Арисепт и Релиум

• симптоматическое лечение деменции альцгеймеровского типа легкой или средней степени тяжести.

Для приема внутрь и парентерального применения: лечение невротических и неврозоподобных расстройств с проявлением тревоги; купирование психомоторного возбуждения, связанного с тревогой; купирование эпилептических припадков и судорожных состояний различной этиологии; купирование состояний, сопровождающихся повышением мышечного тонуса (столбняк, острые нарушения мозгового кровообращения и т.п.); купирование абстинентного синдрома и делирия при алкоголизме; проведение премедикации и атаралгезии в сочетании с анальгетиками и другими нейротропными препаратами при различных диагностических процедурах, в хирургической и в акушерской практике; в комплексной терапии гипертонической болезни (сопровождающейся тревогой, повышенной возбудимостью), гипертонического криза, спазмов сосудов, климактерических и менструальных расстройств; при зудящих дерматозах (в дерматологической практике); при острых тревожно-фобических и тревожно-депрессивных состояниях, алкогольных психозах с явлениями абстиненции; при мышечных спазмах центрального происхождения, при нейродегенеративных заболеваниях, в т.ч. при травмах позвоночника, люмбаго, шейном радикулите.

Для ректального применения: лечение продолжительных (более 2-3 минут) острых судорожных припадков при эпилепсии у младенцев с 6 месяцев, детей грудного, дошкольного, младшего школьного возраста и подростков до 18 лет.

Взрослым (в т.ч. пожилым пациентам) препарат назначают в начальной дозе 5 мг 1 раз/сут. Прием в начальной дозе продолжают в течение не менее 4-6 недель, чтобы достичь равновесных концентраций донепезила и определить ранний клинический эффект терапии. Через 1 мес дозу Арисепта можно увеличить до 10 мг/сут, что является максимальной рекомендуемой суточной дозой.

Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект, который следует регулярно оценивать.

При нарушениях функции печени и почек коррекции доз не требуется.

Применяют внутрь, в/м, в/в, ректально. Суточная доза варьирует от 500 мкг до 60 мг. Разовая доза, частота и длительность применения устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний и лекарственной формы.

• повышенная чувствительность к донепезила гидрохлориду, другим компонентам препарата, а также к производным пиперидина.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с обструктивными заболеваниями легких в анамнезе (в т.ч. с бронхиальной астмой), с нарушениями ритма сердца, при проведении анестезии, а также больным с повышенным риском развития язвы (например, пациентам с язвенной болезнью в анамнезе или получающим сопутствующую терапию НПВС).

Необходимо избегать одновременного применения Арисепта с другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы, агонистами или антагонистами холинергической системы.

Повышенная чувствительностью к диазепаму и другим производным бензодиазепина, тяжелая форма миастении, кома, шок, закрытоугольная глаукома, явления зависимости в анамнезе (наркотики, алкоголь, за исключением лечения алкогольного абстинентного синдрома и делирия), синдром ночного апноэ, состояние острого алкогольного опьянения с угнетением жизненно важных функций, острые интоксикации лекарственными средствами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС (наркотические, снотворные и психотропные средства), тяжелые хронические обструктивные заболевания легких (опасность прогрессирования дыхательной недостаточности), острая дыхательная недостаточность; беременность (особенно I триместр), период грудного вскармливания; для приема внутрь - детский возраст до 6 лет; для парентерального применения - детский возраст до 5 недель.

С осторожностью: абсанс (petitmal) или синдром Леннокса-Гасто; эпилепсия, печеночная и/или почечная недостаточность, церебральные и спинальные атаксии, гиперкинезы, склонность к злоупотреблению психотропными препаратами, органические заболевания головного мозга (возможны парадоксальные реакции), гипопротеинемия, пожилой возраст, депрессия.

Со стороны пищеварительной системы: часто (>5%) - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто (>5%) - утомляемость, бессонница, мышечные судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - обморок, брадикардия, синоатриальная и AV-блокада.

Прочие: редко - незначительное повышение концентрации мышечной КФК в сыворотке.

В контролируемых клинических исследованиях у больных также наблюдались:

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, галлюцинации, тревожное состояние, агрессивное поведение, эпилептические припадки.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, гепатит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и кровотечения из ЖКТ.

Прочие: боль различной локализации, несчастные случаи, простуда.

Побочные явления, наблюдаемые в контролируемых клинических исследованиях не менее чем у 2% пациентов, принимавших Арисепт, с частотой, превышающей таковую в группе плацебо.

Таблица 1.

