Арисепт и Бетаспан Депо

• симптоматическое лечение деменции альцгеймеровского типа легкой или средней степени тяжести.

Лечение у взрослых состояний и заболеваний, при которых ГКС терапия позволяет добиться необходимого клинического эффекта (необходимо учитывать, что при некоторых заболеваниях ГКС терапия является дополнительной и не заменяет стандартную терапию): заболевания костно-мышечной системы и мягких тканей, в т.ч. ревматоидный артрит, остеоартроз, бурситы, анкилозирующий спондилоартрит, эпикондилит, кокцигодиния, кривошея, ганглиозная киста, фасциит; аллергические заболевания, в т.ч. бронхиальная астма, сенная лихорадка (поллиноз), аллергический бронхит, сезонный или круглогодичный ринит, лекарственная аллергия, сывороточная болезнь, реакции на укусы насекомых; дерматологические заболевания, в т.ч. атопический дерматит, монетовидная экзема, нейродермиты, контактный дерматит, выраженный фотодерматит, крапивница, красный плоский лишай, гнездная алопеция, дискоидная красная волчанка, псориаз, келоидные рубцы, обыкновенная пузырчатка, кистозные угри; системные заболевания соединительной ткани, включая системную красную волчанку, склеродермию, дерматомиозит, узелковый периартериит; гемобластозы (паллиативная терапия лейкоза и лимфом у взрослых; острый лейкоз у детей); первичная или вторичная недостаточность коры надпочечников (при обязательном одновременном применении минералокортикостероидов).

Другие заболевания и патологические состояния, требующие системной ГКС терапии (адреногенитальный синдром, регионарный илеит, патологические изменения крови при необходимости применения ГКС).

Взрослым (в т.ч. пожилым пациентам) препарат назначают в начальной дозе 5 мг 1 раз/сут. Прием в начальной дозе продолжают в течение не менее 4-6 недель, чтобы достичь равновесных концентраций донепезила и определить ранний клинический эффект терапии. Через 1 мес дозу Арисепта можно увеличить до 10 мг/сут, что является максимальной рекомендуемой суточной дозой.

Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект, который следует регулярно оценивать.

При нарушениях функции печени и почек коррекции доз не требуется.

Индивидуальный, в зависимости от показаний, применяемой лекарственной формы, возраста пациента.

• повышенная чувствительность к донепезила гидрохлориду, другим компонентам препарата, а также к производным пиперидина.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с обструктивными заболеваниями легких в анамнезе (в т.ч. с бронхиальной астмой), с нарушениями ритма сердца, при проведении анестезии, а также больным с повышенным риском развития язвы (например, пациентам с язвенной болезнью в анамнезе или получающим сопутствующую терапию НПВС).

Необходимо избегать одновременного применения Арисепта с другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы, агонистами или антагонистами холинергической системы.

При кратковременном применении по жизненным показаниям единственным противопоказанием является повышенная чувствительность; в/в, п/к, эпидуральное, интратекальное введение; введение непосредственно в сухожилия мышц; нарушения коагуляции (в т.ч. лечение антикоагулянтами), отек головного мозга вследствие черепно-мозговой травмы; период грудного вскармливания, одновременное введение иммуносупрессивных доз с живыми и ослабленными вакцинами.

Для внутрисуставного введения: предшествующая артропластика, патологическая кровоточивость (эндогенная или вызванная применением антикоагулянтов), внутрисуставной перелом кости, инфекционный (септический) воспалительный процесс в суставе и периартикулярные инфекции (в т.ч. в анамнезе), а также общее инфекционное заболевание, выраженный околосуставной остеопороз, отсутствие признаков воспаления в суставе ("сухой" сустав, например, при остеоартрозе без синовита), выраженная костная деструкция и деформация сустава (резкое сужение суставной щели, анкилоз), нестабильность сустава как исход артрита, асептический некроз формирующих сустав эпифизов костей; введение в межпозвоночное пространство.

С осторожностью

Паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); системный микоз; активный и латентный туберкулез. Применение при тяжелых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической терапии.

Поствакцинальный период (период длительностью 8 недель до и 2 недели после вакцинации), лимфаденит после прививки БЦЖ. Иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД или ВИЧ-инфицирование).

Заболевания ЖКТ: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, неспецифический язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит.

