Пралуэнт и Ципронат

Первичная гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия

Препарат Пралуэнт показан взрослым пациентам для лечения первичной гиперхолестеринемии (несемейной гиперхолестеринемии и гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемии, включая пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в дополнение к диете, для снижения концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина (общего-ХС), холестерина липопротеинов, не являющихся липопротеинами высокой плотности (ХС-ЛПнеВП), аполипопротеина В (Апо В), триглицеридов (ТГ) и липопротеина а (ЛПа) и повышения концентраций холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и аполипопротеина А-1 (Апо А-1):

• в комбинации со статинами (ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы) в сочетании или без сочетания с другой липидмодифицирующей терапией при невозможности достижения у пациентов целевой концентрации ХС-ЛПНП при приеме максимально переносимой дозы статинов;
• в качестве монотерапии или как дополнение к другой, не относящейся к статинам липидмодифицирующей терапии, у пациентов с непереносимостью статинов или при наличии противопоказаний к их применению;
• для уменьшения частоты проведения ЛПНП-афереза у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии.

Установленное атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание

Препарат Пралуэнт показан взрослым пациентам с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых событий посредством снижения ХС-ЛПНП как дополнение к коррекции других факторов риска:

• в комбинации с максимально переносимыми дозами статинов в сочетании или без сочетания с другой липидмодифицирующей терапией;
• в качестве монотерапии или как дополнение к другой, не относящейся к статинам, липидмодифицирующей терапии, у пациентов с непереносимостью статинов или при наличии противопоказаний к их применению.

Неосложненные и осложненные инфекции, вызванные чувствительными к ципрофлоксацину микроорганизмами.

Взрослые

Инфекции дыхательных путей - пневмонии, вызванные Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, Legionella spp., Staphylococcus spp.; инфекции среднего уха (средний отит), особенно если эти инфекции вызваны Staphylococcus spp. и грамотрицательными микроорганизмами, включая Pseudomonas aeruginosa; инфекции глаз; инфекции почек и/или осложненные инфекции мочевыводящих путей; инфекции половых органов, включая аднексит, гонорею, простатит; инфекции брюшной полости (бактериальные инфекции ЖКТ, желчевыводящих путей, перитонит); инфекции кожи и мягких тканей; инфекции костей и суставов; сепсис; инфекции или профилактика инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом (пациенты, принимающие иммунодепрессанты или пациенты с нейтропенией); селективная деконтаминация кишечника у пациентов со сниженным иммунитетом; профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus anthгасis).

Для лечения следующих инфекционно-воспалительных заболеваний ципрофлоксацин может применяться только в качестве альтернативы другим противомикробным препаратам: острый синусит; неосложненные инфекции мочевыводящих путей.

Дети

Лечение осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом легких от 5 до 17 лет; профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus anthrасis).

Применение ципрофлоксацина у детей должно быть начато только после оценки соотношения польза/риск в связи с возможным побочным действием на суставы и околосуставные ткани.

До начала терапии препаратом Пралуэнт необходимо исключить вторичные причины гиперлипидемии или смешанной дислипидемии (например, нефротический синдром, гипотиреоз).

Препарат вводят п/к.

Начальная доза препарата Пралуэнт составляет 75 мг 1 раз каждые 2 недели. У пациентов, которым требуется большее снижение концентрации ХС-ЛПНП (> 60%), начальная доза препарата Пралуэнт может составлять 150 мг, которую также вводят 1 раз каждые 2 недели или 300 мг 1 раз каждые 4 недели (ежемесячно).

Дозу препарата Пралуэнт следует подбирать индивидуально на основании таких параметров как исходные значения ХС-ЛПНП, цели терапии и ответ пациента на лечение. Концентрации липидов в крови можно оценивать через 4-8 недель после начала лечения или титрования дозы и проводить соответствующую коррекцию дозы. При необходимости дополнительного снижения концентрации ХС-ЛПНП у пациентов, которым препарат Пралуэнт назначался в дозе 75 мг 1 раз каждые 2 недели или 300 мг 1 раз каждые 4 недели, доза может быть скорректирована до максимальной дозы 150 мг 1 раз каждые 2 недели.

В случае пропуска очередного введения препарата, пациенту необходимо как можно скорее ввести пропущенную дозу и затем продолжить терапию в соответствии с исходным режимом дозирования.

Пациенты, которым проводится ЛПНП-аферез

Препарат Пралуэнт может применяться у пациентов, которым проводится ЛПНП-аферез, независимо от времени и частоты проведения процедуры. Рекомендуемая доза - 150 мг 1 раз каждые 2 недели. Концентрации ХС-ЛПНП можно оценивать до афереза для определения необходимости его проведения.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Пралуэнт у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата Пралуэнт не требуется (см. раздел "Особые указания").

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата Пралуэнт не требуется. Данные о применении препарата Пралуэнт у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата Пралуэнт не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени ограничены.

Масса тела. Не требуется коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела пациентов.

Правила введения препарата

Препарат Пралуэнт применяют в виде п/к инъекций, проводимых в области бедра, живота или плеча, с помощью одноразовой предварительно заполненной шприц-ручки или одноразового предварительно заполненного шприца.

Рекомендуется менять места инъекций при проведении каждой инъекции.

При назначении дозы 300 мг препарат вводят в виде двух инъекций по 150 мг в разные места.

Препарат Пралуэнт не следует вводить в области активных кожных заболеваний или повреждений, таких как солнечные ожоги, кожная сыпь, воспаления кожи или кожные инфекции.

Не следует вводить препарат Пралуэнт в то же место, в которое вводились другие лекарственные препараты.

Правила обращения с препаратом

Хранить при температуре от 2°С до 8°С. Не замораживать.

Не подвергать воздействию высоких температур. При необходимости (например, во время путешествия) препарат Пралуэнт можно хранить при температуре не выше 25°С не более 30 дней. Защищать от света. После извлечения из холодильника препарат Пралуэнт должен быть использован в течение 30 дней или утилизирован.

В случае использования предварительно заполненной шприц-ручки к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата прилагается "Инструкция по использованию предварительно заполненных одноразовых шприц-ручек"

Описание предварительно заполненных одноразовых шприц-ручек и инструкция по их использованию

Пралуэнт, раствор для п/к введения 75 мг/мл в предварительно заполненной шприц-ручке

Пралуэнт, раствор для п/к введения 150 мг/мл в предварительно заполненной шприц-ручке

Инструкция по применению

Пациент должен быть информирован о том, что он должен сохранять эту инструкцию, т.к. она может понадобиться ему снова. Если у пациента появятся вопросы, то ему следует обратиться к лечащему врачу или провизору, или позвонить по номеру телефона, указанному в инструкции. Части шприц-ручки показаны на рисунке:

Важная информация

Шприц-ручка предназначена только для одноразового использования.

Шприц-ручка с зеленой кнопкой: в 1 мл раствора содержится 75 мг алирокумаба.

Шприц-ручка с серой кнопкой: в 1 мл раствора содержится 150 мг алирокумаба.

Препарат вводится п/к и может вводиться пациентом самостоятельно или другим лицом, ухаживающим за ним.

Шприц-ручку можно использовать только для одноразовой инъекции, и она должна быть утилизирована после применения.

Правила использования

Шприц-ручку следует хранить в недоступном для детей месте.

Перед использованием шприц-ручки следует внимательно прочитать инструкцию.

Необходимо следовать всем указаниям, представленным в инструкции, при каждом использовании шприц-ручки.

Неиспользованные шприц-ручки следует хранить в холодильнике при температуре от 2°С до 8°С.

Запрещено

Не трогайте желтый защитный колпачок.

Не используйте шприц-ручку при протекании или повреждении.

Не используйте шприц-ручку при отсутствии голубого колпачка, или если он ненадежно закреплен.

Не используйте шприц-ручку повторно.

Не трясите шприц-ручку.

Не замораживайте шприц-ручку.

Не подвергайте шприц-ручку воздействию прямых солнечных лучей.

ЭТАП А: ПОДГОТОВКА К ВВЕДЕНИЮ

Перед введением препарата понадобятся:

• шприц-ручка с препаратом Пралуэнт;
• салфетки, смоченные спиртом;
• ватные тампоны или марля;
• контейнер, резистентный к проколам.

• в область бедра;
• в область живота (за исключением области 5 см вокруг пупка);
• в наружную поверхность плеча.