Со стороны нервной системы: в начале лечения (особенно у пожилых больных) - сонливость, головокружение, повышенная утомляемость, нарушение концентрации внимания, атаксия, дезориентация, замедление психических и двигательных реакций, антероградная амнезия; реже - головная боль, эйфория, снижение настроения, тремор, каталепсия, спутанность сознания, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения тела), астения, мышечная слабость, гипорефлексия, дизартрия; крайне редко - парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, психомоторное возбуждение, суицидальная наклонность, мышечный спазм, спутанность сознания, галлюцинации, тревога, нарушения сна). После в/в введения иногда наблюдается икота. При длительном применении возможно развитие лекарственной зависимости, нарушения памяти.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боль в горле, необычная утомляемость или слабость), анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту или гиперсаливация, изжога, икота, гастралгия, тошнота, рвота, снижение аппетита, запор; нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, желтуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, снижение АД.

Со стороны репродуктивной системы: редко - повышение или снижение либидо, дисменорея.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - недержание или задержка мочи, нарушение функции почек.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд.

Влияние па плод: тератогенность (особенно I триместр), угнетение ЦНС, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорожденных, матери которых применяли препарат.

Прочие: привыкание, лекарственная зависимость; редко - угнетение дыхательного центра, нарушение зрения (диплопия), булимия, снижение массы тела.

Селективный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, которая является преобладающим типом холинэстеразы в головном мозге. Донепезил ингибирует этот фермент более чем в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу, содержащуюся, в основном, вне ЦНС.

После однократного приема Арисепта в дозах 5 мг или 10 мг степень подавления активности ацетилхолинэстеразы, измеренная в мембранах эритроцитов после приема препарата, составляла соответственно 63.6% и 77.3%.

Ингибирование ацетилхолинэстеразы в эритроцитах под действием донепезила коррелирует с изменениями шкалы ADAS-cog (шкала оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера).

Возможное влияние на нейропатологические изменения не изучалось.

Транквилизатор, производное бензодиазепина. Оказывает выраженное анксиолитическое и противосудорожное действие; несколько слабее выражен снотворный и центральный миорелаксирующий эффект. Механизм действия диазепама тесно связан с тормозным эндогенным нейромедиатором гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК). Диазепам усиливает тормозное влияние ГАМК-ергических нейронов в ЦНС. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, расположенные в аллостерическом центре постсинаптических ГАМК-рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации ствола головного мозга и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит полисинаптические спинальные рефлексы. Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства. Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса и проявляется уменьшением симптоматики невротического происхождения (тревоги, страха). Основной механизм снотворного действия заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Противосудорожное действие реализуется путем усиления пресинаптического торможения. Подавляется распространение эпилептогенной активности, но не снимается возбужденное состояние очага. Центральное миорелаксирующее действие обусловлено торможением полисинаптических спинальных афферентных тормозящих путей (в меньшей степени и моносинаптических). Возможно и прямое торможение двигательных нервов и функции мышц.

Обладая умеренной симпатолитической активностью, может вызывать снижение АД и расширение коронарных сосудов. Повышает порог болевой чувствительности. Подавляет симпатоадреналовые и парасимпатические (в том числе и вестибулярные) пароксизмы. Снижает ночную секрецию желудочного сока.

На продуктивную симптоматику психотического генеза (острые бредовые, галлюцинаторные, аффективные расстройства) практически не влияет, редко наблюдается уменьшение аффективной напряженности, бредовых расстройств.

При абстинентном синдроме при хроническом алкоголизме вызывает ослабление ажитации, тремора, негативизма, а также алкогольного делирия и галлюцинаций.

Всасывание

C_max донепезила в плазме достигается примерно через 3-4 ч после приема внутрь. Плазменные концентрации и AUC увеличиваются пропорционально дозе. T_1/2 из плазмы составляет примерно 70 ч, поэтому при систематическом применении в однократных дозах C_ss достигается, как правило, в течение 2-3 недель после начала терапии. После достижения равновесного состояния концентрация донепезила гидрохлорида в плазме и связанные с этим фармакодинамические эффекты существенно не изменяются в течение дня. Прием пищи не влияет на всасывание донепезила гидрохлорида.

Распределение

Донепезил примерно на 95% связывается с белками плазмы. Сведений о связывании с белками плазмы его активного метаболита 6-О-десметилдонепезила нет. Распределение донепезила в различных тканях организма изучено недостаточно. Предполагается, что донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней.