Заболевания сердечно-сосудистой системы: недавно перенесенный инфаркт миокарда (у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого разрыв сердечной мышцы), декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Эндокринные заболевания: сахарный диабет (в т.ч. нарушение толерантности к углеводам), тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга.

Тяжелая хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, нефроуролитиаз.

Гипоальбуминемия и состояния, предрасполагающие к ее возникновению.

Системный остеопороз, миастения gravis, острый психоз, ожирение (III-IV ст.), полиомиелит (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольная глаукома, беременность, период лактации.

Для внутрисуставного введения: общее тяжелое состояние пациента, неэффективность (или кратковременность) действия 2 предыдущих введений (с учетом индивидуальных свойств применявшихся ГКС).

Со стороны пищеварительной системы: часто (>5%) - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто (>5%) - утомляемость, бессонница, мышечные судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - обморок, брадикардия, синоатриальная и AV-блокада.

Прочие: редко - незначительное повышение концентрации мышечной КФК в сыворотке.

В контролируемых клинических исследованиях у больных также наблюдались:

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, галлюцинации, тревожное состояние, агрессивное поведение, эпилептические припадки.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, гепатит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и кровотечения из ЖКТ.

Прочие: боль различной локализации, несчастные случаи, простуда.

Побочные явления, наблюдаемые в контролируемых клинических исследованиях не менее чем у 2% пациентов, принимавших Арисепт, с частотой, превышающей таковую в группе плацебо.

Таблица 1.

Со стороны обмена веществ: гипернатриемия, повышение выделения калия, увеличение выведения кальция, гипокалиемический алкалоз, задержка жидкости в тканях, отрицательный азотный баланс (из-за катаболизма белка), липоматоз (в т.ч. медиастинальный и эпидуральный липоматоз, которые могут вызвать неврологические осложнения), повышение массы тела.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: хроническая сердечная недостаточность (у предрасположенных пациентов), повышение АД.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость, стероидная миопатия, потеря мышечной массы, усиление миастенических симптомов при тяжелой псевдопаралитической миастении, остеопороз, компрессионный перелом позвоночника, асептический некроз головки бедренной или плечевой кости, патологические переломы трубчатых костей, разрывы сухожилий, нестабильность суставов (при повторных внутрисуставных введениях).

Со стороны пищеварительной системы: эрозивно-язвенные поражения ЖКТ с возможной последующей перфорацией и кровотечением, панкреатит, метеоризм, икота.

Дерматологические реакции: нарушение заживления ран, атрофия и истончение кожи, петехии, экхимозы, повышенная потливость, дерматит, стероидные угри, стрии, склонность к развитию пиодермии и кандидоза, снижение реакции при проведении кожных тестов.

Со стороны нервной системы: судороги, повышение внутричерепного давления с отеком диска зрительного нерва (чаще по окончании терапии) головокружение, головная боль, эйфория, изменения настроения, депрессия (с выраженными психотическими реакциями), личностные расстройства, повышенная раздражительность, бессонница.

Со стороны эндокринной системы: нарушение менструального цикла, вторичная надпочечниковая недостаточность (особенно в период стресса при заболевании, травме, хирургическом вмешательстве), синдром Иценко-Кушинга, снижение углеводной толерантности, стероидный сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах, нарушение внутриутробного развития, задержка роста и полового развития у детей.

Со стороны органа зрения: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления, глаукома, экзофтальм; в редких случаях - слепота (при введении препарата в области лица и головы).

Аллергические реакции: анафилактические реакции, шок, ангионевротический отек, артериальная гипотензия.

Местные реакции: редко - гипер- или гипопигментация, подкожная и кожная атрофия, асептические абсцессы.

Прочие: прилив крови к лицу после инъекции (или внутрисуставного введения), нейрогенная артропатия.

Частота развития и выраженность побочных эффектов, как при применении и других ГКС, зависят от величины применяемой дозы и длительности применения препарата. Эти явления обычно обратимы и могут быть устранены или уменьшены при снижении дозы.

Селективный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, которая является преобладающим типом холинэстеразы в головном мозге. Донепезил ингибирует этот фермент более чем в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу, содержащуюся, в основном, вне ЦНС.

После однократного приема Арисепта в дозах 5 мг или 10 мг степень подавления активности ацетилхолинэстеразы, измеренная в мембранах эритроцитов после приема препарата, составляла соответственно 63.6% и 77.3%.