• шприц с препаратом Пралуэнт;
• салфетки, смоченные спиртом;
• ватные тампоны или марля;
• контейнер, резистентный к проколам.

• в область бедра;
• в область живота (за исключением области 5 см вокруг пупка);
• в наружную поверхность плеча.

Вы можете стоять или сидеть во время проведения инъекции.

Продезинфицируйте место введения салфеткой, смоченной спиртом.

Не вводите препарат в болезненную, уплотненную, покрасневшую или воспаленную кожу.

Не вводите препарат в места рядом с видимыми венами.

Используйте разные места при каждом введении препарата.

Не вводите препарат в одно и то же место с другими препаратами.

ЭТАП В: КАК ВВОДИТЬ ПРЕПАРАТ

1. После завершения всех пунктов "ЭТАП А: ПОДГОТОВКА К ВВЕДЕНИЮ" снимите колпачок для иглы

Не снимайте колпачок до тех пор, пока Вы не будете готовы к введению препарата.

Держите шприц за середину корпуса так, чтобы игла была направлена от Вас.

Не прикасайтесь к поршню.

Вы можете увидеть пузырьки воздуха. Это нормальное явление и не влияет на дальнейшее использование препарата. Не избавляйтесь ни от каких пузырьков в шприце до начала инъекции.

Не надевайте серый колпачок обратно.

2. При необходимости зажмите кожу

Большим и указательным пальцем зажмите кожу так, чтобы получилась складка кожи в месте введения.

Удерживайте кожную складку во время проведения всей инъекции.

3. Введите иглу в складку кожу быстрым движением

Используйте угол в 90° при сжатии 5 см кожи.

Используйте угол в 45° при сжатии 2 см кожи.

4. Опустите поршень вниз

Введите весь раствор медленным и равномерным нажатием на поршень.

5. Перед тем как удалить иглу убедитесь, что шприц пуст

Не удаляйте шприц, пока он полностью не опустеет.

Извлекайте иглу из кожи под тем же углом, под каким она была введена.

Не растирайте кожу после введения препарата.

Если Вы видите кровь, прижмите ватный тампон или марлю и удерживайте их до тех пор, пока не остановится кровотечение.

6. Утилизируйте шприц и колпачок.

Не надевайте серый колпачок повторно.

Не используйте шприц повторно.

Поместите шприц в контейнер, резистентный к проколам.

Всегда храните контейнер в недоступном для детей месте.

ПОДГОТОВКА И ОБРАЩЕНИЕ С ПРЕПАРАТОМ

Пациент может вводить препарат Пралуэнт самостоятельно, или препарат может быть введен лицом, ухаживающим за пациентом, после предоставления им медицинскими работниками информации по правильной технике проведения п/к инъекций.

Препараты для парентерального введения должны осматриваться визуально перед введением на предмет наличия видимых частиц и изменения цвета. Если раствор имеет измененный цвет или видимые частицы, его не следует использовать.

Перед использованием предварительно заполненных шприцев следует нагреть их до комнатной температуры. При необходимости (например, во время путешествия) препарат Пралуэнт можно хранить при температуре не выше 25°С не более 30 дней. Защищать от света. После извлечения из холодильника препарат Пралуэнт должен быть использован в течение 30 дней или утилизирован. После использования шприцы следует поместить в резистентный к проколам контейнер и утилизировать согласно местным (государственным) требованиям. Не использовать контейнер повторно. Всегда следует хранить контейнер в местах, недоступных для детей.

Пациенты и ухаживающие за ними лица должны получить руководство по надлежащей технике п/к введения, включая сведения по асептике, и по тому, как правильно использовать предварительно заполненные шприцы.

Пациентов и ухаживающих за ними лиц следует информировать о том, что перед первым введением препарата Пралуэнт они должны внимательно прочитать инструкцию по применению препарата.

Пациентов и ухаживающих за ними лиц следует предупредить, что запрещено повторное использование шприцев, и они должны быть проинструктированы, как безопасно утилизировать их после использования.

Индивидуальный, в зависимости от показаний, клинической ситуации и возраста пациента

Разовая доза для взрослых - 200-400 мг, кратность введения - 2 раза/сут; для детей - 10 мг/кг, кратность введения - 2-3 раза/сут.

• повышенная чувствительность к алирокумабу или какому-либо вспомогательному веществу препарата;
• беременность (эффективность и безопасность не установлены);
• период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены);
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

• почечная недостаточность тяжелой степени;
• печеночная недостаточность тяжелой степени.

Повышенная чувствительность к ципрофлоксацину или другим препаратам из группы фторхинолонов; одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина из-за клинически значимых побочных эффектов (артериальная гипотензия, сонливость), связанных с увеличением концентрации тизанидина в плазме крови; беременность, период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет - до завершения процесса формирования скелета по всем показаниям (кроме терапии осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом легких до 5 лет; профилактики и лечения легочной формы сибирской язвы).

С осторожностью

Эпилепсия, снижение порога судорожной готовности (или судорожные припадки в анамнезе), выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, органические поражения головного мозга или инсульт; психические заболевания (депрессия, психоз); выраженная почечная и/или печеночная недостаточность; поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами; повышенный риск удлинения интервала QT или развития аритмии типа "пируэт" (например, синдром врожденного удлинения интервала QT, заболеваниях сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), электролитный дисбаланс (например, при гипокалиемии, гипомагниемии); одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмические средства IA и III классов, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики); одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP1А2 (в т.ч. теофиллин, метилксантин, кофеин, дулоксетин, клозапин, ропинирол, оланзапин, агомелатин); миастения; применение у пациентов пожилого возраста, у пациентов с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например, препаратами сульфонилмочевины) или инсулином.

Представленные ниже данные по безопасности отражают применение алирокумаба у 3340 пациентов, большинство из которых имели высокий или очень высокий сердечно-сосудистый риск, и которые получали алирокумаб в дозе 75 мг и/или 150 мг в виде подкожных инъекций 1 раз в 2 недели с продолжительностью лечения до 18 месяцев (включая 2408 пациентов, получавших лечение алирокумабом в течение 52 недель, и 639 пациентов, получавших лечение алирокумабом в течение не менее 76 недель). Данные по безопасности основаны на объединенных результатах 9 плацебо- контролируемых исследований (4 исследования II фазы и 5 исследований III фазы (все исследования у пациентов, одновременно принимающих статины) и 5 контролируемых эзетимибом исследований III фазы (в 3 из которых пациенты одновременно принимали статины).

В 10 контролируемых исследованиях III фазы, в которые были включены пациенты с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, наиболее частыми нежелательными реакциями (≥1 % пациентов, получавших препарат Пралуэнт) были реакции в месте введения препарата, субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей и кожный зуд.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводящими к прекращению лечения у пациентов, получавших препарат Пралуэнт, были реакции в месте введения препарата.

Профиль безопасности препарата в исследовании ODYSSEY OUTCOMES (изучение сердечно-сосудистых исходов) в целом соответствовал данным, полученным в других контролируемых исследованиях III фазы.

Не наблюдалось различий в отношении профиля безопасности между двумя дозами (75 мг 1 раз в 2 недели и 150 мг 1 раз в 2 недели), использованными в программе клинических исследований III фазы.

В контролируемых исследованиях III фазы по первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии, 1158 пациентов (34.7%), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥65 лет, и 241 пациент (7.2%), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥75 лет. В исследовании по сердечно-сосудистым исходам 2505 пациентов, получавших препарат Пралуэнт были в возрасте ≥65 лет и 493 пациента, получавших препарат Пралуэнт, были ≥75 лет. Не наблюдалось значимых различий по безопасности и эффективности препарата при увеличении возраста пациентов.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении препарата Пралуэнт в объединенных контролируемых исследованиях (включая исследование ODYSSEY OUTCOMES) и при пострегистрационном применении препарата

Частота нежелательных реакций (НР), выявленных в клинических исследованиях, определялась на основании новых случаев НР во всех клинических исследованиях III фазы. НР представлены по системно-органным классам. Категории частоты определялись исходя из следующих критериев: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Частота НР, о которых сообщалось в период пострегистрационного применения препарата, основана на спонтанных сообщениях. Поэтому частота этих НР классифицируется как "неизвестна".

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, аллергический васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей, включая боль в ротоглотке, ринорею, чиханье.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд; редко - крапивница, монетовидная экзема; частота неизвестна - ангионевротический отек (пострегистрационные данные).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - реакции в месте введения препарата, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность; частота неизвестна - гриппоподобное состояние (пострегистрационные данные).