Метаболизм и выведение

Донепезил подвергается метаболизму в печени. Главными продуктами метаболизма донепезила являются соединения M1 и М2 (продукты О-дезалкилирования и гидроксилирования), M11 и М12 (продукты глюкуронирования M1 и М2 соответственно), М4 (продукт гидролиза) и М6 (продукт N-окисления). Сведений о внутрипеченочной рециркуляции донепезила и/или продуктов его метаболизма не имеется.

Выводится донепезил, также как и его метаболиты, в основном, с мочой: 79% дозы обнаруживается в моче и 21% - в кале. В моче преимущественно обнаруживается донепезил.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол, раса и курение не оказывают существенного влияния на концентрацию донепезила в плазме. Средние уровни донепезила в плазме больных соответствуют таковым у здоровых молодых добровольцев.

Нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести, а также нарушения функции почек не оказывают существенного влияния на клиренс донепезила.

После приема внутрь всасывание быстрое, абсорбция составляет около 75%. Клинические эффекты проявляются через 30 мин после приема. C_max в плазме достигается через 2 ч. При в/м введении всасывание диазепама может быть медленным и непостоянным (зависит от места введения); при введении в дельтовидную мышцу - абсорбция быстрая и полная. Биодоступность - 90%. C_max в плазме крови достигается через 0.5-1.5 ч при в/м введении и в пределах 0.25 ч при в/в введении.

Быстро и практически полностью всасывается в прямой кишке после ректального введения. Терапевтический эффект проявляется спустя несколько минут после введения. C_max в сыворотке крови после введения диазепама в виде ректального раствора достигается примерно с такой же скоростью, как после в/в введения, однако C_max диазепама в сыворотке крови после введения раствора ректального ниже, чем после введения раствора для инъекций. C_max в сыворотке крови у взрослых после введения 10 мг раствора ректального достигается спустя 10-30 минут и составляет 150-400 нг/мл.

C_ss достигается при постоянном применении через 1-2 недели.

Диазепам и его метаболиты проникают через ГЭБ и плацентарный барьер, обнаруживаются в грудном молоке в концентрациях, соответствующих 1/10 части концентраций в плазме. Связывание с белками плазмы - 98%.

Метаболизируется в печени с участием ферментной системы CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически очень активных производных (десметилдиазепам) и менее активных (темазепам и оксазепам).

Выводится почками - 70% (в виде глюкуронидов), в неизменном виде - 1-2% и менее 10% - с калом. Т_1/2 десметилдиазепама 30-100 ч, темазепама - 9.5-12.4 ч и оксазепама - 5-15 ч.

Т_1/2 может удлиняться у новорожденных (до 30 ч), пациентов пожилого и старческого возраста (до 100 ч) и у больных с печеночно-почечной недостаточностью (до 4 сут).

При повторном применении накопление диазепама и его активных метаболитов значительное. Относится к бензодиазепинам с длительным Т_1/2, выведение после прекращения лечения - медленное, т.к. метаболиты сохраняются в крови в течение нескольких дней или даже недель.

Противопоказано применение при беременности (особенно I и III триместрs) и в период грудного вскармливания.

Диазепам оказывает токсическое действие на плод и увеличивает риск развития врожденных пороков при применении в I триместре беременности. Прием терапевтических доз в более поздние сроки беременности может вызвать угнетение ЦНС плода. Постоянное применение во время беременности может приводить к физической зависимости - возможны симптомы отмены у новорожденного. Применение диазепама в дозах выше 30 мг в течение 15 ч до родов или во время родов может вызывать у новорожденного угнетение дыхания (до апноэ), снижение мышечного тонуса, снижение АД, гипотермию, слабый акт сосания (синдром вялого ребенка).

Противопоказан к применению для приема внутрь у детей в возрасте до 6 лет, для парентерального применения - у детей в возрасте до 5 недель.

У новорожденных еще не полностью сформировалась ферментная система, участвующая в метаболизме диазепама.

С осторожностью назначать пожилым пациентам во избежание ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

Лечение должен назначать и проводить врач, имеющий опыт ведения больных с болезнью Альцгеймера. Диагноз должен быть поставлен в соответствии с общепринятыми критериями (например, DSM IV - Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам четвертого пересмотра, ICD 10 - Международная классификация болезней десятого пересмотра).

Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект. Если препарат перестает действовать, его следует отменить. После прекращения лечения наблюдается постепенное уменьшение действия Арисепта, сведений о синдроме отмены в случае резкого прекращения приема препарата нет. Индивидуальную реакцию на терапию Арисептом предсказать невозможно.