Ингибирование ацетилхолинэстеразы в эритроцитах под действием донепезила коррелирует с изменениями шкалы ADAS-cog (шкала оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера).

Возможное влияние на нейропатологические изменения не изучалось.

ГКС. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, противошоковое, антитоксическое и иммунодепрессивное действие, а также оказывает выраженное и разнообразное действие на различные виды обмена веществ.

Подавляет высвобождение гипофизом АКТГ и бета-липотропина, но не снижает уровень циркулирующего бета-эндорфина. Угнетает секрецию ТТГ и ФСГ.

Повышает возбудимость ЦНС, снижает количество лимфоцитов и эозинофилов, увеличивает количество эритроцитов (стимулирует выработку эритропоэтинов).

Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами и образует комплекс, проникающий в ядро клетки, и стимулирует синтез мРНК; последняя индуцирует образование белков, в т.ч. липокортина, опосредующих клеточные эффекты. Липокортин угнетает фосфолипазу А₂, подавляет высвобождение арахидоновой кислоты и подавляет синтез эндоперекисей, простагландинов, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, аллергии.

Противовоспалительный эффект связан с угнетением высвобождения эозинофилами медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортина и уменьшения количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; с уменьшением проницаемости капилляров; стабилизацией клеточных мембран и мембран органелл (особенно лизосомальных).

Противоаллергический эффект развивается в результате подавления синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, T- и B-лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма.

Противошоковое и антитоксическое действие связано с повышением АД (за счет увеличения концентрации циркулирующих катехоламинов и восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также вазоконстрикции), снижением проницаемости сосудистой стенки, мембранопротекторными свойствами, активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме эндо- и ксенобиотиков.

При ХОБЛ действие основывается главным образом на торможении воспалительных процессов, угнетении развития или предупреждении отека слизистых оболочек, торможении эозинофильной инфильтрации подслизистого слоя эпителия бронхов, отложении в слизистой оболочке бронхов циркулирующих иммунных комплексов, а также на торможении эрозирования и десквамации слизистой оболочки. Повышает чувствительность бета-адренорецепторов бронхов мелкого и среднего калибра к эндогенным катехоламинам и экзогенным симпатомиметикам, снижает вязкость слизи за счет угнетения или сокращения ее продукции.

Иммунодепрессивный эффект обусловлен торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-2, интерферона гамма) из лимфоцитов и макрофагов.

Подавляет синтез и секрецию АКТГ и вторично - синтез эндогенных ГКС. Тормозит соединительнотканные реакции в ходе воспалительного процесса и снижает возможность образования рубцовой ткани.

Белковый обмен: уменьшает количество белка в плазме (за счет глобулинов) с повышением коэффициента альбумин/глобулин, повышает синтез альбуминов в печени и почках; усиливает катаболизм белка в мышечной ткани.

Липидный обмен: повышает синтез высших жирных кислот и ТГ, перераспределяет жир (накопление жира преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии.

Углеводный обмен: увеличивает всасывание углеводов из ЖКТ; повышает активность глюкозо-6-фосфатазы, приводящей к повышению поступления глюкозы из печени в кровь; повышает активность фосфоэнолпируваткарбоксилазы и синтез аминотрансфераз, приводящих к активации глюконеогенеза.

Водно-электролитный обмен: задерживает натрий и воду в организме, стимулирует выведение калия, снижает всасывание кальция из ЖКТ, "вымывает" кальций из костей, повышает выведение почками.

Бетаметазона натрия фосфат является легко растворимым соединением, которое хорошо всасывается после парентерального введения в ткани и обеспечивает быстрый эффект.

Бетаметазона дипропионат имеет более медленную абсорбцию. Комбинированием этих солей возможно создание лекарственных средств как с кратковременным (но быстрым), так и длительным действием. В зависимости от способа применения (в/в, в/м, внутриартикулярно, периартикулярно, в/к) достигается общий или местный эффект.

Всасывание

C_max донепезила в плазме достигается примерно через 3-4 ч после приема внутрь. Плазменные концентрации и AUC увеличиваются пропорционально дозе. T_1/2 из плазмы составляет примерно 70 ч, поэтому при систематическом применении в однократных дозах C_ss достигается, как правило, в течение 2-3 недель после начала терапии. После достижения равновесного состояния концентрация донепезила гидрохлорида в плазме и связанные с этим фармакодинамические эффекты существенно не изменяются в течение дня. Прием пищи не влияет на всасывание донепезила гидрохлорида.