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции в месте введения препарата

Реакции в месте введения препарата, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность, отмечались у 6.1% пациентов, получавших лечение алирокумабом, по сравнению с 4.1% в контрольной группе. Большинство реакций в месте введения препарата были преходящими и слабовыраженными. Частота прекращения лечения вследствие развития реакций в месте введения была сопоставимой в обеих группах (0.2% в группе алирокумаба по сравнению с 0.3% в контрольной группе). В исследовании сердечно-сосудистых исходов (ODYSSEY OUTCOMES) реакции в месте введения препарата также наблюдались с большей частотой в группе пациентов, получавших алирокумаб, в сравнении с плацебо (3.8% в группе алирокумаба и 2.1% в группе плацебо).

Генерализованные аллергические реакции

Генерализованные аллергические реакции чаще отмечались в группе алирокумаба, чем в контрольной группе, главным образом с различием в частоте развития кожного зуда. Кожный зуд был обычно слабовыраженным и преходящим. Кроме этого, в контролируемых клинических исследованиях сообщалось о развитии редких и иногда серьезных аллергических реакций, таких как реакции гиперчувствительности, монетовидная экзема, крапивница и аллергический васкулит. В исследовании сердечно-сосудистых исходов (ODYSSEY OUTCOMES) генерализованные аллергические реакции наблюдались с одинаковой частотой в группах лечения, получавших алирокумаб и плацебо (7.9% в группе алирокумаба и 7.8% в группе плацебо). Различий в частоте развития кожного зуда не наблюдалось.

Исследование с использованием режима дозирования 300 мг 1 раз каждые 4 недели

Профиль безопасности у пациентов, получавших режим дозирования 300 мг 1 раз в 4 недели, был аналогичен профилю безопасности с использованием режима дозирования каждые 2 недели, за исключением более высокой частоты развития реакций в местах инъекции. Реакции в месте инъекции препарата были зарегистрированы с частотой 16.6% в группе режима дозирования 300 мг 1 раз в 4 недели лечения и 7.9% в группе плацебо. Частота прекращения применения препарата из-за реакций в месте инъекции составляла 0.7% в группе режима дозирования 300 мг 1 раз в 4 недели лечения и 0% в группе плацебо.

Пациенты, которым проводится ЛПНП-аферез

Профиль безопасности у пациентов, которые получали лечение препаратом Пралуэнт в дозе 150 мг каждые 2 недели, и пациентов, которым проводился ЛПНП-аферез, был сходен с профилем безопасности, описанным в клинических исследованиях при использовании схемы с введением препарата каждые 2 недели у пациентов, которым не проводился ЛПНП-аферез.

Низкие значения ХС-ЛПНП (<25 мг/дл [<0.65 ммоль/л])

Во всех клинических исследованиях базовая гиполипидемическая терапия не могла быть скорректирована согласно дизайну исследования. Процент пациентов, достигших значений ХС-ЛПНП (<25 мг/дл [<0.65 ммоль/л]), зависел как от исходного значения ХС-ЛПНП, так и от дозы алирокумаба

Несмотря на то, что в исследованиях алирокумаба не было отмечено каких-либо неблагоприятных последствий достижения очень низких значений ХС- ЛПНП, долгосрочная безопасность этого события неизвестна. В опубликованных генетических, а также в клинических и наблюдательных исследованиях гиполипидемической терапии достижение более низких значений ХС-ЛПНП было ассоциировано с увеличением частоты впервые выявленного сахарного диабета.

Иммуногенность/антитела к алирокумабу

Как и все другие протеины, применяющиеся для лечения, алирокумаб обладает потенциальной иммуногенностью. В исследовании ODYSSEY OUTCOMES у 5,5 % пациентов, получавших лечение алирокумабом в дозе 75 мг и/или 150 мг 1 раз в 2 недели, после начала лечения отмечалось образование антител к алирокумабу (АА), по сравнению с 1.6% в группе пациентов, получавших плацебо. У большинства этих пациентов наблюдались преходящие реакции образования АА. Персистирующие АА наблюдались у 0.7% пациентов, получавших алирокумаб и у 0.4% пациентов, получавших плацебо. Нейтрализующие антитела наблюдались у 0.5% пациентов в группе алирокумаба и <0.1% в группе плацебо.

АА, включая нейтрализующие антитела, регистрировались в низких титрах и не имели клинически значимого влияния на эффективность и безопасность алирокумаба, за исключением более высокой частоты реакций в месте введения препарата у пациентов с АА в сравнении с пациентами без АА (7.5% vs 3.6%). Долгосрочные последствия продолжения лечения алирокумабом при наличии АА неизвестны.

В объединенных данных 10 исследований (включая исследования с плацебо-контролем и активным контролем), в которых пациенты получали лечение алирокумабом в дозах 75 мг и/или 150 мг 1 раз в 2 недели, а также в отдельных клинических исследованиях с режимом дозирования 75 мг 1 раз в 2 недели или 300 мг 1 раз в 4 недели (включая некоторых пациентов с коррекцией дозы до 150 мг 1 раз в 2 недели), частота образования АА и нейтрализующих антител была сопоставима с той, которая наблюдалась в исследовании ODYSSEY OUTCOMES и описана выше.

Данные по иммуногенности зависят от чувствительности и специфичности методики их определения, а также от других факторов. Кроме этого, на наблюдаемую частоту АА-позитивного результата анализа оказывают влияние несколько факторов, включая обработку забранных проб крови, время забора крови, одновременно принимаемые лекарственные препараты и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения АА с частотой возникновения антител к другим препаратам может быть некорректным.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - микотические суперинфекции; редко - псевдомембранозный колит (в очень редких случаях с возможным летальным исходом).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия; редко - лейкопения, анемия, нейтропения, лейкоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитемия. Очень редко: гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения (угрожающая жизни), угнетение костного мозга (угрожающее жизни).

Аллергические реакции: нечасто - крапивница; редко - аллергический отек/ангионевротический отек; очень редко - анафилактические реакции, анафилактический шок (угрожающий жизни), сывороточная болезнь.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита и количества принимаемой пищи; редко - гипергликемия, гипогликемия; частота неизвестна - тяжелая гипогликемия, вплоть до развития гипогликемической комы, особенно у пожилых пациентов, пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические препараты или инсулин.

Нарушения психики: нечасто - психомоторная гиперактивность/ажитация; редко - спутанность сознания и дезориентация, тревожность, кошмарные сновидения, депрессия, галлюцинации; очень редко - психотические реакции (усиление поведения с целью самоповреждения, такое как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид); частота неизвестна - нарушения внимания, нервозность, нарушение памяти, делирий.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, нарушение сна, нарушения вкуса; редко - парестезии и дизестезии, гипестезии, тремор, судороги (включая приступы эпилепсии), вертиго; очень редко - мигрень, нарушение координации движений, нарушение обоняния, гиперестезия, внутричерепная гипертензия (мозговая псевдотуморозная симптоматика); частота неизвестна - периферическая невропатия и полиневропатия.

Со стороны органа зрения: редко - расстройства зрения; очень редко - нарушение цветового восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах, потеря слуха; очень редко - нарушения слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тахикардия, вазодилатация, снижение АД, обмороки; очень редко - васкулит; частота неизвестна - удлинение интервала QT, желудочковые аритмии (в т.ч. типа "пируэт", чаще у пациентов, имеющих предрасположенность к развитию удлинения интервала QT).

Со стороны дыхательной системы: редко - нарушения дыхания (включая бронхоспазм).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея; нечасто - рвота, боль в животе, диспепсия, метеоризм; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации билирубина; редко - нарушения функции печени, желтуха, гепатит (неинфекционный); очень редко - некроз тканей печени (в крайне редких случаях прогрессирующий до угрожающей жизни печеночной недостаточности).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд, крапивница; редко - фотосенсибилизация, образование волдырей; очень редко - петехии, многоформная эритема малых форм, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), в т.ч. потенциально угрожающий жизни; синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), в т.ч. потенциально угрожающий жизни; частота неизвестна - острая генерализованная пустулезная экзантема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия; редко - миалгия, артрит, повышение мышечного тонуса, мышечные судороги; очень редко - мышечная слабость, тендинит, разрыв сухожилий (преимущественно ахилловых), обострение симптомов миастении.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушения функции почек; редко - почечная недостаточность, гематурия, кристаллурия, тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие реакции: нечасто - болевой синдром неспецифической этиологии, общее недомогание, лихорадка; редко - отеки, гипергидроз; очень редко - нарушение походки.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение активности ЩФ; редко - изменение содержания протромбина, повышение активности амилазы; частота неизвестна - повышение МНО (у пациентов, получающих антагонисты витамина К).

Частота развития следующих нежелательных реакций при в/в введении и при применении ступенчатой терапии ципрофлоксацином (при в/в введении с последующим его приемом внутрь) выше, чем при приеме внутрь: часто - рвота, повышение активности печеночных трансаминаз, сыпь; нечасто - тромбоцитопения, тромбоцитемия, спутанность сознания и дезориентация, галлюцинации, парестезии и дизестезии, судороги, вертиго, нарушения зрения, потеря слуха, тахикардия, вазодилатация, снижение АД, обратимые нарушения функции печени, желтуха, почечная недостаточность, отеки; редко -панцитопения, депрессия костного мозга, анафилактический шок, психотические реакции, мигрень, нарушения обоняния, нарушения слуха, васкулит, панкреатит, некроз тканей печени, петехии, разрыв сухожилий.

У детей часто - артропатии. Частота артропатии (артралгия, артрит), указанная выше, основана на клинических исследованиях у взрослых пациентов.

Алирокумаб является полностью человеческим моноклональным антителом [изотип иммуноглобулинов G1 (IgG1)], мишенью которого является фермент пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексин типа 9 (PCSK9). Алирокумаб производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием суспензионной культуры клеток яичника китайского хомячка.

Алирокумаб имеет молекулярную массу приблизительно 146 кДа.

Механизм действия

PCSK9 связывается с рецепторами липопротеинов низкой плотности (Р-ЛПНП) на поверхности гепатоцитов, способствуя деградации Р-ЛПНП в печени. Р-ЛПНП являются главными рецепторами, которые выводят из системного кровотока циркулирующие ЛПНП, поэтому уменьшение количества Р-ЛПНП при связывании их с PCSK9 приводит к повышению концентрации холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП) в крови. Ингибируя связывание PCSK9 с Р-ЛПНП, алирокумаб увеличивает количество Р-ЛПНП для выведения ЛПНП, снижая, таким образом, концентрации ХС-ЛПНП в крови.

Р-ЛПНП также связывают богатые триглицеридами (ТГ) ремнантные липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеины промежуточной плотности (ЛППП). Поэтому лечение алирокумабом может снижать концентрации этих ремнантных липопротеинов, о чем свидетельствует снижение аполипопротеина В (Апо В), холестерина липопротеинов, не являющихся липопротеинами высокой плотности (ХС- ЛПнеВП) и ТГ. Алирокумаб также снижает концентрации липопротеина а (ЛП(а)), являющегося формой ЛПНП, которые связаны с аполипопротеином (а). Однако было показано, что Р-ЛПНП имеют низкую аффинность к ЛП(а), в связи с чем точный механизм, с помощью которого алирокумаб снижает ЛП(а), полностью не установлен.

Генетические исследования

В генетических исследованиях, проведенных у человека, были выявлены разновидности гена PCSK9 с мутациями потери или повышения функции. У пациентов с одним аллелем PCSK9 с мутацией потери функции отмечались более низкие концентрации ХС-ЛПНП, которые коррелировали со значительно более низкой частотой развития ИБС. У некоторых пациентов были выявлены мутации потери функции в двух аллелях, и у них отмечались очень низкие концентрации ХС-ЛПНП в крови с концентрациями в крови ХС-ЛПВП и ТГ в нормальном диапазоне. Наоборот, мутации повышения функции в гене PCSK9 были выявлены у пациентов с повышенными концентрациями ХС-ЛПНП в крови и клиническим диагнозом семейной гиперхолестеринемии.

Наблюдательный анализ показал, что без лечения концентрации ХС-ЛПНП в крови у пациентов с мутациями повышения функции в гене PCSK9 находились в диапазоне, подобном наблюдавшемуся у пациентов с более часто встречающимися мутациями, вызывающими гетерозиготную форму семейной гиперхолестеринемии (такими как мутации в гене Р-ЛПНП), демонстрируя центральную роль фермента PCSK9 в метаболизме ХС-ЛПНП и его концентрациях в крови. В многоцентровом двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 14 недель 13 пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, связанной с мутацией повышения функции в гене PCSK9, были рандомизированы в 2 группы: группу, получающую алирокумаб в дозе 150 мг 1 раз в 2 недели, и группу, получающую плацебо. Среднее значение концентрации ХС-ЛПНП в крови составляло 151.5 мг/дл. На 2 неделе лечения среднее значение снижения исходной концентрации ХС-ЛПНП в крови составило 62.5% в группе пациентов, получавших алирокумаб, по сравнению с 8.8% у пациентов, получавших плацебо. На 8 неделе лечения среднее значение снижения концентрации ХС-ЛПНП в крови от исходного значения у всех пациентов, получавших алирокумаб, составило 72.4%.

Фармакодинамические свойства

Алирокумаб является полностью человеческим антителом, которое подавляет активность PCSK9 как в исследованиях in vitro,так и в системах моделей in vivo. Большое количество исследований, проведенных у человека и животных, продемонстрировало центральную роль, которую играют повышенные концентрации ХС-ЛПНП в крови в начале и прогрессировании атеросклероза. Другие липопротеины, содержащие Апо В-100, особенно богатые триглицеридами ремнантные липопротеины (образовавшиеся из ЛПОНП и ЛППП) и ЛП(а), также считаются способствующими развитию атеросклероза. Однако проведенные до настоящего времени исследования не выявили независимого влияния снижения концентраций этих липопротеинов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.

В исследованиях in vitro, алирокумаб не индуцировал антителозависимую клеточно-опосредованную токсичность и комплементзависимую цитотоксичность (Fc-опосредованную эффекторную функцию), как в присутствии, так и в отсутствии PCSK9. У алирокумаба, связанного с PCSK9, не наблюдалось образования нерастворимых иммунных комплексов, способных связывать протеины комплемента.

Клиническая эффективность/клинические исследования при первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии

Резюме клинических исследований III фазы с использованием режима дозирования 75 мг и/или 150 мг каждые 2 недели (Q2W)

Эффективность алирокумаба была изучена в 10 исследованиях III фазы (5 плацебо-контролируемых и 5 эзетимиб-контролируемых исследований), включавших 5296 рандомизированных пациентов с гиперхолестеринемией (несемейной и гетерозиготной формой семейной) или смешанной гиперлипидемией, из них 3188 пациентов были рандомизированы для терапии алирокумабом. Три из этих 10 исследований были проведены исключительно у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии. Большинство пациентов принимали одновременно липидмодифицирующую терапию, состоящую из максимально переносимых доз статинов в сочетании или без сочетания с другими липидмодифицирующими видами лечения и имели высокий и очень высокий сердечно-сосудистый риск. Два исследования были проведены у пациентов, которые не получали одновременно статины, включая одно исследование у пациентов с документированной непереносимостью статинов.

Два исследования (LONG TERM и HIGH FH ), включающие в общей сложности 2416 пациентов, были проведены только с дозой 150 мг 1 раз в 2 недели. Восемь исследований были проведены с дозой 75 мг 1 раз в 2 недели и критерием для повышения дозы до 150 мг 1 раз в 2 недели на 12 неделе было недостижение пациентами целевого значения концентрации ХС-ЛПНП в крови, основанного на степени их сердечно-сосудистого риска на 8 неделе лечения.

Главной конечной точкой эффективности во всех клинических исследованиях III фазы было среднее значение снижения концентрации ХС-ЛПНП в крови на 24 неделе по сравнению с плацебо и эзетимибом. Все указанные исследования достигли своей главной конечной точки.

В целом, применение алирокумаба приводило также к статистически значимо большему значению процента снижения концентраций ОХ, ХС-ЛПнеВП, Апо В и ЛП(а) по сравнению с плацебо/эзетимибом, независимо от того получали ли пациенты статины. Алирокумаб также снижал концентрации ТГ и увеличивал концентрации ХС-ЛПВП и Апо А-1 по сравнению с плацебо.

Результаты по эффективности были единообразными у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, без гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, у пациентов со смешанной дислипидемией и пациентов с сахарным диабетом. Снижение концентраций ХС-ЛПНП в крови было единообразным, независимо от того, принимались или не принимались пациентами одновременно статины, и от доз последних.