Эффективность Арисепта у больных с тяжелой формой деменции альцгеймеровского типа, другими типами деменции или другими типами нарушения памяти (например, возрастным ухудшением когнитивной функции) не изучалась.

Арисепт, являясь ингибитором холинэстеразы, может усиливать миорелаксацию сукцинилхолинового типа во время проведения анестезии.

Ингибиторы холинэстеразы (в т.ч. и Арисепт) могут оказывать ваготоническое действие на ЧСС (в частности, вызывать брадикардию). Потенциальная возможность такого действия может иметь важное значение для больных с СССУ или другими нарушениями наджелудочковой проводимости, такими как синоатриальная или AV-блокада.

При повышенном риске развития язвы, например у больных с язвенной болезнью в анамнезе или у пациентов, получающих сопутствующую терапию НПВС, во время лечения Арисептом необходимо проявлять повышенную осторожность, т.к. холиномиметики могут усиливать секрецию кислоты в желудке. Однако в плацебо-контролируемых исследованиях Арисепта не было выявлено увеличения частоты развития пептических язв или желудочно-кишечного кровотечения.

Полагают, что холиномиметики способны вызывать генерализованные судороги. Однако появление судорог в период приема препарата Арисепт может быть также проявлением болезни Альцгеймера.

Учитывая холиномиметическое действие ингибиторов холинэстеразы, Арисепт следует назначать с осторожностью больным с астмой или обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения Арисепта у детей не изучалась, поэтому препарат не рекомендуется назначать этой категории пациентов.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами

Деменция Альцгеймеровского типа сама может сопровождаться нарушением способности к управлению автомобилем и использованию сложной техники. Кроме того, Арисепт, в основном в начале лечения или при повышении дозы, может вызывать утомляемость, головокружение и судороги мышц. Вопрос о способности пациента с деменцией Альцгеймеровского типа во время приема Арисепта управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой должен решить врач после оценки индивидуальной реакции пациента на лечение.

Требуется соблюдение особой осторожности при назначении диазепама при тяжелых депрессиях, т.к. диазепам может быть использован для реализации суицидальных намерений.

При почечной/печеночной недостаточности, а также при длительном лечении необходимо контролировать картину периферической крови и печеночные ферменты.

Риск формирования лекарственной зависимости возрастает при использовании высоких доз диазепама, значительной длительности лечения, у пациентов, ранее злоупотреблявших алкоголем или лекарственными средствами. Без особых указаний не следует применять длительно. Недопустимо резкое прекращение лечения из-за риска возникновения "синдрома отмены".

При возникновении у больных на фоне применения диазепама таких реакций как повышенная агрессивность, психомоторное возбуждение, тревога, чувство страха, мысли о самоубийстве, галлюцинации, усиление мышечных судорог, трудное засыпание, поверхностный сон, лечение следует прекратить.

С особой осторожностью применяют у пациентов с сердечной и дыхательной недостаточностью, органическими изменениями головного мозга (в таких случаях рекомендуется избегать парентерального введения диазепама), при закрытоугольной глаукоме и предрасположенности к ней, при миастении.

Требуется особая осторожность при применении диазепама, особенно в начале лечения, у пациентов, длительно получавших антигипертензивные препараты центрального действия, бета-адреноблокаторы, антикоагулянты, сердечные гликозиды.

При отмене терапии дозу следует уменьшать постепенно. При внезапной отмене диазепама после длительного применения возможны беспокойство, возбуждение, тремор, судороги.

Начало лечения диазепамом или его резкая отмена у больных эпилепсией или с эпилептическими припадками в анамнезе могут ускорять развитие припадков или эпилептического статуса.

После в/м инъекции диазепама возможно увеличение активности КФК в плазме крови (что следует учитывать при дифференциальной диагностике инфаркта миокарда).

Избегать в/а введения.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Диазепам может вызывать замедление скорости психомоторных реакций, что следует учитывать пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности.

Клинический опыт применения Арисепта ограничен, поэтому при назначении препарата следует учитывать риск неизвестных до настоящего момента взаимодействий с другими препаратами.

Донепезила гидрохлорид и/или продукты его метаболизма не ингибируют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина, дигоксина, тиоридазина, рисперидона и сертралина.

Одновременный прием дигоксина, циметидина, тиоридазина, рисперидона и сертралина не влияет на метаболизм донепезила гидрохлорида.

Применение Арисепта одновременно с леводопой/карбидопой в течение 21 дня не оказывало влияния на концентрации этих препаратов в крови. При этом не выявлено какого-либо влияния на двигательную активность.

В метаболизме донепезила принимают участие CYP3А4 и в меньшей степени - CYP2D6. Кетоконазол и хинидин, являющиеся ингибиторами CYP3A4 и 2D6 соответственно, подавляют метаболизм донепезила. Следовательно, эти и другие ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и эритромицин, и ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин, могут ингибировать метаболизм донепезила. У здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила примерно на 30%. Однако это действие было несравнимо с действием кетоконазола на другие вещества, метаболизирующиеся при участии CYP3A4, поэтому оно вряд ли имеет клиническое значение.

Одновременное применение Арисепта не оказывает влияния на фармакокинетику кетоконазола.

Индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и этанол могут вызвать снижение уровней донепезила. Однако степень такого ингибирующего или индуцирующего действия не известна, поэтому применять подобные средства в сочетании с Арисептом следует осторожно.

Арисепт может оказывать влияние на действие препаратов, обладающих антихолинергической активностью. Кроме того, при одновременном применении, донепезил может усиливать действие сукцинилхолина, других миорелаксантов или агонистов холинергических рецепторов и бета-блокаторов, оказывающих влияние на проводимость сердца, хотя исследование in vitro показало, что донепезила гидрохлорид оказывает минимальное действие на гидролиз сукцинилхолина.

При одновременном с Арисептом применении других холиномиметиков и четвертичных антихолинергических препаратов, таких как гликопирролат, описаны случаи атипичных изменений АД и ЧСС.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (в т.ч. с нейролептиками, седативными, снотворными средствами, опиоидными анальгетиками, средствами для наркоза), усиливается угнетающее влияние на ЦНС, на дыхательный центр, выраженная артериальная гипотензия.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами (в т.ч. с амитриптилином) возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС, повышение концентрации антидепрессантов и усиление холинергического действия.

У пациентов, длительно получавших антигипертензивные препараты центрального действия, бета-адреноблокаторы, антикоагулянты, сердечные гликозиды, степень и механизмы лекарственного взаимодействия непредсказуемы.

При одновременном применении с миорелаксантами действие миорелаксантов усиливается, увеличивается риск возникновения апноэ.

При одновременном применении с пероральными контрацептивами возможно усиление эффектов диазепама. Повышается риск развития прорывного кровотечения.

При одновременном применении с бупивакаином возможно повышение концентрации бупивакаина в плазме крови; с диклофенаком - возможно усиление головокружения; с изониазидом - уменьшение выведения диазепама из организма.

Препараты, вызывающие индукцию ферментов печени, в т.ч. противоэпилептические средства (карбамазепин, фенитоин), могут ускорять выведение диазепама.

При одновременном применении с кофеином уменьшается седативное и, возможно, анксиолитическое действие диазепама.

При одновременном применении с клозапином возможны выраженная артериальная гипотензия, угнетение дыхания, потеря сознания; с леводопой - возможно подавление противопаркинсонического действия; с лития карбонатом - описан случай развития коматозного состояния; с метопрололом - возможны снижение остроты зрения, ухудшение психомоторных реакций.

При одновременном применении с парацетамолом возможно уменьшение выведения диазепама и его метаболита (дезметилдиазепама); с рисперидоном - описаны случаи развития ЗНС.

При одновременном применении с рифампицином повышается выведение диазепама вследствие значительного усиления его метаболизма под влиянием рифампицина.

Теофиллин в низких дозах, извращает седативное действие диазепама.

При одновременном применении в редких случаях диазепам подавляет метаболизм и усиливает действие фенитоина. Фенобарбитал и фенитоин могут ускорять метаболизм диазепама.

При одновременном применении флувоксамин повышает концентрацию в плазме крови и побочные эффекты диазепама.

При одновременном применении с циметидином, омепразолом, дисульфирамом возможно увеличение интенсивности и длительности действия диазепама.

При одновременном приеме этанола, этанолсодержащих препаратов усиливается угнетающее влияние на ЦНС (главным образом на дыхательный центр), а также может возникнуть синдром патологического опьянения.

Симптомы: холинергический криз (выраженная тошнота, рвота, обильное слюнотечение, потливость, брадикардия, снижение АД, угнетение дыхания, коллапс и судороги). Возможно усиление мышечной слабости, которая при поражении дыхательных мышц может привести даже к летальному исходу.

Лечение: симптоматическая терапия. В качестве антидота при передозировке Арисепта можно использовать третичные антихолинергические средства, в частности атропин в начальной дозе 1-2 мг в/в, затем дозу подбирают в зависимости от эффекта. Неизвестно, удаляются ли донепезил и/или его метаболиты при диализе (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация).