Праксбайнд и Тиотропиум-Натив

Препарат Праксбайнд - это специфический антагонист дабигатрана, показанный пациентам, получающим лечение препаратом Прадакса , в тех ситуациях, когда требуется быстрое устранение антикоагулянтных эффектов дабигатрана, а именно, при:

• экстренном хирургическом вмешательстве/неотложной процедуре;
• жизнеугрожающем или неконтролируемом кровотечении.

Рекомендуемая доза препарата составляет 5 г (2 флакона по 2.5 г/50 мл).

Препарат (2 флакона по 2.5 г/50 мл) вводится в/в в виде двух последовательных инфузий длительностью не более 5-10 мин каждая или в виде болюса.

У ограниченного числа пациентов в течение 24 ч после применения идаруцизумаба наблюдалось восстановление концентрации несвязанного дабигатрана и сопутствующая пролонгация тестов на свертывание.

Возможно применение второй дозы 5 г препарата Праксбайнд в следующих ситуациях:

• возобновление клинически значимого кровотечения вместе с увеличением времени свертывания, или
• пациент нуждается во второй неотложной операции/срочной процедуре при увеличенном времени свертывания.

Соответствующие параметры коагуляции - активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), разведенное тромбиновое время (рТВ) и экариновое время свертывания (ЭВС).

Лекарственные препараты для парентерального введения перед назначением следует проверять на наличие механических включений и изменение цвета.

Препарат Праксбайнд не следует смешивать с другими лекарственными препаратами. Введение препарата может быть осуществлено через ранее установленный венозный катетер. Катетер необходимо промыть стерильным раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0.9%) до и после инфузии препарата.

Одновременное введение других препаратов через тот же венозный доступ не разрешается.

До начала использования запечатанный флакон может в течение 48 часов находиться при комнатной температуре (до 30°С), если хранится во вторичной упаковке, защищающей от света.

При комнатной температуре после вскрытия флакона идаруцизумаб сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 6 часов. Раствор не должен оставаться на свету более чем на 6 часов.

Праксбайнд - препарат для однократного использования и не содержит консервантов.

Возобновление антитромботической терапии

Применение препарата Прадакса может быть возобновлено через 24 ч после введения препарата Праксбайнд при стабильном клиническом состоянии и достижении адекватного гемостаза.

Другие антитромботические препараты (например, низкомолекулярные гепарины) можно назначать в любое время при стабильном клиническом состоянии и достижении адекватного гемостаза.

Отсутствие антитромботической терапии подвергает пациентов риску тромбообразования вследствие имеющихся у них заболеваний или патологических состояний.

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. Почечная недостаточность не влияет на ингибирующий эффект идаруцизумаба.

Применяют в виде ингаляций 1 раз/сут. Доза зависит от используемой лекарственной формы.

• возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют);
• повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью

• наследственная непереносимость фруктозы (содержит сорбитол);
• тромбоэмболия;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• почечная недостаточность.

I триместр беременности; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к тиотропия бромиду; повышенная чувствительность к атропину или его производным (в т.ч. к ипратропию и окситропию).

Безопасность препарата Праксбайнд была изучена в исследовании III фазы у 503 пациентов с неконтролируемыми кровотечениями или необходимостью выполнения экстренного хирургического вмешательства или инвазивной процедуры во время приема препарата Праксбайнд , а также у 224 здоровых добровольцев в исследованиях I фазы.

Побочные реакции не выявлены.

Со стороны пищеварительной системы: небольшая сухость во рту, часто исчезающая при продолжении лечения (≥ 1% и < 10%); кандидоз полости рта (≥ 0.1% и < 1%); запор, гастроэзофагеальный рефлюкс (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - кишечная непроходимость (включая паралитический илеус), дисфагия.

Со стороны дыхательной системы: дисфония, бронхоспазм, кашель и местное раздражение глотки (≥ 0.1% и < 1%); носовое кровотечение (≥ 0.01% и < 1%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - суправентрикулярная тахикардия, мерцательная аритмия.

Со стороны ЦНС: головокружение (≥ 0.1% и < 1%).

Со стороны мочевыделительной системы: затрудненное мочеиспускание и задержка мочеиспускания у мужчин с предрасполагающими факторами, инфекции мочевого тракта (≥ 0.01% и < 1%).

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, зуд, реакции повышенной чувствительности, включая реакции немедленного типа (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - ангионевротический отек.

Прочие: в единичных случаях - нечеткость зрения, повышение внутриглазного давления (≥ 0.01% и < 1%); глаукома.

Большинство приведенных выше побочных реакций могут быть связаны с антихолинергическим действием тиотропия бромида.

Идаруцизумаб - это специфический антагонист дабигатрана, который представляет собой фрагмент человеческого моноклонального антитела (Fab), связывающийся с дабигатраном с высокой аффинностью, превосходящей связывающую способность дабигатрана к тромбину примерно в 300 раз. Комплекс идаруцизумаб-дабигатран характеризуется высокой скоростью образования и крайне низкой скоростью распада, таким образом, он является очень стабильным. Идаруцизумаб прочно и специфично связывается с дабигатраном и его метаболитами и нейтрализует их антикоагулянтный эффект.

Фармакодинамика

Фармакодинамика идаруцизумаба была изучена у 141 пациента, принимающего дабигатрана этексилат, в исследованиях I фазы, из которых представлены данные репрезентативной подгруппы из 6 здоровых добровольцев в возрасте 45-64 лет, получающих дозу 5 г в виде в/в инфузии. Средний C_max дабигатрана у исследуемых здоровых добровольцев был в диапазоне, соответствующем применению дабигатрана этексилата 150 мг 2 раза/сут у пациентов.

Влияние идаруцизумаба на эффект и антикоагулянтную активность дабигатрана

Непосредственно после назначения идаруцизумаба концентрация несвязанного дабигатрана в плазме снижается более чем на 99%, до значений, не указывающих на антикоагулянтную активность. Соответственные концентрации дабигатрана, связанного с идаруцизумабом, отражают нейтрализацию дабигатрана в плазме, а также поступление дабигатрана с периферии.

Прием дабигатрана сопровождается изменением маркеров коагуляции, в частности, увеличением разведенного тромбинового времени (рТВ), тромбинового времени (ТВ), активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ) и экаринового времени свертывания (ЭВС), что позволяет приблизительно оценивать антикоагулянтную активность. Нормальные показатели после назначения идаруцизумаба означают, что действие антикоагулянта прекращено. Значения показателей, превышающие норму, могут свидетельствовать об остаточной активности дабигатрана или о других клинических ситуациях, например, присутствии других лекарств или трансфузионной коагулопатии. Эти тесты применяются для оценки антикоагулянтного действия дабигатрана. Полная и устойчивая нормализация индуцированного дабигатраном удлинения времени свертывания отмечена сразу же после введения идаруцизумаба, данный эффект сохраняется на протяжении по меньшей мере 24 часов наблюдения.

Эффективность идаруцизумаба также была изучена в открытом когортном исследовании III фазы RE-VERSE AD, в которое были включены 503 пациента, получавшие дабигатрана этексилат, у которых либо развилось неконтролируемое кровотечение (группа А - 301 пациент), либо потребовалось выполнение экстренной хирургической операции или инвазивной процедуры (группа В - 202 пациента). У большинства пациентов (по данным оценки разведенного тромбинового времени - у 98.7% пациентов) в обеих группах была продемонстрирована полная нейтрализация антикоагулянтного эффекта дабигатрана в течение первых 4 часов после введения 5 г идаруцизумаба. Эффект нейтрализации наступал немедленно после введения идаруцизумаба.

Параметры генерации тромбина

Дабигатран оказывает выраженное воздействие на параметры эндогенного тромбинового потенциала (ЭТП). Лечение идаруцизумабом нормализует отношения времени запаздывания и времени достижения пика тромбина к исходным уровням спустя 0.5-12 ч после окончания инфузии идаруцизумаба. Идаруцизумаб сам по себе не оказывает прокоагулянтного эффекта, определяемого как ЭТП, что подтверждает отсутствие протромботического эффекта у идаруцизумаба.

Возобновление терапии дабигатрана этексилатом

Возобновление терапии дабигатрана этексилатом через 24 ч после окончания инфузии идаруцизумаба позволяет достичь адекватной антикоагулянтной активности.

Бронхолитическое средство - блокатор м-холинорецепторов продолжительного действия.

Обладает одинаковым сродством к различным подтипам м-холинорецепторов от м₁ до м₅. В результате ингибирования м₃-рецепторов в дыхательных путях происходит расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленным высвобождением из связи с м₃-рецепторами, по сравнению с ипратропия бромидом. При ингаляционном введении тиотропия бромид, как антихолинергическое средство N-четвертичной структуры, оказывает местное избирательное действие, при этом в терапевтических дозах не вызывает системных антихолинергических побочных эффектов. Высвобождение тиотропия бромида из связи с м₂-рецепторами происходит быстрее, чем из связи с м₃-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленное высвобождение из связи с ними обусловливают интенсивный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.

Бронходилатация после ингаляции тиотропия бромида является следствием местного, а не системного действия.

В клинических исследованиях было показано, что через 30 мин после однократной дозы тиотропия бромид на протяжении 24 ч значительно улучшает функцию легких (увеличение ОФВ₁ и ФЖЕЛ). Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение 1-й недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдался на 3-й день. Тиотропия бромид значительно увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую потоковую скорость выдоха, измеряемую больными. В течение года не наблюдалось толерантности бронходилатирующего эффекта.

Тиотропия бромид значительно снижает частоту обострений ХОБЛ и увеличивает период до момента первого обострения по сравнению с плацебо. Значительно улучшает качество жизни, что наблюдается в течение всего периода лечения. Тиотропия бромид существенно снижает количество случаев госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ, и увеличивает время до момента первой госпитализации.

Фармакокинетика идаруцизумаба была изучена у 224 пациентов в исследованиях I фазы, из которых представлены данные репрезентативной подгруппы из 6 здоровых добровольцев в возрасте 45-64 лет, получающих дозу 5 г в виде в/в инфузии.

Распределение

Кинетика идаруцизумаба соответствует мультифазной модели с ограниченным внесосудистым распределением. После в/в инфузии 5 г препарата средний геометрический объем распределения в стабильной фазе (V_ss) составляет 8.9 л (геометрический коэффициент вариации (гКВ) 24.8 %). В терминальной фазе V_d - 41.8 л (гКВ 22.3%).

Метаболизм

Описано несколько путей метаболизма антител. Они включают в себя биодеградацию антител на более мелкие молекулы, например, небольшого размера пептиды или аминокислоты, которые затем реабсорбируются и включаются в общий синтез белка.

Выведение

Идаруцизумаб быстро выводится почками при общем клиренсе 47 мл/мин (гКВ 18.4%), начальный T_1/2 составляет 47 мин (гКВ 11.4%), а конечный T_1/2 - 10.3 ч (гКВ 18.9%). После в/в введения 5 г идаруцизумаба 32.1% (гКВ 60%) дозы выводится в чистом виде с мочой в течение 6 ч и менее 1% - в последующие 18 ч. Остальная часть элиминируется посредством белкового катаболизма, преимущественно в почках.

После терапии идаруцизумабом отмечалась протеинурия. Транзиторная протеинурия - физиологическая реакция на повышенную фильтрацию белка после болюсного/кратковременного в/в введения 5 г идаруцизумаба. Транзиторная протеинурия обычно достигала своего максимума к 4 ч после введения идаруцизумаба и проходила в течение 12-24 ч. В отдельных случаях транзиторная протеинурия сохранялась более 24 ч.

При в/в введении идаруцизумаба местного повреждения кровеносных сосудов не отмечено. Химический состав идаруцизумаба не вызывает гемолиза цельной крови человека in vitro.

Тиотропия бромид - четвертичное аммониевое соединение, умеренно растворим в воде.

Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах после в/в введения и ингаляции сухого порошка.

При ингаляционном введении абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет 19.5%, что свидетельствует о высокой биодоступности фракции препарата, достигающей легких. C_max в плазме крови достигается через 5 мин после ингаляции. Тиотропия бромид плохо всасывается из ЖКТ. По этой же причине прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия. При приеме внутрь тиотропия бромида в форме раствора абсолютная биодоступность составила 2-3%.

Связывание с белками плазмы - 72%. V_d - 32 л/кг. В равновесном состоянии C_max в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составляет 17-19 пг/мл через 5 мин после ингаляции порошка в дозе 18 мкг и быстро снижается. C_ss в плазме крови составляли 3-4 пг/мл.

Не проникает через ГЭБ.

Степень биотрансформации незначительна. Тиотропия бромид расщепляется неферментным путем до алкоголь N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Нарушение метаболизма возможно при применении ингибиторов изоферментов CYP2D6 и 3A4 (хинидина, кетоконазола, гестодена). Таким образом, изоферменты CYP2D6 и 3A4 включаются в метаболизм препарата. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 в микросомах печени человека.

После ингаляционного введения терминальный T_1/2 составляет 5-6 дней. Общий клиренс при в/в введении здоровым молодым добровольцам составляет 880 мл/мин, при индивидуальной вариабельности 22%. Тиотропия бромид после в/в введения выводится, в основном, с мочой в неизмененном виде - 74%. После ингаляции порошка почечная экскреция составляет 14%, остальная часть, не всосавшаяся в кишечнике, выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает КК, что свидетельствует о канальцевой секреции препарата. После длительного приема препарата 1 раз/сут у пациентов с ХОБЛ равновесное состояние фармакокинетических параметров достигается через 2-3 недели, при этом в дальнейшем не наблюдается кумуляции.

У пациентов пожилого возраста наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия бромида (326 мл/мин у пациентов с ХОБЛ до 58 лет, до 163 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 70 лет), что обусловлено, по-видимому, снижением функции почек с возрастом. После ингаляции экскреция тиотропия бромида с мочой снижается с 14% (молодые здоровые добровольцы) до 7% (пациенты с ХОБЛ), однако у пациентов пожилого возраста с ХОБЛ не наблюдалось значительных изменений концентрации в плазме крови, если учитывать меж- и внутрииндивидуальную вариабельность (после ингаляции порошка увеличение AUC_0-4 на 43%).

При нарушении функции почек после ингаляционного и в/в введения повышается концентрация препарата в плазме крови и снижается почечный клиренс. При легком нарушении функции почек (КК 50-80 мл/мин), часто наблюдаемом у пациентов пожилого возраста, повышение концентрации тиотропия бромида в плазме крови незначительно (после в/в введения увеличение AUC_0-4 на 39%). У пациентов с ХОБЛ со средней или выраженной степенью снижения почечной функции (КК < 50 мл/мин) после в/в введения ипратропия бромида наблюдалось двойное увеличение его концентрации в плазме крови (82% повышение AUC_0-4), по сравнению с концентрациями в плазме крови, определяемыми после ингаляционного введения сухого порошка.

Данные о применении препарата Праксбайнд у беременных женщин отсутствуют. Исследования по изучению токсического действия препарата на репродукцию и развитие, которые разрешили бы его свободное клиническое применение у беременных женщин, отсутствуют.

Применение при беременности возможно только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Нет данных о выведении идаруцизумаба с грудным молоком.

Противопоказано применение в I триместре беременности.

Во II и III триместрах беременности и в период лактации тиотропия бромид следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка

Идаруцизумаб специфически связывается с дабигатраном и ингибирует его антикоагулянтный эффект. На действие других антикоагулянтов препарат эффекта не оказывает.

Лечение препаратом Праксбайнд может проводиться совместно со стандартной поддерживающей терапией, если этого требует клиническая ситуация.

Гиперчувствительность

Риск назначения препарата Праксбайнд пациентам с известной гиперчувствительностью (например, анафилактоидные реакции) к идаруцизумабу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в его состав, должен быть тщательно взвешен в сравнении с возможной пользой от такого срочного лечения. При развитии анафилактической реакции или других тяжелых аллергических реакций введение препарата должно быть незамедлительно прекращено и следует назначить соответствующую терапию.

Наследственная непереносимость фруктозы

Рекомендованная доза препарата содержит 4 г сорбитола в качестве вспомогательного вещества. У пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы парентеральное введение сорбитола может сопровождаться развитием гипогликемии, гипофосфатемии, метаболическим ацидозом, повышением уровня мочевой кислоты, острой почечной недостаточностью с выключением экскреторной и синтетической функций почек и смертью. Таким образом, риск назначения препарата Праксбайнд пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы должен быть тщательно взвешен с учетом возможной пользы от такого срочного лечения.

Тромбоэмболия

Пациенты, получающие лечение дабигатраном, имеют основное заболевание, предрасполагающее к развитию тромбоэмболических событий. Прекращение терапии дабигатраном повышает риск тромбозов. Для снижения риска тромбоэмболии необходимо возобновить антикоагулянтную терапию, как только это будет возможно с медицинской точки зрения.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не влияет на ингибирующий эффект идаруцизумаба.

Общий клиренс в зависимости от степени нарушения функции почек снижается по сравнению со здоровыми людьми, что приводит к усилению действия идаруцизумаба.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушениями функции печени, которые оценивались на основании изменения биохимических показателей, влияния на фармакокинетику идаруцизумаба не наблюдалось. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Пожилой возраст/пол/раса

По данным популяционных фармакокинетических анализов, пол, возраст и раса не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику идаруцизумаба.

Отслеживаемость

С целью улучшения контроля за применением биологических лекарственных препаратов, в медицинской карте пациента должно быть задокументировано торговое наименование и номер серии применяемого препарата.

С осторожностью следует применять при закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, обструкции шейки мочевого пузыря.

Не предназначен для купирования острых приступов бронхоспазма.

После ингаляции возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Процесс ингаляции может вызвать бронхоспазм.

В период лечения следует тщательно контролировать состояние пациентов с почечной недостаточностью (КК ≤ 50 мл/мин).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Случаи головокружения и нечеткости зрения при применении препарата могут оказать негативное влияние на вышеупомянутую способность.

Исследования по взаимодействию препарата Праксбайнд с другими препаратами не проводились.

На основании фармакокинетических свойств и высокой специфичности связывания с дабигатраном можно сделать вывод о низкой вероятности клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными препаратами.

Доклинические исследования не выявили взаимодействия с плазмозамещающими средствами, концентратами факторов свертывания и антикоагулянтами, отличными от дабигатрана.

Клинические данные о передозировке отсутствуют.

Максимальная доза препарата Праксбайнд , вводимая здоровым добровольцам, составляла 8 г. Проблем с безопасностью не зарегистрировано.