После прекращения введения алирокумаба не наблюдалось "синдрома отмены", и концентрация ХС-ЛПНП в крови постепенно возвращалась к исходным показателям.

Результаты оценки влияния на сердечно-сосудистые события

В заранее запланированном объединенном анализе данных исследований III фазы у 110 пациентов (3.5%) в группе алирокумаба и у 53 пациентов (3.0%) в контрольной группе (плацебо или активный контроль) наблюдались следующие, подтвержденные экспертизой, сердечно-сосудистые события, развившиеся во время лечения: смерть, связанная с ИБС, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации, госпитализация по поводу хронической сердечной недостаточности и реваскуляризация. Подтвержденные большие нежелательные сердечно-сосудистые события (БНССС), включавшие смерть от ИБС, инфаркт миокарда, ишемический инсульт или нестабильную стенокардию, требующую госпитализации, наблюдались у 52 из 3182 пациентов (1.6%) в группе алирокумаба и у 33 из 1792 пациентов (1.8%) в контрольной группе (плацебо и активный контроль).

В заранее запланированном анализе исследования LONG TERM подтвержденные экспертизой сердечно-сосудистые события, развившиеся во время лечения, наблюдались у 72 из 1550 пациентов (4.6%) в группе алирокумаба и у 40 из 788 пациентов (5.1%) в группе плацебо; подтвержденные экспертизой БНССС наблюдались у 27 из 1550 пациентов (1.7%) в группе алирокумаба и у 26 из 788 пациентов (3.3%) в группе плацебо. Отношения рисков (ОР) рассчитывали ретроспективно; для всех сердечно-сосудистых событий отношение рисков = 0.91 (95% ДИ, 0.62-1.34); для БНССС отношение рисков = 0.52 (95% ДИ, 0.31-0.90).

Смерть от всех причин

В клинических исследованиях III фазы смерть от всех причин составляла 0.6% (20 из 3182 пациентов) в группе алирокумаба и 0.9% (17 из 1792 пациентов) в контрольной группе. Главной причиной смертельных исходов были сердечно-сосудистые события.

Исследование CHOICE I с использованием режима дозирования 300 мг каждые 4 недели (Q4W)

Исследование CHOICE I - многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое 48-недельное исследование, которое включало 540 пациентов, получающих максимально переносимую дозу статина с или без другой липидмодифицирующей терапии, и 252 пациента, не получавших статины. Пациенты были случайным образом распределены в группы лечения алирокумабом в дозе 300 мг Q4W, алирокумабом в дозе 75 мг Q4W или плацебо. 71.6% пациентов относились к категориям высокого или очень высокого сердечно-сосудистого риска. Все пациенты не имели целевых значений ХС-ЛПНП при включении в исследование. В группах алирокумаба доза могла быть скорректирована до 150 мг Q2W на 12 неделе у пациентов с сохраняющимся уровнем ХС-ЛПНП >70 мг/дл или ≥100 мг/дл в зависимости от их степени сердечно-сосудистого риска, или у пациентов, у которых не отмечалось уменьшение ХС-ЛПНП на 30% от исходного уровня. В когорте пациентов, принимавших статины, средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП составила 112.7 мг/дл. На 12 неделе среднее процентное изменение от исходных значений ХС-ЛПНП в группе алирокумаб 300 мг Q4W составило -55.3% по сравнению с +1.1% для плацебо, при этом 77.3% пациентов, получавших алирокумаб 300 мг Q4W, достигли концентрации ХС-ЛПНП < 70 мг/дл по сравнению с 9.3% в группе плацебо. Увеличение дозы алирокумаба до 150 мг Q4W на 12 неделе потребовалось у 19.3% пациентов этой когорты. На 24 неделе среднее процентное изменение от исходных значений ХС-ЛПНП в группе алирокумаб 300 мг Q4W/150 мг Q2W составило -58.8% по сравнению с -0.1% для плацебо.

В когорте пациентов, не получавших сопутствующей терапии статинами, средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП составляла 142.1 мг/дл. На 12 неделе среднее процентное изменение ХС-ЛПНП от исходного значения в группе алирокумаба 300 мг Q4W составило -58.4 % по сравнению с +0.3% для группы плацебо, при этом 65.2% пациентов, получавших алирокумаб 300 мг Q4W, достигли концентрации ХС-ЛПНП <70 мг/дл по сравнению с 2.8% в группе плацебо. Увеличение дозы алирокумаба до 150 мг Q4W на 12 неделе потребовалось у 14,7% пациентов этой когорты. На 24 неделе среднее процентное изменение от исходных значений ХС-ЛПНП в группе алирокумаб 300 мг Q4W/150 мг Q2W составило -52.7% по сравнению с -0.3% для группы плацебо.

В обеих когортах пациентов различие по сравнению с плацебо было статистически значимым на 24 неделе для всех параметров липидного обмена, за исключением Апо А-1 в подгруппе пациентов, принимавших статины.

Исследование ESCAPE (с участием пациентов, получающих ЛПНП-аферез)

Многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое, 18-недельное исследование включало 62 пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии (41 пациент в группе алирокумаба и 21 пациент в группе плацебо), которым проводился ЛПНП-аферез еженедельно или каждые 2 недели. С 1 по 6 неделю пациенты получали лечение алирокумабом в дозе 150 мг каждые 2 недели или плацебо, им также проводился ЛПНП-аферез с фиксированной частотой в соответствии с принятой индивидуальной схемой афереза до включения в исследование. Решение о том, требуется ли пациенту проведение афереза или нет, принималось с 7 по 18 неделю на основании эффекта лечения у каждого пациента. К 6 неделе средний процент изменения концентрации ХС-ЛПНП относительно исходного значения составил -53.7% в группе применения алирокумаба по сравнению с 1.6% в группе применения плацебо (р<0.0001). С 7 по 18 неделю было отмечено уменьшение стандартизованной частоты проведения афереза на 50% (р<0.0001) в группе алирокумаба по сравнению с группой плацебо. Лечение аферезом было отменено у 11 из 41 пациента (26.8%) в группе алирокумаба, и у 27 из 41 пациента (65.8%) удалось избежать проведения, по меньшей мере, половины процедур. В группе плацебо ни у одного из пациентов лечение аферезом не было отменено полностью, и лишь у 2 из 21 пациента (9.5%) удалось избежать проведения, по меньшей мере, половины процедур.

Клиническая эффективность и безопасность при профилактике сердечно-сосудистых событий

Исследование ODYSSEY OUTCOMES

Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включавшее 18924 взрослых пациента (9462 пациента, получавших алирокумаб, 9462 пациента, получавших плацебо), которые перенесли острый коронарный синдром (34.6% - инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; 48.6% - инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; 16.8% - нестабильная стенокардия) за 4-52 недели до рандомизации и получали либо высокоинтенсивную терапию статинами (аторвастатин 40 или 80 мг; или розувастатин 20 или 40 мг) ± другая липидмодифицирующая терапия, либо максимально переносимые дозы указанных статинов ± другая липидмодифицирующая терапия. Все пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы алирокумаба в дозе 75 мг Q2W или плацебо Q2W. Начиная со 2 месяца у пациентов с уровнем ХС-ЛПНП ≥ 50 мг/дл (1.29 ммоль /л) дозу алирокумаба увеличивали до 150 мг Q2W. В дальнейшем, если у пациентов, получавших алирокумаб в дозе 150 мг Q2W регистрировалось два последовательных значения ХС-ЛПНП ниже 25 мг/дл (0.65 ммоль/л), дозу препарата снижали до 75 мг Q2W. Пациенты, получавшие препарат в дозе 75 мг Q2W, у которых регистрировались два последовательных значения ХС-ЛПНП ниже 15 мг/дл (0.39 ммоль/л) переводились в заслепленном режиме на плацебо. Примерно у 2615 (27.7%) из 9451 пациентов, получавших алирокумаб, потребовалась коррекция дозы до 150 мг Q2W. В дальнейшем у 805 (30.8%) из этих 2615 пациентов, доза была снижена до 75 мг Q2W. В целом 730 (7.7%) из 9451 пациентов в группе алирокумаба перешли на плацебо. Средняя продолжительность наблюдения в исследовании составила 33 месяца. При рандомизации большинство пациентов (88.8%) получали высокоинтенсивную терапию статинами ± другая липидмодифицирующая терапия.

Алирокумаб значимо снижал риск первичной комбинированной конечной точки - время до первого большого нежелательного сердечно-сосудистого события, включая смерть от ИБС, нефатальный инфаркт миокарда, фатальный и нефатальный ишемический инсульт, или нестабильную стенокардию, потребовавшую госпитализации (ОР 0.85; 95% ДИ: 0.78-0.93; р=0.0003).

Кроме этого, алирокумаб значимо снижал риск следующих комбинированных конечных точек: большие коронарные события (смерть от ИБС или инфаркт миокарда); коронарные события (большие коронарные события, нестабильная стенокардия, требующая госпитализации или процедура коронарной реваскуляризации, связанная с ишемией); сердечно-сосудистые события (сердечно-сосудистая смерть, любое нефатальное коронарное событие или нефатальный ишемический инсульт); а также комбинированной конечной точки, включающей смерть от всех причин, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный ишемический инсульт.

Терапия алирокумабом была ассоциирована со снижением риска смерти от всех причин (ОР 0.85; 95% ДИ: 0.73-0.98; р=0.0261 (не скорректировано для множественных сравнений)).

Противомикробное средство широкого спектра действия, производное фторхинолона.

Подавляет бактериальную ДНК-гиразу (топоизомеразы II и IV, ответственные за процесс суперспирализации хромосомной ДНК вокруг ядерной РНК, что необходимо для считывания генетической информации), нарушает синтез ДНК, рост и деление бактерий; вызывает выраженные морфологические изменения (в т.ч. клеточной стенки и мембран) и быструю гибель бактериальной клетки.

Действует бактерицидно на грамотрицательные организмы в период покоя и деления (т.к. влияет не только на ДНК-гиразу, но и вызывает лизис клеточной стенки), на грамположительные микроорганизмы - только в период деления.

Низкая токсичность для клеток макроорганизма объясняется отсутствием в них ДНК- гиразы. На фоне приема ципрофлоксацина не происходит параллельной выработки устойчивости к другим антибиотикам, не принадлежащим к группе ингибиторов гиразы, что делает его высокоэффективным по отношению к бактериям, которые устойчивы, например, к аминогликозидам, пенициллинам, цефалоспоринам, тетрациклинам и многим другим антибиотикам.

К ципрофлоксацину чувствительны грамотрицательные аэробные бактерии: энтеробактерии (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Hafnia alvei, Edwardsiella tarda, Providencia spp., Morganella morganii, Vibrio spp., Yersinia spp.), другие грамотрицательные бактерии (Haemophilus spp., Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Aeromonas spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Campylobacter jejuni, Neisseria spp.), некоторые внутриклеточные возбудители (Legionella pneumophila, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii, Corynebacterium diphtheriae); грамположительные аэробные бактерии: Staphylococcus spp. (Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus spp. (Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae).

Большинство стафилококков, устойчивых к метициллину, резистентны и к ципрофлоксацину. Чувствительность Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Mycobacterium avium (расположенных внутриклеточно) - умеренная (для их подавления требуются высокие концентрации).

К ципрофлоксацину резистентны: Bacteroides fragilis, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas maltophilia, Ureaplasma urealyticum, Clostridium difficile, Nocardia asteroides. Неэффективен в отношении Treponema pallidum.

Резистентность развивается крайне медленно, поскольку с одной стороны, после действия ципрофлоксацина практически не остается персистирующих микроорганизмов, а с другой - у бактериальных клеток нет ферментов, инактивирующих его.

Всасывание

После п/к введения препарата Пралуэнт в дозе от 50 мг до 300 мг среднее время достижения максимальной концентрации алирокумаба в сыворотке крови составляло 3-7 дней.

Фармакокинетика алирокумаба после однократного п/к введения в дозе 75 мг в область живота, бедра или плеча была подобной.

По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей абсолютная биодоступность алирокумаба после п/к введения составляла 85%.

Незначительно большее (2.1-2.7-кратное), чем пропорциональное дозе, увеличение концентраций алирокумаба, наблюдалось при двукратном увеличении дозы с 75 мг до 150 мг 1 раз в 2 недели.

Равновесное состояние достигалось после введения 2-3 доз с максимальным двукратным коэффициентом накопления.

Месячная экспозиция алирокумаба при применении в дозе 300 мг каждые 4 недели аналогична таковой при применении дозы 150 мг каждые 2 недели.

Распределение

После в/в введения V_d алирокумаба составлял 0.04-0.05 л/кг, что указывает на распределение алирокумаба, главным образом, в системе кровообращения.

Метаболизм

Специальные исследования метаболизма не проводились, т.к. алирокумаб является белком. Предполагается, что алирокумаб расщепляется на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Выведение

У алирокумаба наблюдались 2 фазы выведения. В низких концентрациях элиминация происходит преимущественно через насыщаемую связь с мишенью (PCSK9), в то время как при более высоких концентрациях элиминация алирокумаба происходит преимущественно через ненасыщаемый протеолитический путь. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей средний период полувыведения алирокумаба составлял 17-20 дней у пациентов, получавших алирокумаб в качестве монотерапии п/к в дозах 75 мг 1 раз в 2 недели или 150 мг 1 раз в 2 недели. При одновременном применении со статинами, средний T_1/2 алирокумаба составлял 12 дней.

Особые группы пациентов

Пол. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей половая принадлежность пациентов не влияла на фармакокинетику алирокумаба.

Пациенты пожилого возраста. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, возраст ассоциировался с небольшим различием в системной экспозиции алирокумаба в равновесном состоянии без влияния на его эффективность и безопасность.

Масса тела. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей масса тела оказывала незначительное влияние на системную экспозицию алирокумаба без влияния на его эффективность и безопасность.

Пациенты детского возраста. Фармакокинетические эффекты алирокумаба у пациентов детского возраста к настоящему моменту не изучались.

Нарушения функции печени. В клиническом исследовании I фазы при однократном подкожном введении алирокумаба в дозе 75 мг фармакокинетические показатели алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести были аналогичными таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Доступные данные по фармакокинетике алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют.

Нарушения функции почек. Т.к. нет сведений о том, что моноклональные антитела выводятся почками, не ожидается, что функциональное состояние почек повлияет на фармакокинетику алирокумаба. Популяционный анализ фармакокинетических показателей продемонстрировал, что нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести не оказывало значимого воздействия на фармакокинетику алирокумаба. Данные по фармакокинетике алирокумаба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек ограничены.

Расовая принадлежность. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей расовая принадлежность не оказывала влияния на фармакокинетику алирокумаба. После однократного подкожного введения алирокумаба в дозах 100-300 мг не наблюдалось значимых различий в системной экспозиции у здоровых добровольцев, являющихся японцами и представителями белой расы.

После в/в введения С_max ципрофлоксацина достигается в конце инфузии. Фармакокинетика ципрофлоксацина имеет линейный характер в диапазоне доз до 400 мг. При в/в введении 2-3 раза/сут не отмечено кумуляции ципрофлоксацина и его метаболитов.

Связывание ципрофлоксацина с белками плазмы крови составляет 20-30%; активное вещество присутствует в плазме крови преимущественно в неионизированной форме. Ципрофлоксацин свободно распределяется в тканях и жидкостях организма. V_d в организме составляет 2-3 л/кг. Концентрация ципрофлоксацина в тканях значительно превышает концентрацию в сыворотке крови. Метаболизируется в печени. В крови могут обнаруживаться четыре метаболита ципрофлоксацина в небольших концентрациях: диэтилципрофлоксацин (Ml), сульфоципрофлоксацин (М2), оксоципрофлоксацин (М3), формилципрофлоксацин (М4), три из которых (Ml-М3) проявляют антибактериальную активность in vitro,сопоставимую с антибактериальной активностью налидиксовой кислоты. Антибактериальная активность in vitro метаболита М4, присутствующего в меньшем количестве, больше соответствует активности норфлоксацина. Ципрофлоксацин выводится из организма преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции; незначительное количество - через ЖКТ. Почечный клиренс составляет 0.18-0.3 л/ч/кг, общий клиренс - 0.48-0.60 л/ч/кг. Примерно 1% вводимой дозы выводится с желчью. В желчи ципрофлоксацин присутствует в высоких концентрациях. У пациентов с неизмененной функцией почек T_1/2 составляет обычно 3-5 ч. При нарушении функции почек T_1/2 увеличивается.

Беременность

Отсутствуют данные по применению препарата Пралуэнт у беременных женщин.

Ожидается, что алирокумаб, как и другие антитела класса IgG, проникает через плацентарный барьер.

Во время беременности применение препарата Пралуэнт не рекомендуется.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли алирокумаб в грудное молоко у человека.

В связи с тем, что многие лекарственные препараты, и в т.ч. иммуноглобулины, проникают в грудное молоко у человека, применение препарата Пралуэнт у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется. При необходимости применения препарата Пралуэнт в данный период следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Данные о неблагоприятном воздействии алирокумаба на фертильность отсутствуют.

Аллергические реакции

В клинических исследованиях сообщалось о развитии генерализованных аллергических реакций, включая зуд; также имелись сообщения о редких и иногда серьезных случаях аллергических реакций, таких как реакции гиперчувствительности, монетовидная экзема, крапивница и аллергический васкулит. В ходе пострегистрационного применения препарата сообщалось о развитии ангионевротического отека (см. раздел "Побочное действие"). При появлении симптомов и признаков серьезных аллергических реакций лечение препаратом Пралуэнт должно быть прекращено и следует начать проведение соответствующей симптоматической терапии.

Пожилые пациенты

Данные о применении алирокумаба у пациентов старше 75 лет ограничены. В контролируемых исследованиях 1158 пациентов (34.7%), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥65 лет, и 241 пациент (7.2%), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥75 лет. Значимых различий в безопасности и эффективности препарата Пралуэнт с увеличением возраста не наблюдалось.

Почечная недостаточность

В клинических исследованиях количество пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин/1.73 м²) было ограничено. Препарат Пралуэнт следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Печеночная недостаточность

Исследований алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводились. Препарат Пралуэнт следует применять с осторожностью у данной категории пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Пралуэнт не влияет или почти не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

При лечении тяжелых инфекций, стафилококковых инфекций и инфекций, обусловленных анаэробными бактериями, ципрофлоксацин следует использовать в комбинации с соответствующими антибактериальными средствами.

Ципрофлоксацин не рекомендуется использовать для лечения инфекций, вызванных Streptococcus pneumoniae, из-за его ограниченной эффективности в отношении возбудителя.

При генитальных инфекциях, предположительно вызванных штаммами Neisseria gonorrhoeae, устойчивыми к фторхинолонам, следует учитывать информацию о локальной резистентности к ципрофлоксацину и подтверждать чувствительность возбудителя лабораторными тестами.

Устойчивость к фторхинолонам Escherichia coli, наиболее распространенного патогенного микроорганизма, вызывающего инфекции мочевыводящих путей, варьируется в зависимости от региона РФ. При назначении рекомендуется принимать во внимание локальную распространенность резистентности Escherichia coli к фторхинолонам.

Ципрофлоксацин оказывает влияние на удлинение интервала QT. Учитывая, что для женщин характерна большая средняя продолжительность интервала QT по сравнению с мужчинами, они более чувствительны к препаратам, вызывающим удлинение интервала QT. У пациентов пожилого возраста также отмечается повышенная чувствительность к действию препаратов, вызывающих удлинение интервала QT. Следует с осторожностью использовать ципрофлоксацин в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, антиаритмическими препаратами классов IA и III, трициклическими антидепрессантами, макролидами и антипсихотическими препаратами) или у пациентов с повышенным риском удлинения интервала QT или развития аритмии типа "пируэт" (например, с врожденным синдромом удлинения интервала QT, скорректированным дисбалансом электролитов, таким как гипокалиемия или гипомагниемия, а также с такими заболеваниями сердца, как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия).

Иногда уже после применения первой дозы ципрофлоксацина возможно развитие реакций гиперчувствительности, в т.ч. аллергические реакции. В редких случаях после первого применения могут возникнуть анафилактические реакции вплоть до анафилактического шока. В этих случаях применение ципрофлоксацина следует немедленно прекратить и провести соответствующее лечение.

При возникновении во время или после лечения ципрофлоксацином тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения (ванкомицин внутрь в дозе 250 мг 4 раза/сут). В данной ситуации противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику кишечника.

При применении ципрофлоксацина отмечались случаи некроза печени и жизнеугрожающей печеночной недостаточности. При наличии следующих признаков заболевания печени, таких как анорексия, желтуха, темная моча, зуд, болезненный живот - прием ципрофлоксацина следует прекратить. У пациентов, принимающих ципрофлоксацин и перенесших заболевание печени, может наблюдаться временное повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ или холестатическая желтуха.

У пациентов с тяжелой миастенией следует применять ципрофлоксацин с осторожностью, т.к. возможно обострение симптомов.

При первых признаках тендинита (болезненный отек в области сустава, воспаление) применение ципрофлоксацина следует прекратить, исключить физические нагрузки, т.к. существует риск разрыва сухожилия, а также проконсультироваться с врачом. При приеме ципрофлоксацина могут отмечаться случаи тендинита и разрыва сухожилий (преимущественно ахиллова сухожилия) иногда билатерально, уже в течение первых 48 ч после начала терапии. Воспаление и разрыв сухожилия могут возникнуть даже через несколько месяцев после прекращения лечения ципрофлоксацином. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов после трансплантации органов, одновременно получающих лечение кортикостероидами, существует повышенный риск возникновения тендинопатии. Ципрофлоксацин следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе указания на заболевания сухожилий, связанные с приемом хинолонов.

Ципрофлоксацин, как и другие фторхинолоны, может провоцировать судороги и снижать порог судорожной готовности. Пациентам с эпилепсией и перенесшим заболевания ЦНС (например, снижение порога судорожной готовности, судорожные припадки в анамнезе, нарушения мозгового кровообращения, органические поражения головного мозга или инсульт) в связи с угрозой развития побочных реакций со стороны ЦНС, ципрофлоксацин следует применять только в тех случаях, когда ожидаемый клинический эффект превосходит возможный риск развития побочного действия. При возникновении судорог применение ципрофлоксацина следует прекратить.

Психические реакции могут возникнуть даже после первого применения фторхинолонов, включая ципрофлоксацин. В редких случаях депрессия или психотические реакции могут прогрессировать до суицидальных мыслей и суицидальных попыток, в т.ч. завершенных. В случае развития любых побочных эффектов со стороны ЦНС, включая нарушения психики, необходимо немедленно отменить ципрофлоксацин и начать соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно.

У пациентов, принимающих фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, отмечались случаи сенсорной или сенсомоторной полиневропатии, гипестезии, дизестезии или слабости. При возникновении таких симптомов как боль, жжение, покалывание, онемение, слабость, пациентам следует проинформировать врача, прежде чем продолжить применение препарата.

При применении ципрофлоксацина может возникнуть реакция фотосенсибилизации, поэтому пациентам следует избегать контакта с прямыми солнечными лучами и УФ-светом. Лечение следует прекратить, если наблюдаются симптомы фотосенсибилизации (например, изменение кожных покровов напоминает солнечные ожоги).

Известно, что ципрофлоксацин является умеренным ингибитором изоферментов CYP1А2. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, метаболизируемых данными ферментами, таких как теофиллин, метилксантин, кофеин, дулоксетин, ропинирол, клозапин, оланзапин, агомелатин - т.к. увеличение концентрации этих препаратов в сыворотке крови, обусловленное ингибированием их метаболизма ципрофлоксацином, может вызвать специфические нежелательные реакции. Одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина противопоказано.

Во избежание развития кристаллурии недопустимо превышение рекомендованной суточной дозы, необходимо также достаточное потребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи.

В условиях in vitro ципрофлоксацин может мешать бактериологическому исследованию Mycobacterium tuberculosis, подавляя ее рост, что может приводить к ложноотрицательным результатам при диагностике данного возбудителя у пациентов, принимающих ципрофлоксацин.

Как и в случае с другими фторхинолонами, при применении ципрофлоксацина возможно изменение концентрации глюкозы в крови, включая гипо- и гипергликемию. На фоне терапии ципрофлоксацином дисгликемия чаще может возникать у пациентов пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например, препаратами сульфонилмочевины) или инсулином. При применении ципрофлоксацина у таких пациентов возрастает риск развития гипогликемии, вплоть до гипогликемической комы. Необходимо информировать пациентов о симптомах гипогликемии (спутанность сознания, головокружение, усиление аппетита, головная боль, нервозность, ощущение сердцебиения или учащение пульса, бледность кожных покровов, испарина, дрожь, слабость). Если у пациента развивается гипогликемия, необходимо немедленно прекратить лечение ципрофлоксацином и начать соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно. При проведении лечения ципрофлоксацином у пациентов пожилого возраста, у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

По данным эпидемиологических исследований сообщалось о повышенном риске развития аневризмы аорты и расслоения аорты после приема фторхинолонов, особенно у пациентов пожилого возраста.