Распределение

Донепезил примерно на 95% связывается с белками плазмы. Сведений о связывании с белками плазмы его активного метаболита 6-О-десметилдонепезила нет. Распределение донепезила в различных тканях организма изучено недостаточно. Предполагается, что донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней.

Метаболизм и выведение

Донепезил подвергается метаболизму в печени. Главными продуктами метаболизма донепезила являются соединения M1 и М2 (продукты О-дезалкилирования и гидроксилирования), M11 и М12 (продукты глюкуронирования M1 и М2 соответственно), М4 (продукт гидролиза) и М6 (продукт N-окисления). Сведений о внутрипеченочной рециркуляции донепезила и/или продуктов его метаболизма не имеется.

Выводится донепезил, также как и его метаболиты, в основном, с мочой: 79% дозы обнаруживается в моче и 21% - в кале. В моче преимущественно обнаруживается донепезил.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол, раса и курение не оказывают существенного влияния на концентрацию донепезила в плазме. Средние уровни донепезила в плазме больных соответствуют таковым у здоровых молодых добровольцев.

Нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести, а также нарушения функции почек не оказывают существенного влияния на клиренс донепезила.

Бетаметазона натрия фосфат хорошо растворим в воде и после в/мышечного введения быстро подвергается гидролизу и практически сразу абсорбируется из места введения, что обеспечивает быстрое начало терапевтического действия. Практически полностью выводится в течение одного дня после введения.

Бетаметазона дипропионат медленно абсорбируется из депо, метаболизируется постепенно, что обуславливает его длительное действие, и выводится в течение более чем 10 дней.

Связывание бетаметазона с белками плазмы составляет 62.5%. Метаболизируется в печени с образованием преимущественно неактивных метаболитов. Выводится главным образом почками.

Не рекомендуется применение при беременности.

Бетаметазон проникает через плацентарный барьер. В исследованиях на животных были зарегистрированы пороки и нарушения (задержка) развития плода на фоне применения ГКС при беременности.

При длительном или неоднократном применении ГКС при беременности может увеличиваться риск задержки внутриутробного развития плода. При применении бетаметазона во время беременности у новорожденных были зарегистрированы случаи гипертрофии миокарда и гастроэзофагеального рефлюкса.

Новорожденные, матери которых получали терапевтические дозы ГКС при беременности, должны находиться под медицинским контролем (для раннего выявления признаков надпочечниковой недостаточности).

Противопоказано применение в период лактации (грудного вскармливания).

Лечение должен назначать и проводить врач, имеющий опыт ведения больных с болезнью Альцгеймера. Диагноз должен быть поставлен в соответствии с общепринятыми критериями (например, DSM IV - Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам четвертого пересмотра, ICD 10 - Международная классификация болезней десятого пересмотра).

Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект. Если препарат перестает действовать, его следует отменить. После прекращения лечения наблюдается постепенное уменьшение действия Арисепта, сведений о синдроме отмены в случае резкого прекращения приема препарата нет. Индивидуальную реакцию на терапию Арисептом предсказать невозможно.

Эффективность Арисепта у больных с тяжелой формой деменции альцгеймеровского типа, другими типами деменции или другими типами нарушения памяти (например, возрастным ухудшением когнитивной функции) не изучалась.

Арисепт, являясь ингибитором холинэстеразы, может усиливать миорелаксацию сукцинилхолинового типа во время проведения анестезии.

Ингибиторы холинэстеразы (в т.ч. и Арисепт) могут оказывать ваготоническое действие на ЧСС (в частности, вызывать брадикардию). Потенциальная возможность такого действия может иметь важное значение для больных с СССУ или другими нарушениями наджелудочковой проводимости, такими как синоатриальная или AV-блокада.

При повышенном риске развития язвы, например у больных с язвенной болезнью в анамнезе или у пациентов, получающих сопутствующую терапию НПВС, во время лечения Арисептом необходимо проявлять повышенную осторожность, т.к. холиномиметики могут усиливать секрецию кислоты в желудке. Однако в плацебо-контролируемых исследованиях Арисепта не было выявлено увеличения частоты развития пептических язв или желудочно-кишечного кровотечения.

Полагают, что холиномиметики способны вызывать генерализованные судороги. Однако появление судорог в период приема препарата Арисепт может быть также проявлением болезни Альцгеймера.

Учитывая холиномиметическое действие ингибиторов холинэстеразы, Арисепт следует назначать с осторожностью больным с астмой или обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения Арисепта у детей не изучалась, поэтому препарат не рекомендуется назначать этой категории пациентов.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами

Деменция Альцгеймеровского типа сама может сопровождаться нарушением способности к управлению автомобилем и использованию сложной техники. Кроме того, Арисепт, в основном в начале лечения или при повышении дозы, может вызывать утомляемость, головокружение и судороги мышц. Вопрос о способности пациента с деменцией Альцгеймеровского типа во время приема Арисепта управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой должен решить врач после оценки индивидуальной реакции пациента на лечение.

Данное лекарственное средство следует применять в наименьшей эффективной дозе в течение минимального времени. Начальную дозу подбирают до тех пор, пока не будет достигнут необходимый терапевтический эффект. Затем постепенно снижают дозу до минимальной эффективной поддерживающей дозы. При отсутствии эффекта от проводимой терапии или при его длительном применении отмена проводится постепенно, снижая дозу. Наблюдение за состоянием пациента осуществляют по крайней мере в течение одного года по окончании длительной терапии или применения в высоких дозах.

При возникновении или угрозе возникновения стрессовой ситуации (не связанной с заболеванием) может возникнуть необходимость в увеличении дозы.

Введение препарата в мягкие ткани, в очаг поражения и внутрисуставно может при выраженном местном действии одновременно привести к системному действию.

При применении у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция гипогликемической терапии.

Пациентов, получающих ГКС, не следует вакцинировать против оспы. Не следует проводить и другую иммунизацию у больных, получающих ГКС (особенно в высоких дозах!, ввиду возможности развития неврологических осложнений и низкой ответной иммунной реакции ("отсутствие образования антител^"). Однако проведение иммунизации возможно при проведении заместительной терапии (например, при первичной недостаточности коры надпочечников).

Пациентов, получающих данную комбинацию в дозах, подавляющих иммунитет, следует предупредить о необходимости избегать контакта с больными ветряной оспой и корью (особенно важно при применении препарата у детей).

Возможно подавление реакции при проведении кожных проб на фоне применения ГКС. Следует учитывать, что ГКС способны маскировать признаки инфекционного заболевания, а также снижать сопротивляемость организма инфекциям

Возможно подавление реакции при проведении кожных проб на фоне применения ГКС.

Действие ГКС усиливается у пациентов с гипотиреозом и циррозом печени.

Необходимо соблюдать осторожность при применении ГКС у пациентов пожилого возраста ; у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, дивертикулитом, активной или латентной язвенной болезнью желудка и/или кишечника или с наличием недавно созданных кишечных анастомозов, остеопорозом, миастенией, подтвержденными или подозреваемыми паразитарными инфекциями (например, стронгилоидозом).

Развитие вторичной недостаточности коры надпочечников в связи со слишком быстрой отменой ГКС возможно в течение нескольких месяцев после окончания терапии.

На фоне применения ГКС возможно изменение подвижности и числа сперматозоидов. При длительной терапии ГКС целесообразно рассмотреть возможность перехода с парентерального на пероральное применение ГКС, с учетом оценки соотношения польза/риск.

Применение в педиатрии

Дети, которым проводится терапия (особенно длительная) препаратом, содержащим данную комбинацию, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет возможного отставания в росте и развития вторичной недостаточности коры надпочечников.

Применение у спортсменов

Пациентам, участвующим в соревнованиях под контролем Всемирного антидопингового агентства (WADA), перед началом лечения препаратом, содержащим данную комбинацию, следует ознакомиться с правилами WADA, поскольку применение таких препаратов может повлиять на результаты допингового контроля.

Клинический опыт применения Арисепта ограничен, поэтому при назначении препарата следует учитывать риск неизвестных до настоящего момента взаимодействий с другими препаратами.

Донепезила гидрохлорид и/или продукты его метаболизма не ингибируют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина, дигоксина, тиоридазина, рисперидона и сертралина.

Одновременный прием дигоксина, циметидина, тиоридазина, рисперидона и сертралина не влияет на метаболизм донепезила гидрохлорида.

Применение Арисепта одновременно с леводопой/карбидопой в течение 21 дня не оказывало влияния на концентрации этих препаратов в крови. При этом не выявлено какого-либо влияния на двигательную активность.

В метаболизме донепезила принимают участие CYP3А4 и в меньшей степени - CYP2D6. Кетоконазол и хинидин, являющиеся ингибиторами CYP3A4 и 2D6 соответственно, подавляют метаболизм донепезила. Следовательно, эти и другие ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и эритромицин, и ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин, могут ингибировать метаболизм донепезила. У здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила примерно на 30%. Однако это действие было несравнимо с действием кетоконазола на другие вещества, метаболизирующиеся при участии CYP3A4, поэтому оно вряд ли имеет клиническое значение.

Одновременное применение Арисепта не оказывает влияния на фармакокинетику кетоконазола.

Индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и этанол могут вызвать снижение уровней донепезила. Однако степень такого ингибирующего или индуцирующего действия не известна, поэтому применять подобные средства в сочетании с Арисептом следует осторожно.

Арисепт может оказывать влияние на действие препаратов, обладающих антихолинергической активностью. Кроме того, при одновременном применении, донепезил может усиливать действие сукцинилхолина, других миорелаксантов или агонистов холинергических рецепторов и бета-блокаторов, оказывающих влияние на проводимость сердца, хотя исследование in vitro показало, что донепезила гидрохлорид оказывает минимальное действие на гидролиз сукцинилхолина.

При одновременном с Арисептом применении других холиномиметиков и четвертичных антихолинергических препаратов, таких как гликопирролат, описаны случаи атипичных изменений АД и ЧСС.

При одновременном применении фенобарбитала, рифампицина, фенитоина или эфедрина возможно ускорение метаболизма бетаметазона при снижении его терапевтической активности.

При одновременном применении ГКС и эстрогенов может потребоваться коррекция дозы бетаметазона (из-за риска передозировки).

При совместном применении бетаметазона и калийвыводящих диуретиков повышается вероятность развития гипокалиемии.

Одновременное применение ГКС и сердечных гликозидов повышает риск возникновения аритмии или дигиталисной интоксикации (из-за гипокалиемии). Бетаметазон может усиливать выведение калия, вызванное амфотерицином В.

При совместном применении бетаметазона и непрямых антикоагулянтов возможны изменения свертываемости крови, требующие коррекции дозы антикоагулянтов.

При комбинированном применении ГКС с НПВС или с этанолом и этанолсодержащими препаратами возможно повышение частоты развития или интенсивности эрозивно-язвенных поражений ЖКТ.

При совместном применении ГКС могут снизить концентрацию салицилатов в плазме крови.

Одновременное введение ГКС и соматотропина может привести к замедлению абсорбции последнего (следует избегать введения доз бетаметазона, превышающих 300-450 мкг/м²/сут).

ГКС могут влиять на азотный голубой тетразолевый тест на бактериальную инфекцию и вызывать ложно-отрицательный результат.

Аминоглутетимид может вызвать снижение вызванного кортикостероидами подавления функции надпочечников.

При одновременном применении ГКС и кетоконазола или итраконазола возможно усиление системных побочных эффектов ГКС.

ГКС способны уменьшать эффект ингибиторов холинэстеразы, что может привести к развитию выраженной мышечной слабости у пациентов с миастенией. По возможности, ингибиторы холинэстеразы должны быть отменены, по крайней мере, за 24 ч до начала терапии ГКС.

При одновременном применении ГКС и изониазида возможно снижение концентрации изониазида в плазме крови. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, принимающих изониазид.

Одновременное применение циклоспорина и ГКС может привести к повышению концентрации циклоспорина и усилению действия ГКС. Существует высокий риск развития судорог.

При одновременном применении ГКС с антибиотиками группы макролидов возможно значительное уменьшение выведения ГКС.

При одновременном применении с колестирамином возможно увеличение выведения ГКС.

Симптомы: холинергический криз (выраженная тошнота, рвота, обильное слюнотечение, потливость, брадикардия, снижение АД, угнетение дыхания, коллапс и судороги). Возможно усиление мышечной слабости, которая при поражении дыхательных мышц может привести даже к летальному исходу.

Лечение: симптоматическая терапия. В качестве антидота при передозировке Арисепта можно использовать третичные антихолинергические средства, в частности атропин в начальной дозе 1-2 мг в/в, затем дозу подбирают в зависимости от эффекта. Неизвестно, удаляются ли донепезил и/или его метаболиты при диализе (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация).