь, максимальный эффект развивается через 2-6 часов. Снижение показателей АД через 24 часа составляет 60-90% от максимального снижения АД, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки.

При приеме внутрь

Всасывание

Микронизированный прогестерон хорошо всасывается из ЖКТ. Концентрация прогестерона в плазме крови постепенно повышается в течение первого часа, C_max отмечается через 1-3 ч после приема. После приема 200 мг концентрация прогестерона в плазме увеличивается с 0.13 нг/мл до 4.25 нг/мл через 1 ч и составляет 11.75 нг/мл через 2 ч, 8.37 нг/мл - через 3 ч, 2 нг/мл - через 6 ч, 1.64 нг/мл - через 8 ч.

Метаболизм

Метаболизируется в печени с участием изофермента CYP2C19. Основными метаболитами, которые определяются в плазме крови, являются 20-альфа-гидрокси-дельта-4-альфа-прегнанолон и 5-альфа-дигидропрогестерон.

Выведение

Выводится почками в виде метаболитов. 95% из них составляют глюкуроноконъюгированные метаболиты, в основном 3-альфа, 5-бета-прегнандиол (прегнандиол). Указанные метаболиты, которые определяются в плазме крови и в моче, аналогичны веществам, образующимся при физиологической секреции желтого тела.

При вагинальном введении

Всасывание

Абсорбция происходит быстро; прогестерон накапливается в матке; высокая концентрация прогестерона в плазме крови наблюдается через 1 ч после введения. C_max прогестерона в плазме крови достигается через 2-6 ч после введения. При введении препарата по 100 мг 3 раза/сут средняя концентрация сохраняется в течение 24 ч. При введении в дозах более 200 мг/сут концентрация прогестерона соответствует I триместру беременности.

Метаболизм

Метаболизируется с образованием преимущественно 3-альфа, 5-бета-прегнандиола. Концентрация 5-бета-прегнандиола в плазме не увеличивается.

Выведение

Выводится почками в виде метаболитов, основную часть составляет 3-альфа, 5-бета-прегнандиол (прегнандиол). Это подтверждается постоянным повышением его концентрации (С_max 142 нг/мл через 6 ч).

Фармакокинетика фозиноприла и гидрохлоротиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном назначении.

Фозиноприл

Фармакокинетика фозиноприла имеет линейный характер.

Всасывание: после приема внутрь абсорбция из ЖКТ составляет приблизительно 30-40%. Степень абсорбции не зависит от приема пищи, но скорость всасывания может быть замедтена. Максимальная концентрация фозиноприлата в плазме крови достигается приблизительно через 3 часа и не зависит от принятой дозы фозиноприла.

Распределение: связь с белками плазмы крови - 95%. Фозиноприл имеет относительно небольшой объем распределения. Не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм: 50-100% абсорбировавшегося фозиноприла гидролизуется в печени до фозиноприлата. При нарушенной функции печени скорость гидролиза может быть замедлена, при этом степень гидролиза заметно не изменяется.

Выведение: фозиноприлат выводится через кишечник и почками. У пациентов с артериальной гипертензией при нормальной функции почек и печени период полувыведения фозиноприлата составляет приблизительно 11,5 часов. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью T_1/2 составляет 14 часов. Клиренс фозиноприлата при гемодиализе и перитонеальном диализе в среднем составляет 2% и 7%, соответственно, по отношению к значениям клиренса мочевины.

У пациентов с нарушенной функцией почек клиренс креатинина (КК) менее 80 мл/мин, общий клиренс фозиноприлата примерно вдвое ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек. В то же время как всасывание, биодоступность и связь с белками плазмы крови заметно не изменены.

У пациентов с нарушенной функцией печени (при алкогольном или билиарном циррозе) скорость гидролиза фозиноприла может быть снижена, но степень существенно не изменяется.

Общий клиренс фозиноприлата у таких пациентов составляет примерно половину по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Гидрохлоротиазид

Всасывание: после приема внутрь абсорбция из ЖКТ составляет 60-80%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-5 часов после приема внутрь.

Распределение: связывание с белками плазмы составляет 64%. Не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм и выведение: гидрохлоротиазид не метаболизируется и быстро выводится почками. T_1/2 составляет 5-15 часов.

Праджисан гель противопоказан при беременности, за исключением применения в ранний период беременности в процессе проведения вспомогательных методов репродукции. Применение препарата в более поздний период беременности не рекомендовано.

Праджисан противопоказан в период грудного вскармливания.

Применение препарата Фозинотек Н противопоказано при беременности. Применение ингибиторов АПФ во II и III триместре может вызывать повреждение или даже гибель плода (возможно развитие нарушений функции почек плода, снижение АД, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, гипоплазия легких).

Фозиноприл выделяется с грудным молоком. При необходимости применения препарата Фозинотек Н в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Результаты исследования WHI выявили повышение риска развития деменции при начале ЗГТ в возрасте старше 65 лет.

Препарат Праджисан нельзя применять с целью контрацепции.

Препарат нельзя принимать вместе с пищей, т.к. прием пищи увеличивает биодоступность прогестерона.

Препарат Праджисан следует принимать с осторожностью у пациенток с заболеваниями, и состояниями, которые могут усугубляться при задержке жидкости (артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, хроническая почечная недостаточность, эпилепсия, мигрень, бронхиальная астма); у пациенток с сахарным диабетом, нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, фоточувствительностью.

Необходимо наблюдать за пациентками с депрессией в анамнезе, и в случае развития депрессии тяжелой степени, необходимо отменить препарат.

Пациентки с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием их в анамнезе должны также периодически наблюдаться врачом.

Применение препарата Праджисан после I триместра беременности может вызвать развитие холестаза.

При длительном лечении прогестероном необходимо регулярно проводить медицинские осмотры (включая исследование функции печени); лечение необходимо отменить в случае наличия отклонений от нормальных показателей функциональных проб печени или холестатической желтухи.

При применении прогестерона возможно снижение толерантности к глюкозе и увеличение потребности в инсулине и других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

В случае появления аменореи в процессе лечения, необходимо исключить наличие беременности. Если курс лечения начинается очень рано в начале менструального цикла, особенно до 15-го дня цикла, возможны укорочение менструального цикла и/или ациклические кровотечения. В случае ациклических кровотечений не следует применять препарат до выяснения их причины, включая проведение гистологического исследования эндометрия.

При наличии в анамнезе хлоазмы или склонностью к ее развитию пациенткам рекомендуется избегать УФ-облучения.

Более 50% случаев самопроизвольных абортов на ранних сроках беременности обусловлено генетическими нарушениями. Кроме этого, причиной самопроизвольных абортов на ранних сроках беременности могут быть инфекционные процессы и механические повреждения. Применение препарата Праджисан в этих случаях может привести лишь к задержке отторжения и эвакуации нежизнеспособного плодного яйца. Назначение препарата Праджисан с целью предупреждения и/или лечения угрозы выкидыша оправдано лишь в случаях недостаточности прогестерона.

В состав препарата входит соевый лецитин, который может вызвать реакции гиперчувствительности (крапивницу и анафилактический шок).

При проведении ЗГТ эстрогенами в период перименопаузы рекомендуется применение препарата Праджисан в течение не менее чем 12 дней менструального цикла. При непрерывном режиме ЗГТ в постменопаузе рекомендуется применение препарата с первого дня приема эстрогенов.

При проведении заместительной гормональной терапии (ЗГТ) повышается риск развития венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии), риск развития ишемического инсульта, ишемической болезни сердца.

Из-за риска развития тромбоэмболических осложнений следует прекратить применение препарата в случае возникновения: зрительных нарушений, таких как потеря зрения, экзофтальм, двоение в глазах, сосудистые поражения сетчатки; мигрени; венозной тромбоэмболии или тромботических осложнений, независимо от их локализации. При наличии в анамнезе тромбофлебита пациентка должна находиться под тщательным наблюдением.

При применении препарата Праджисан с эстрогенсодержащими препаратами необходимо обращаться к инструкциям по их применению относительно рисков венозной тромбоэмболии.

Результаты клинического исследования Women Health Initiative Study (WHI) свидетельствуют о небольшом повышении риска рака молочной железы при длительном, более 5 лет, совместном применении эстрогенсодержащих препаратов с синтетическими гестагенами. Неизвестно, имеется ли повышение риска рака молочной железы у женщин в постменопаузе при проведении ЗГТ эстрогенсодержащими препаратами в сочетании с прогестероном.

Результаты исследования WHI также выявили повышение риска развития деменции при начале ЗГТ в возрасте старше 65 лет.

Перед началом ЗГТ и регулярно во время ее проведения женщина должна быть обследована для выявления противопоказаний к ее проведению. При наличии клинических показаний должно быть проведено обследование молочных желез и гинекологический осмотр.

Применение прогестерона может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая показатели функции печени, щитовидной железы; параметры коагуляции; концентрацию прегнандиола.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При пероральном приеме необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед началом терапии Фозинотеком Н необходимо провести коррекцию водно-электролитного баланса. Фозиноприл может вызвать симптоматическую артериальную гипотензию, что вероятнее всего у пациентов со сниженным объемом циркуляции крови в результате дзительного предшествующего лечения диуретиками, ограничения поступления соли в организм, диализа, диареи или рвоты.

Артериальная гипотензия не является абсолютным противопоказанием дзя дальнейшего применения Фозинотека Н. Максимальное снижение АД отмечается на ранних этапах лечения и стабилизируется обычно на второй неделе терапии. При дальнейшем применении препарата снижения его терапевтической эффективности не наблюдается.

При применении ингибиторов АПФ. включая фозиноприл, может развиться ангионевротический отек. При отеке языка, глотки, гортани может развиться обструкция дыхательных путей. Пациенты должны прекратить прием препарата и немедленно сообщить лечащему врачу о появлении отеков на лице, глазах, губах и языке, о спазме мышц гортани или затрудненном дыхании. В таких случаях необходимо быстрое принятие мер неотложной помощи.

Следует также соблюдать осторожность при назначении Фозинотека Н во время проведения процедур десенсибилизации.

В ходе проведения гемодиализа через высокопроницаемые мембраны, а также во время афереза липопротеинов низкой плотности с адсорбцией на декстрана сульфате могут возникнуть анафилактические реакции. В этих случаях следует использовать диализные мембраны другого типа или друтое медикаментозное лечение.

У пациентов с нарушением функции почек, особенно при наличии системных заболеваний соединительной ткани, могут развиться агранулоцитоз и подавление функции костного мозга. В этом случае следует следить за содержанием клеток лейкоцитарного ряда в периферической крови. Таких пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о появлении каких-либо признаков инфекции - лихорадка, боль в горле.

У пациентов с артериальной гипертензией со стенозом почечной артерии одной или обеих почек, а также при одновременном применении диуретиков во время лечения ингибиторами АПФ может повышаться уровень азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови. Эти эффекты обратимы и проходят после прекращения лечения. У таких пациентов необходимо следить за функцией почек в течение двух первых недель лечения. Может потребоваться снижение дозы препарата.

У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, олигурией и/или прогрессирующей азотемией при наличии или отсутствии почечной недостаточности лечение ингибиторами АПФ может вызвать избыточный гипотензивный эффект, который может усилить олигурию или азотемию, а в редких случаях - привести к летальному исходу. Поэтому у таких пациентов применение Фозинотека Н следует начинать с минимальных терапевтических доз и под строгим контролем АД, особенно на протяжении первых двух недель лечения.

Гидрохлоротиазид может вызывать гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз. В присутствии фозиноприла риск гииокалиемии уменьшается.

Гидрохлоротиазид способствует снижению выведения ионов кальция из организма, повышению выведения ионов магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Необходим периодический контроль содержания электролитов в сыворотке крови.

Концентрация мочевой кислоты в крови может повышаться, и у некоторых пациентов, принимающих тиазидные диуретики, может развиться острый приступ подагры. У больных сахарным диабетом может меняться потребность в инсулине, латентные формы сахарного диабета могут приобретать манифестную форму на фоне применения тиазидных диуретиков. Повышение концентрации триглицеридов и холестерина связано с лечением тиазидными диуретиками.

Кашель, вызываемый ингибиторами ЛПФ, включая фозиноприл, обычно носит непродуктивный и персистирующий характер, и проходит после прекращения приема препаратов. Кашель, вызываемый ингибиторами ЛПФ. должен рассматриваться как один из вариантов при дифференциальной диагностике кашля.

В редких случаях применение ингибиторов АПФ может привести к появлению холестатической желтухи с развитием молниеносного некроза гепатоцитов.

При пероральном применении

Прогестерон усиливает действие диуретиков, гипотензивных лекарственных средств, иммунодепрессантов, антикоагулянтов.

Уменьшает лактогенный эффект окситоцина.

Одновременное применение с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени CYP3A4, такими как барбитураты, противоэпилептические препараты (фенитоин), рифампицин, фенилбутазон, спиронолактон, гризеофульвин, сопровождается ускорением метаболизма прогестерона в печени.

Одновременный прием прогестерона с некоторыми антибиотиками (пенициллины, тетрациклины) может привести к снижению его эффективности из-за нарушения кишечно-печеночной рециркуляции половых гормонов вследствие изменения кишечной микрофлоры.

Степень выраженности указанных взаимодействий может варьировать у разных пациенток, поэтому прогноз клинических эффектов перечисленных взаимодействий затруднен.

Кетоконазол может увеличить биодоступность прогестерона. Прогестерон может повышать концентрацию кетоконазола и циклоспорина.

Прогестерон может снизить эффективность бромокриптина.

Прогестерон может вызвать снижение толерантности к глюкозе, вследствие чего - увеличить потребность в инсулине или других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

Биодоступность прогестерона может быть снижена у курящих пациенток и при чрезмерном употреблении алкоголя.

При интравагинальном применении

Взаимодействие при интравагинальном применении не оценивалось.

Следует избегать одновременного применения других интравагинальных лекарственных средств во избежание нарушения высвобождения и абсорбции прогестерона.

При одновременном применении с Фозинотеком Н препаратов калия, калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, амилорид, триамтерен) повышается риск развития гиперкалиемии. Необходим контроль содержания калия в сыворотке крови (1 раз в 2-3 недели).

Применяемые одновременно другие гипотензивные средства, диуретичесие средства, наркотические анальгетики, средства для общей анестезии усиливают антигипертензивное действие Фозинотека Н.

Фозинотек Н при одновременном применении усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины, инсулина.

При одновременном применении Фозинотека Н с аллопуринолом, цитостатическими средствами, иммунодепрессантами, прокаинамидом усиливается риск развития лейкопении.

Нестероидные противовоспалительные препараты снижают выраженность антигипертензивного эффекта Фозинотека Н.

При одновременном приеме Фозинотека Н с солями лития возможно повышение содержания лития в сыворотке крови и риска развития литиевой токсичности. При одновременном применении с Фозинотеком Н может потребоваться повышение доз пробенецида или сульфинпираэона, применяемых для лечения подагры, поскольку гидрохлоротиазид может увеличивать концентрацию мочевой кислоты в крови. Антацидные средства (алюминия или магния гидроксид), симетикон могут снижать абсорбцию Фозинотека П. Принимать указанные препараты необходимо с интервалом не менее 2 часа.

Колестираминовая смола и колестипол могут снижать всасывание гидрохлоротиазида. Фозинотек Н следует принимать, по крайней мере, за 1 час до или через 4-6 часов после приема указанных средств.

Гидрохлоротиазид может повышать содержание ионов калышя в сыворотке крови за счет уменьшения выведения его из организма. При одновременном применении с Фозинотеком Н может потребоваться уменьшение дозы препаратов кальция.

Биодоступность препарата при одновременном применении с хлорталидоном, нифедипином, пропранололом, циметидином, метоклопрамидом, пропантелина бромидом, дигоксином, ацетилсалициловой кислотой и варфарином не меняется. Всасывание гидрохлоротиазида повышается при одновременном приеме с препаратами, снижающими моторику ЖКТ.

Симптомы: сонливость, преходящее головокружение, эйфория, укорочение нормального менструального цикла, дисменорея.

У некоторых пациенток средняя терапевтическая доза может оказаться чрезмерной из-за имеющейся или возникшей нестабильной эндогенной секреции прогестерона, особой чувствительности к препарату или слишком низкой концентрации эстрадиола.

Лечение:

• в случае сонливости и головокружения необходимо уменьшить дозу или назначить прием препарата перед сном в течение 10 дней менструального цикла;
• в случае укорочения менструального цикла или "мажущих" кровянистых выделений рекомендуется начало лечения перенести на более поздний день цикла (например, на 19-й день вместо 17-го);
• в перименопаузе и при ЗГТ в постменопаузе необходимо убедиться в том, что концентрация эстрадиола является оптимальной.

При необходимости проводят симптоматическое лечение.

Симптомы: выраженное снижение АД. брадикардия, шок, нарушение водно-электролитного баланса, острая почечная недостаточность, ступор.

Лечение: больного уложить с приподнятыми ногами. В легких случаях показано промывание желудка, провокация рвоты, введение адсорбентов и натрия сульфата в течение 30 минут после приема препарата. При выраженном снижении АД - внутривенное введение вазопрессорных средств, катехоламинов, ангиотензина II; при брадикардии -применение искусственного водителя ритма. Препарат не выводится при гемодиализе и перитонсальном диализе.