В связи с этим фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск и рассмотрения других вариантов терапии у пациентов с аневризмой аорты в семейном анамнезе или у пациентов с диагностированной аневризмой аорты и/или расслоением аорты или при наличии других факторов риска или состояний, предрасполагающих к развитию аневризмы аорты или расслоения аорты (например, синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса сосудистого типа, артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, атеросклероз).

В случае внезапной боли в животе, груди или спине пациентам следует немедленно обратиться к врачу в отделение неотложной помощи.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, могут нарушать способность пациентов управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, вследствие влияния на ЦНС.

Влияние алирокумаба на другие лекарственные средства

Т.к. алирокумаб является биологическим веществом, не ожидается каких-либо фармакокинетических эффектов алирокумаба на другие лекарственные препараты

В клинических исследованиях при применении алирокумаба в комбинации с аторвастатином или розувастатином не наблюдалось каких-либо значимых изменений концентраций статинов в крови при повторных введениях алирокумаба, что указывает на то, что алирокумаб не влияет на изоферменты цитохрома P450 (главным образом, изоферменты CYP3A4 и CYP2C9) и белки-транспортеры, такие как P-гликопротеин (P-gp) и OATP (белок транспортер органических анионов).

Влияние других лекарственных средств на алирокумаб

Статины и другая липидмодифицирующая терапия, как известно, повышают синтез PCSK9 - белка, являющегося мишенью алирокумаба. Это приводит к повышению мишень-опосредованного клиренса алирокумаба и снижению его системной экспозиции. Тем не менее, снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось на протяжении терапии при применении алирокумаба 1 раз в 2 недели.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина, как и других фторхинолонов, пациентам, получающим лекарственные препараты, вызывающие удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты класса I А или класса III, трициклические антидепрессанты, макролиды, антипсихотические препараты).

Одновременный прием ципрофлоксацина внутрь и катионсодержащих препаратов, минеральных добавок, содержащих кальций, магний, алюминий, железо, сукральфата, антацидов, полимерных фосфатных соединений (таких как севеламер, карбонат лантана) и препаратов с большой буферной емкостью (таких как таблетки диданозина), содержащих магний, алюминий или кальций, снижает всасывание ципрофлоксацина. В таких случаях ципрофлоксацин следует принимать либо за 1-2 ч до, либо через 4 ч после приема этих препаратов.

Это ограничение не относится к лекарственным блокаторам гистаминовых Н₂-рецепторов.

При одновременном применении ципрофлоксацина и омепразола, может отмечаться незначительное снижение C_max в плазме и уменьшение AUC.

Одновременное применение ципрофлоксацина и теофиллина может вызвать нежелательное повышение концентрации теофиллина в плазме крови и, соответственно, возникновение теофиллин-индуцированных неблагоприятных явлений; в очень редких случаях эти неблагоприятные явления могут быть угрожающими для жизни пациента. Если одновременное применение этих двух препаратов неизбежно, то рекомендуется проводить постоянный контроль концентрации теофиллина в плазме крови и, если необходимо, снизить дозу теофиллина.

Одновременное применение ципрофлоксацина и кофеина или пентоксифиллина (окспентифиллин) может приводить к увеличению концентрации производных ксантина в сыворотке крови.

Сочетание очень высоких доз хинолонов (ингибиторов ДНК-гиразы) и некоторых НПВС (исключая ацетилсалициловую кислоту) может провоцировать судороги.

При одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, содержащих циклоспорин, наблюдалось кратковременное преходящее повышение концентрации креатинина в плазме крови. В таких случаях необходимо 2 раза в неделю определять концентрацию креатинина в крови.

При одновременном применении ципрофлоксацина и пероральных гипогликемических средств, главным образом, производных сульфонилмочевины (например, глибенкламида, глимепирида), развитие гипогликемии предположительно обусловлено усилением действия пероральных гипогликемических средств.

Пробенецид замедляет скорость выведения ципрофлоксацина почками. Одновременное применение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих пробенецид, приводит к повышению концентрации ципрофлоксацина в плазме крови.

При одновременном применении ципрофлоксацина и фенитоина наблюдалось изменение (повышение или понижение) содержания фенитоина в плазме крови. Во избежание ослабления противосудорожного эффекта фенитоина вследствие снижения его концентрации, а также для предотвращения нежелательных явлений, связанных с передозировкой фенитоином при прекращении приема ципрофлоксацина, рекомендуется осуществлять контроль за терапией фенитоином у пациентов, принимающих оба препарата, включая определение содержания фенитоина в плазме крови в течение всего периода одновременного применения обоих препаратов и непродолжительное время после завершения комбинированной терапии.

При одновременном применении метотрексата и ципрофлоксацина может замедляться почечно-канальцевый транспорт метотрексата, что может сопровождаться повышением концентрации метотрексата в плазме крови. При этом может увеличиваться вероятность развития побочных эффектов метотрексата. В связи с этим за пациентами, получающими одновременную терапию метотрексатом и ципрофлоксацином, должно быть установлено тщательное наблюдение.

При одновременном применении ципрофлоксацина и тизанидина наблюдалось увеличение концентрации тизанидина в сыворотке крови: увеличение С_max в 7 раз (от 4 до 21 раза), увеличение AUC в 10 раз (от 6 до 24 раз). Увеличение концентрации тизанидина в сыворотке крови может вызвать снижение АД и сонливость. Таким образом, одновременное применение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих тизанидин, противопоказано.

В ходе проведения клинических исследований было показано, что одновременное применение дулоксетина и мощных ингибиторов изофермента CYP1А2 (таких как флувоксамин), может привести к увеличению AUC и С_max дулоксетина. Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, можно предвидеть вероятность подобного взаимодействия при одновременном применении ципрофлоксацина и дулоксетина.

Одновременное применение ропинирола и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP1А2, приводит к увеличению С_max и AUC ропинирола на 60% и 84% соответственно. Следует контролировать неблагоприятные эффекты ропинирола во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

В исследовании на здоровых добровольцах было установлено, что одновременное применение препаратов, содержащих лидокаин, и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP1А2, приводит к снижению клиренса лидокаина на 22% при его в/в введении. Несмотря на хорошую переносимость лидокаина при одновременном применении с ципрофлоксацином, возможно усиление побочных эффектов вследствие взаимодействия.

При одновременном применении клозапина и ципрофлоксацина в дозе 250 мг в течение 7 дней, наблюдалось увеличение сывороточных концентраций клозапина и N-десметилклозапина на 29% и 31% соответственно. Следует контролировать состояние пациента и при необходимости проводить коррекцию режима дозирования клозапина во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

При одновременном применении у здоровых добровольцев ципрофлоксацина в дозе 500 мг и силденафила в дозе 50 мг, отмечалось увеличение С_max и AUC силденафила в 2 раза. В связи с этим применение данной комбинации возможно только после оценки соотношения польза/риск.

При одновременном приеме агомелатина и ципрофлоксацина можно ожидать аналогичных эффектов.

При одновременном применении золпидема и ципрофлоксацина возможно повышение концентрации золпидема в плазме крови. Одновременное применение препаратов, содержащих данные вещества, не рекомендуется.

Совместное применение ципрофлоксацина и антагонистов витамина К (например, варфарина, аценокумарола, фенпрокумона) может приводить к усилению их антикоагулянтного действия. Величина этого эффекта может изменяться в зависимости от сопутствующих инфекций, возраста и общего состояния пациента, поэтому сложно оценить влияние ципрофлоксацина на увеличение МНО. Следует достаточно часто контролировать МНО во время совместного применения ципрофлоксацина и антагонистов витамина К, а также в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

Следует избегать одновременного применения ципрофлоксацина и молочных продуктов или напитков, обогащенных минералами (например, молоко, йогурт, обогащенный кальцием апельсиновый сок), поскольку при этом всасывание ципрофлоксацина может уменьшаться. Однако кальций, входящий в состав других пищевых продуктов, существенно не влияет на всасывание ципрофлоксацина.

В контролируемых клинических исследованиях не было выявлено никаких изменений безопасности при более частом введении доз, чем рекомендованный режим дозирования 1 раз в 2 недели. Не существует специального лечения при передозировке препарата Пралуэнт. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию.