Арифам и Золмитриптан-СЗ

• артериальная гипертензия у пациентов, которым требуется терапия амлодипином и индапамидом.

• купирование приступов мигрени с аурой или без ауры.

Внутрь, по 1 таб. 1 раз/сут, предпочтительно утром. Таблетку необходимо проглатывать, не разжевывая и запивая водой.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания")

При тяжелом поражении почек (КК менее 30 мл/мин) прием препарата противопоказан. Коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени не требуется.

Пациенты пожилого возраста (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика")

Препарат Арифам может назначаться пожилым пациентам с учетом функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания")

При тяжелом поражении печени терапия препаратом Арифам противопоказана. Рекомендации по дозированию амлодипина не установлены для пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени, поэтому дозу следует подбирать с осторожностью, и лечение следует начинать с наименьшей дозы (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").

Дети и подростки

В настоящее время нет данных по безопасности и эффективности применения препарата Арифам у детей и подростков.

Препарат принимают внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.

Рекомендуемая доза препарата для снятия приступа мигрени - 2.5 мг (1 таблетка). Рекомендуется принимать препарат как можно раньше с момента начала головной боли, однако препарат эффективен и при приеме в более поздние сроки после начала приступа.

Если симптомы мигрени возникают вновь в течение 24 ч, можно принять повторную дозу препарата Золмитриптан-СЗ. Не следует принимать повторную дозу ранее чем через 2 ч после приема первой дозы. Если после приема первой дозы не отмечено клинического эффекта, маловероятна польза от повторного приема препарата во время того же приступа.

Если у пациента не был достигнут терапевтический эффект после приема дозы 2.5 мг, для снятия последующих приступов мигрени можно применять препарат Золмитриптан-СЗ в дозе 5 мг (2 таблетки).

He следует принимать более 2 доз препарата Золмитриптан-СЗ в сутки. Суммарная доза золмитриптана, принятая в течение суток, не должна превышать 10 мг (4 таблетки).

Препарат Золмитриптан-СЗ не показан для профилактики мигрени.

Эффективность и безопасность применения золмитриптана у детей в возрасте до 12 лет не изучалась. Эффективность применения золмитриптана в плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов в возрасте от 12 до 17 лет не установлена. Применение препарата Золмитриптан-СЗ у детей и подростков не рекомендуется.

Эффективность и безопасность золмитриптана у пациентов старше 65 лет не установлена. Поэтому применение препарата Золмитриптан-СЗ у пациентов пожилого возраста не рекомендуется.

Коррекция дозы при легком и умеренном нарушении функции печени не требуется. Для пациентов с тяжелым нарушением функции печени суммарная доза золмитриптана, принятая в течение суток, не должна превышать 5 мг.

Коррекция дозы не требуется, если КК выше 15 мл/мин. Препарат противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени тяжести (КК менее 15 мл/мин).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, требующее коррекции дозы

Для пациентов, принимающих циметидин или селективные ингибиторы изофермента CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин и другие хинолоны) суммарная доза золмитриптана, принятая в течение суток, не должна превышать 5 мг.

• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность или печеночная энцефалопатия;
• гипокалиемия;
• выраженная гипотензия;
• шок (включая кардиогенный шок);
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, аортальный стеноз высокой степени);
• сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда с нестабильной гемодинамикой;
• непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. препарат содержит лактозу);
• период кормления грудью;
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина или любому из вспомогательных веществ.

С осторожностью следует назначать препарат при снижении ОЦК (прием диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея), пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени, периферическими отеками и асцитом, при ИБС, хронической сердечной недостаточности, пациентам с удлиненным интервалом QT, при брадикардии, хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса по классификации NYHA, сахарном диабете, стенозе почечной артерии (в т.ч. двустороннем), пациентам с единственной функционирующей почкой, при почечной недостаточности, подагре, пациентам пожилого возраста.

• гиперчувствительность к любым компонентам препарата;
• гемиплегическая, базилярная и офтальмоплегическая мигрень;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• ишемическая болезнь сердца;
• коронарный вазоспазм/стенокардия Принцметала;
• синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта или аритмии, ассоциированные с другими дополнительными путями проведения импульса;
• заболевания периферических артерий;
• нарушение мозгового кровообращения (в т.ч. инсульт или транзиторная ишемическая атака) в анамнезе;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин);
• совместное применение с другими агонистами серотониновых 5HT_1B/1D-рецепторов (например, суматриптаном, наратриптаном), эрготамином или его производными (в т.ч. метисергидом), а также в течение 24 ч после их отмены;
• совместное применение с ингибиторами МАО-А и в течение 14 дней после их отмены;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• период беременности (безопасность применения не изучена);
• детский возраст до 18 лет;
• пожилой возраст старше 65 лет (эффективность и безопасность применения не изучена).

С осторожностью: тяжелое нарушение функции печени.

Наиболее часто наблюдаемые нежелательные реакции во время лечения амлодипином и индапамидом включают сонливость, головокружение, головную боль, сердцебиение, покраснение лица, боль в животе, тошноту, отек голени, отеки и утомляемость.

Во время лечения амлодипином и индапамидом наблюдались нежелательные реакции, представленные ниже. Частота классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить на основе имеющихся данных).

¹ приводит к дегидратации и ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и степень выраженности этого эффекта незначительны.

² наиболее часто в сочетании с холестазом.

При применении амлодипина наблюдались исключительно редкие случаи экстрапирамидного синдрома.

Нежелательные реакции при применении золмитриптана, как правило, возникают в течение 4 ч после приема препарата, носят транзиторный характер и разрешаются спонтанно без лечения. Частота нежелательных реакций не увеличивается при приеме повторных доз.

Частота развития нежелательных реакций представлена согласно классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100 и <1/10 случаев); нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев); редко (≥1/10000 и <1/1000 случаев); очень редко (<1/10000 случаев).

Со стороны нервной системы: часто - нарушения чувствительности, головокружение, гиперестезия, парестезии, сонливость, ощущение тепла или холода, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения; нечасто - тахикардия, незначительное повышение АД, транзиторное повышение АД; очень редко - инфаркт миокарда, стенокардия, коронарный ангиоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе; тошнота, рвота, сухость во рту, диспепсия, дисфагия; очень редко - ишемия или инфаркт (например, ишемия или инфаркт кишки, инфаркт селезенки), симптомами которых могут быть диарея с примесью крови и боль в животе.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечная слабость, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - полиурия, частое мочеиспускание; очень редко - императивные позывы к мочеиспусканию.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница, ангионевротический отек и анафилактические реакции.

Прочие: часто - астения, инертность, чувство стеснения дыхания, боль или чувство стеснения в глотке, области шеи, грудной клетке или конечностях, повышенное потоотделение.

Некоторые из перечисленных симптомов могут быть симптомами мигрени.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются или отмечаются другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Механизм действия

Амлодипин является ингибитором притока ионов кальция, производное дигидропиридина (блокатор медленных кальциевых каналов, или антагонист ионов кальция), который ингибирует трансмембранный приток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкие мышцы сосудов.

Индапамид – производное сульфонамида с индольным кольцом, относящееся к фармакологической группе тиазидоподобных диуретиков. Действует путем уменьшения реабсорбции натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. Индапамид повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и, в меньшей степени, экскрецию калия и магния, тем самым повышая диурез и оказывая антигипертензивное действие.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя в течение 24 ч. В связи с медленным развитием эффекта амлодипин обычно не вызывает острую гипотензию.

Амлодипин не оказывает нежелательного влияния на липидный обмен и не вызывает изменения липидного профиля плазмы крови, поэтому он подходит для применения у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Антигипертензивная активность индапамида связана с улучшением эластических свойств артерий и снижением артериолярного и общего периферического сосудистого сопротивления.

В клинических исследованиях II и III фаз при использовании индапамида в режиме монотерапии в дозах, не оказывающих выраженного диуретического эффекта, был продемонстрирован 24-часовой гипотензивный эффект.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка сердца.

Увеличение дозы тиазидных диуретиков выше определенных сопровождается достижением плато терапевтического эффекта, но сопровождается возникновением побочных реакций. Если терапия не приводит к желаемому терапевтическому эффекту, дозу препарата увеличивать не следует.

Было также показано, что при кратковременном, средней продолжительности и длительном применении у пациентов с артериальной гипертензией индапамид:

• не влияет на показатели липидного обмена, в т.ч. на уровень триглицеридов, холестерина, ЛПНП и ЛПВП;
• не влияет на показатели обмена углеводов, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом.

Золмитриптан является селективным агонистом 5НТ_1B/1D-рецепторов, стимуляция которых приводит к вазоконстрикции. Обладает высоким сродством к рекомбинантным 5НТ_1B/1D-рецепторам человека и умеренным сродством к 5НТ_1A-рецепторам. Золмитриптан не обладает сродством и не проявляет существенной фармакологической активности по отношению к 5HТ₂-, 5НТ₃-, 5НТ₄-, адренергическим, гистаминовым, мускариновым и допаминовым рецепторам.

Введение золмитриптана лабораторным животным приводило к вазоконстрикции в бассейне сонной артерии. Кроме того, результаты исследований на лабораторных животных свидетельствуют о том, что золмитриптан блокирует центральную и периферическую активность тройничного нерва за счет ингибирования высвобождения пептида, связанного с геном кальцитонина, вазоактивного интестинального пептида и субстанции Р.

В клинических исследованиях эффект золмитриптана в отношении головной боли и других симптомов мигрени (таких как тошнота, фотофобия, фонофобия) отмечался через 1 ч и нарастал в период от 2 до 4 ч после приема препарата.

Золмитриптан одинаково эффективен в отношении мигрени с аурой, мигрени без ауры и мигрени, ассоциированной с менструацией. Прием золмитриптана во время ауры не предотвращал мигренозной головой боли, поэтому препарат следует принимать после начала болевого приступа.

Одновременное применение амлодипина и индапамида не изменяет их фармакокинетические свойства по сравнению с раздельным применением этих средств.

Амлодипин

Амлодипин представлен в препарате Арифам в форме с немедленным высвобождением.

Всасывание и распределение

Амлодипин хорошо всасывается при приеме внутрь в терапевтических дозах, при этом C_max в плазме крови достигается через 6–12 ч после приема препарата внутрь. Абсолютная биодоступность составляет от 64% до 80%. V_d составляет около 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что приблизительно 97.5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Метаболизм и выведение

Терминальный Т_1/2 амлодипина из плазмы крови составляет приблизительно 35-50 ч, что согласуется с приемом препарата 1 раз/сут. Амлодипин активно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, при этом 10% исходного соединения в неизменном виде и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Имеются очень ограниченные клинические данные по применению амлодипина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина уменьшается, что приводит к увеличению Т_1/2 и увеличению AUC приблизительно на 40-60%.

Применение у пожилых пациентов. Время достижения C_max амлодипина в плазме крови не различается у пожилых и молодых людей. Клиренс амлодипина у пожилых пациентов имеет тенденцию к уменьшению, в результате чего увеличиваются AUC и Т_1/2. Увеличение AUC и Т_1/2 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожидаемым величинам для данных возрастных групп пациентов.

Индапамид

Индапамид 1.5 мг в препарате Арифам модифицированного высвобождения, распределен в специальном матриксе-носителе, что позволяет постепенно высвобождать индапамид.

Всасывание

Высвободившаяся доля индапамида быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи незначительно повышает скорость всасывания, но не влияет на полноту всасывания.

C_max препарата в плазме крови достигается приблизительно через 12 ч после перорального приема однократной дозы; при повторных приемах колебания концентрации препарата в плазме крови в промежуток между двумя приемами препарата сглаживаются. Наблюдается внутрииндивидуальная вариабельность показателей всасывания препарата.

Распределение

Связывание индапамида с белками плазмы крови составляет 79%. Т_1/2 составляет 14-24 ч (в среднем 18 ч). C_ss достигается через 7 дней. Повторный прием не приводит к накоплению.

Выведение

Выведение препарата происходит в основном с мочой (70% дозы) и с калом (22%) в форме неактивных метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические показатели не изменяются.

Всасывание

После приема внутрь золмитриптан быстро и полно абсорбируется (минимум 64%). Абсорбция золмитриптана не зависит от приема пищи. Средняя абсолютная биодоступность приблизительно 40%. При приеме здоровыми добровольцами разовой дозы в диапазоне от 2.5 до 50 мг золмитриптан и его активный метаболит имеют дозозависимые AUC и C_max. C_max достигается в течение 1.5 ч (75% C_max - в течение 1 ч); C_max препарата в плазме поддерживается в течение последующих 4-6 ч. В течение 4 ч после приема препарата внутрь во время приступа мигрени концентрация золмитриптана и его метаболитов в плазме крови была ниже, чем в случае приема препарата в межприступный период. Вероятно, это объясняется замедлением абсорбции золмитриптана, связанным с замедлением опорожнения желудка во время приступа мигрени.

Распределение

Средний V_d составляет 7.0 л/кг. Степень связывания с белками плазмы низкая (приблизительно 25%). При приеме нескольких доз кумуляции препарата не наблюдалось.

Метаболизм

Золмитриптан элиминируется преимущественно путем печеночной биотрансформации с последующим выведением метаболитов с мочой. Установлены три основных метаболита: индолуксусная кислота (основной метаболит, выявляемый в плазме и моче), N-оксид- и N-дезметил-производные. N-дезметилированный метаболит является активным, а два других метаболита не проявляют фармакологической активности. Концентрация N-дезметилметаболита в плазме примерно в 2 раза меньше концентрации золмитриптана. Следовательно, можно предположить, что этот метаболит вносит свой вклад в терапевтическое действие золмитриптана. Активный метаболит золмитриптана (N-дезметилметаболит) также является агонистом серотониновых 5НТ_1B/1D-рецепторов, в 2-6 раз более сильным, чем золмитриптан.

Выведение

Более 60% золмитриптана, введенного в виде разовой пероральной дозы, выводится с мочой (преимущественно в виде индолуксусного метаболита) и около 30% выводится через кишечник, преимущественно в неизмененном виде. Средний общий плазменный клиренс золмитриптана равен 31.5 мл/мин/кг, одну шестую величины которого составляет почечный клиренс. Почечный клиренс выше, чем величина клубочковой фильтрации, что предполагает наличие канальцевой секреции. Средний Т_1/2 золмитриптана и N-дезметилированного метаболита составляет 4.7 ч и 5.7 ч у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Почечный клиренс золмитриптана и его метаболитов в 7-8 раз ниже у пациентов с умеренной и выраженной почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми лицами, хотя AUC золмитриптана и активного метаболита увеличивается незначительно (на 16% и 35% соответственно) с увеличением Т_1/2 на 1 ч (до 3-3.5 ч). Значения этих фармакокинетических параметров не выходили за пределы значений, отмеченных у здоровых добровольцев.

У пациентов с нарушением функции печени отмечалось замедление метаболизма золмитриптана, пропорциональное тяжести нарушения функции печени. У пациентов с выраженным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами было показано увеличение AUC на 226%, C_max - на 47%, Т_1/2 - до 12 ч. При этом отмечалось снижение концентрации метаболитов золмитриптана, в т.ч. активного метаболита. Средний Т_1/2 золмитриптана и N-дезметилированного метаболита составляет 7.3 ч и 7.5 ч у пациентов с умеренным нарушением функции печени и 12 ч и 7.8 ч у пациентов с выраженным нарушением функции печени, соответственно.

Фармакокинетические параметры у здоровых лиц пожилого возраста аналогичны таковым у молодых здоровых добровольцев.

Учитывая эффект отдельных компонентов данной комбинации при беременности и кормлении грудью:

• препарат Арифам не рекомендуется применять во время беременности;
• препарат Арифам противопоказан для применения во время кормления грудью.

Беременность

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина у беременных женщин не установлена. В экспериментальных исследованиях на животных токсическое действие в отношении репродуктивной системы установлено при использовании препарата в высоких дозах.

Индапамид

В настоящий момент нет достаточного количества данных по применению индапамида во время беременности (описано менее 300 случаев). Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызвать гиповолемию у матери, а также уменьшить маточно-плацентарный кровоток, что может привести к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи гипогликемии и тромбоцитопении у новорожденных на фоне приема диуретиков незадолго до родов. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого токсического воздействия на репродуктивную функцию.

Период грудного вскармливания

Амлодипин

Способность амлодипина проникать в грудное молоко не изучена.

Индапамид

Неизвестно, выделяется ли индапамид или его метаболиты с грудным молоком. Прием тиазидных диуретиков вызывает уменьшение количества грудного молока или подавление лактации. У новорожденного при этом может развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамида и гипокалиемия. Риск для новорожденного/младенца не может быть исключен.

Фертильность

Амлодипин

У некоторых пациентов, получавших блокаторы медленных кальциевых каналов, наблюдались обратимые биохимические изменения в головках сперматозоидов. Не имеется достаточно клинических данных, касающихся потенциального эффекта амлодипина на репродуктивную функцию. В исследовании на крысах были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов.

Индапамид

Исследования репродуктивной токсичности не показали влияние на репродуктивную функцию у крыс обоего пола. Можно предположить отсутствие влияния на фертильность у человека.

Беременность

Безопасность применения золмитриптана во время беременности не изучалась. Результаты исследований на животных не выявили прямых тератогенных эффектов. Однако некоторые данные исследований эмбриотоксичности свидетельствуют о возможном снижении жизнеспособности эмбрионов. Применение препарата противопоказано в период беременности.

Период грудного вскармливания

Золмитриптан проникает в молоко лактирующих животных. Неизвестно, проникает ли золмитриптан в грудное молоко женщин в период грудного вскармливания. Поэтому необходимо с осторожностью подходить к вопросу назначения препарата женщинам в период грудного вскармливания. Прекращение грудного вскармливания на 24 ч позволяет минимизировать воздействие золмитриптана на грудного ребенка.

Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не рекомендуется.

Применение препарата у пациентов пожилого возраста не рекомендуется.

Печеночная энцефалопатия

При нарушении функции печени тиазидоподобные диуретики могут вызвать печеночную энцефалопатию, особенно в случае электролитного дисбаланса. В связи с наличием в составе индапамида при развитии этого явления применение препарата Арифам следует немедленно прекратить.

Фоточувствительность

Описаны случаи реакций фоточувствительности при приеме тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (см. раздел "Побочное действие"). Если реакция фоточувствительности возникла во время лечения, рекомендуется прекратить лечение. Если повторное назначение диуретика считается необходимым, рекомендуется защищать открытые части тела от воздействия солнца или искусственных ультрафиолетовых лучей.

Гипертонический криз

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Водно-электролитный баланс

Содержание ионов натрия в плазме крови. До начала лечения необходимо определить содержание ионов натрия в плазме крови. На фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. Все диуретические средства способны вызвать гипонатриемию, которая иногда приводит к серьезным осложнениям. Гипонатриемия на начальном этапе может не сопровождаться клиническими симптомами, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Более частый контроль содержания ионов натрия показан пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени (см. разделы "Побочное действие" и "Передозировка").

Содержание ионов калия в плазме крови. Истощение запасов калия с развитием гипокалиемии представляет собой основной риск, связанный с приемом тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Необходимо предотвращать развитие гипокалиемии (<3.4 ммоль/л), у пациентов с высоким риском, а именно, пожилого возраста, ослабленных и/или получающих сочетанную медикаментозную терапию, пациентов с циррозом печени, периферическими отеками и асцитом, ИБС, сердечной недостаточностью. У таких пациентов гипокалиемия усиливает кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск развития аритмии.

Лица с удлиненным интервалом QT также относятся к группе риска, независимо от происхождения этого нарушения - врожденного или ятрогенного. Гипокалиемия, а также брадикардия, являются факторами, способствующими возникновению тяжелой аритмии, в частности, потенциально фатальной тахикардии типа "пируэт".

Во всех указанных выше ситуациях необходимо чаще измерять концентрацию калия в плазме крови. Первое измерение уровня ионов калия в плазме крови следует провести в течение первой недели от начала лечения.

При появлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.

Содержание кальция в плазме крови. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут снижать экскрецию кальция с мочой и вызывать незначительное и временное повышение уровня кальция в плазме крови. Истинная гиперкальциемия может быть связана с ранее не диагностированным гиперпаратиреозом. До исследования функции паращитовидной железы лечение следует прекратить.

Содержание глюкозы в плазме крови

В связи с наличием индапамида необходимо контролировать уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

Сердечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью лечение следует проводить с осторожностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класса III и IV по классификации NYHA) частота развития отека легких была выше в группе, получавшей амлодипин, чем в группе плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, в т.ч. амлодипин, следует с осторожностью применять у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут увеличивать риск сердечно-сосудистых событий и смертельного исхода.

Функция почек

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики в полной мере эффективны только при нормальной или незначительно нарушенной функции почек (уровень креатинина в плазме крови ниже 25 мг/л, т.е. 220 мкмоль/л у взрослых пациентов). У пожилых пациентов нормальный уровень креатинина в плазме следует рассчитывать в зависимости от возраста, массы тела и пола.

В начале лечения у пациентов может наблюдаться снижение СКФ, обусловленное гиповолемией, которая, в свою очередь, вызвана потерей воды и ионов натрия на фоне приема диуретических препаратов. Это может привести к повышению концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Такая транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет клинического значения при нормальной функции почек, однако может усилить уже существующую почечную недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью амлодипин можно применять в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится из организма посредством диализа.

Эффекты комбинированного препарата Арифам при нарушении функции почек не изучались. При нарушении функции почек дозу препарата следует подбирать с учетом содержания отдельных компонентов.

Мочевая кислота

В связи с наличием индапамида у пациентов с гиперурикемией может увеличиться риск развития приступов подагры.

Функция печени

У пациентов с нарушением функции печени Т_1/2 и AUC амлодипина увеличиваются. Рекомендации по дозированию для таких пациентов не установлены. Прием амлодипина необходимо начать с наиболее низких доз и соблюдать меры предосторожности, как в начале лечения, так и при увеличении дозы.

Эффекты комбинированного приема амлодипина + индапамида при нарушении функции печени не изучались. Принимая во внимание эффекты раздельного применения индапамида и амлодипина, препарат Арифам противопоказан для применения у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, при лечении пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени следует соблюдать осторожность.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста могут принимать препарат Арифам с учетом функции почек (см. разделы "Режим дозирования" и "Фармакологическое действие").

Вспомогательные вещества

Арифам не следует применять для лечения пациентов с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Арифам оказывает небольшое, либо умеренное влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами.

Амлодипин оказывает незначительное либо умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Если у пациентов, получающих амлодипин, наблюдается головокружение, головная боль, утомляемость или тошнота, способность к реагированию может быть нарушена. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Индапамид не влияет на внимательность, но в отдельных случаях могут возникать различные реакции, связанные со снижением АД, особенно в начале лечения или при добавлении другого антигипертензивного препарата. В результате может нарушаться способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Препарат Золмитриптан-СЗ можно применять только в случаях четко диагностированной мигрени. До назначения золмитриптана, как и других средств для купирования мигрени, необходимо исключить другие возможные серьезные неврологические заболевания у пациентов с ранее не диагностированной мигренью, а также у пациентов с установленным диагнозом мигрени при наличии атипичных симптомов. Золмитриптан не показан для лечения гемиплегической, базилярной и офтальмоплегической мигрени. У пациентов, принимающих агонисты серотониновых 5НТ_1B/1D-рецепторов, отмечались нарушения мозгового кровообращения, в т.ч. инсульт. Пациенты с мигренью могут быть подвержены риску развития определенных нарушений мозгового кровообращения.

Не следует применять золмитриптан у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта или аритмиями, ассоциированными с другими дополнительными путями проведения импульса.

Очень редко при применении данного класса препаратов (агонисты серотониновых 5НТ_1B/1D-рецепторов) отмечались коронарный ангиоспазм, стенокардия и инфаркт миокарда.

Перед назначением золмитриптана пациентам с факторами риска развития ИБС (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, отягощенный семейный анамнез в отношении ИБС) рекомендуется провести обследование сердечно-сосудистой системы, необходимо контролировать АД и ЭКГ. Особое внимание следует уделять женщинам в постменопаузном периоде и мужчинам старше 40 лет при наличии указанных факторов риска. Тем не менее, не у всех пациентов при обследовании удается выявить сердечно-сосудистые заболевания, и в очень редких случаях серьезные сердечно-сосудистые осложнения могут развиться у пациентов, не имевших указаний на сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе.

Как и в случае применения других агонистов серотониновых 5HT_1B/1D-рецепторов, при применении золмитриптана сообщалось об ощущениях тяжести, давления или стеснения в области сердца. При возникновении болей в области грудной клетки или симптомов ИБС следует прекратить прием золмитриптана до проведения соответствующего медицинского обследования.

Как и в случае применения других агонистов серотониновых 5HT_1B/1D-рецепторов, транзиторное повышение АД отмечалось у пациентов независимо от наличия артериальной гипертензии в анамнезе (очень редко такое повышение АД было клинически выраженным). Не следует превышать рекомендуемые дозы золмитриптана.

Побочные эффекты могут быть более частыми при одновременном приеме триптанов и растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Отмечалось развитие серотонинового синдрома при сочетанном применении триптанов и СИОЗС или СИОЗСиН. Серотониновый синдром может включать следующие признаки и симптомы: изменения психического состояния, вегетативные и нервно-мышечные симптомы. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами при сопутствующем назначении препарата Золмитриптан-СЗ и СИОЗС или СИОЗСиН, особенно в период начала терапии, увеличения дозы или добавления к терапии другого препарата, влияющего на обмен серотонина (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Чрезмерное применение противомигренозных препаратов может приводить к увеличению частоты возникновения головной боли, что потенциально требует отмены лечения. Если у пациента отмечаются частые или ежедневные головные боли, несмотря на регулярный прием препаратов для лечения этого состояния, следует помнить о возможности развития головной боли при избыточном употреблении лекарственных препаратов для терапии головной боли.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не наблюдалось значительного ухудшения в выполнении психомоторных тестов при приеме золмитриптана в дозе до 20 мг. Пациентам, деятельность которых требует высокой скорости психомоторных реакций (например, управление транспортным средством или механизмами), рекомендуется соблюдать осторожность из-за возможного развития сонливости и других симптомов мигрени.

Амлодипин

Дантролен (в/в введение): у животных наблюдалась фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс с летальным исходом на фоне гиперкалиемии после приема верапамила и в/в введения дантролена. В связи с риском развития гиперкалиемии рекомендуется избегать совместного применения блокаторов медленных кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов с предрасположенностью к злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может увеличиваться биодоступность амлодипина, что приводит к усилению эффектов снижения АД.

Ингибиторы цитохрома CYP3A4: Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты из группы азолов, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления данных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пожилых пациентов. Может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4: Информация о влиянии индукторов цитохрома CYP3A4 на амлодипин отсутствует. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой продырявленный) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Амлодипин следует с осторожностью применять совместно с индукторами CYP3A4.

Влияние амлодипина на другие лекарственные препараты

Амлодипин оказывает дополнительное гипотензивное действие при одновременном приеме с другими препаратами, обладающими антигипертензивным действием.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Симвастатин: одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина 80 мг приводило к 77%-ному увеличению концентрации симвастатина по сравнению с монотерапией симвастатином. У пациентов, получающих амлодипин, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут.

Индапамид

Комбинации лекарственных препаратов, применение которых не рекомендуется

Препараты лития

При одновременном применении индапамида и препаратов лития может наблюдаться повышение уровня лития в плазме крови с признаками передозировки, как при бессолевой диете (пониженная экскреция лития с мочой). Однако если применение диуретиков является необходимым, требуется тщательный мониторинг лития в плазме и коррекция дозировки.

Комбинации, при применении которых требуется соблюдение мер предосторожности

Препараты, вызывающие тахикардию типа "пируэт":

• антиаритмические препараты IА класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические средства III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые антипсихотические препараты: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифторперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол);
• другие: бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для в/в введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамицин для в/в введения.

Повышенный риск желудочковых аритмий, особенно тахикардии типа "пируэт" (гипокалиемия как фактор риска)

Перед назначением препаратов, вызывающих тахикардию типа "пируэт" на фоне приема препарата Арифам следует провести исследование с целью выявления гипокалиемии и провести коррекцию при необходимости. Требуется мониторинг клинического состояния, электролитов плазмы и ЭКГ.

При наличии гипокалиемии следует применять препараты, не вызывающие тахикардию типа "пируэт".

НПВП (системное применение), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, салициловая кислота в высоких дозах (≥3 г/сут)

Возможное снижение антигипертензивного эффекта индапамида. Риск развития острой почечной недостаточности у пациентов с дегидратацией (сниженной клубочковой фильтрацией). В начале лечения следует проводить гидратацию и мониторинг функции почек.

Ингибиторы АПФ

Риск внезапной гипотензии и/или острой почечной недостаточности в начале лечения ингибитором АПФ на фоне уже имеющегося снижения уровня натрия (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии).

При артериальной гипертензии, если предшествующее лечение диуретиками могло вызвать уменьшение уровня натрия, необходимо:

• за 3 дня до начала лечения ингибитором АПФ прекратить прием диуретиков. В дальнейшем, при необходимости, прием диуретиков можно возобновить;
• или назначить ингибитор АПФ в низкой начальной дозе и постепенно повышать дозу.

При хронической сердечной недостаточности лечение ингибиторами АПФ следует начинать с низких доз с возможным предварительным снижением доз диуретиков.

Во всех случаях следует проводить мониторинг функции почек (уровень креатинина в плазме крови) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Другие препараты, вызывающие гипокалиемию: амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикоиды (системное назначение), тетракозактид, слабительные, стимулирующие моторику кишечника

Повышенный риск развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Следует проводить мониторинг концентрации калия в плазме крови и, при необходимости, ее коррекцию. Это особенно актуально при сопутствующем лечении сердечными гликозидами. Следует использовать слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия усиливает токсические эффекты сердечных гликозидов. Следует проводить мониторинг концентрации калия в плазме крови и показателей ЭКГ, а также коррекцию лечения при необходимости.

Баклофен

Усиление антигипертензивного эффекта. В начале лечения следует проводить гидратацию и мониторинг функции почек.

Аллопуринол

Одновременное применение с индапамидом может увеличивать риск возникновения реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Комбинации препаратов, требующие внимания

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен)

Хотя у некоторых пациентов применение комбинации является целесообразным, может возникать гипокалиемия или гиперкалиемия (особенно у пациентов с почечной недостаточностью и сахарным диабетом). Следует наблюдать за концентрацией калия в плазме крови и показателями ЭКГ и, если необходимо, пересматривать лечение.

Метформин

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне диуретиков, особенно "петлевых", при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные вещества

При дегидратации, вызванной диуретиками, имеется повышенный риск развития острой почечной недостаточности, в особенности при использовании йодсодержащих контрастных веществ в высоких дозах. Перед введением йодсодержащего препарата следует компенсировать потерю жидкости.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики

Наблюдается повышенный риск ортостатической гипотензии и усиления антигипертензивного эффекта (аддитивный эффект).

Соли кальция

Вследствие снижения выведения кальция с мочой имеется риск гиперкальциемии.

Циклоспорин, такролимус

Наблюдается риск повышения уровня креатинина в плазме крови без каких-либо изменений концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при отсутствии потери воды/натрия.

Кортикостероиды, тетракозактид (системное применение)

Снижение антигипертензивного эффекта (задержка воды/натрия вследствие приема кортикостероидов).

В исследованиях по изучению взаимодействия золмитриптана с кофеином, эрготамином, дигидроэрготамином, парацетамолом, метоклопрамидом, пизотифеном, флуоксетином, рифампицином и пропранололом клинически значимых изменений фармакокинетических параметров золмитриптана и его активного метаболита выявлено не было.

Результаты исследований с участием здоровых добровольцев свидетельствуют об отсутствии фармакокинетического и клинически значимого взаимодействия золмитриптана и эрготамина. Однако из-за теоретического риска коронарного ангиоспазма совместное применение этих препаратов противопоказано. Рекомендуется применять золмитриптан не ранее чем через 24 ч после приема препаратов эрготамина или его производных.

После применения моклобемида (ингибитор МАО-А) отмечалось небольшое увеличение (на 26%) AUC золмитриптана и трехкратное увеличение AUC его активного метаболита.

После приема циметидина, ингибитора цитохрома Р450, отмечалось увеличение Т_1/2 золмитриптана на 44% и увеличение AUC на 48%. Т_1/2 и AUC активного N-дезметилированного метаболита увеличивались вдвое. Поэтому для пациентов, принимающих циметидин, суммарная доза золмитриптана, принятая в течение суток, не должна превышать 5 мг. Основываясь на общем профиле взаимодействия золмитриптана, нельзя исключить возможность его взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP1A2 цитохрома Р450. Поэтому для пациентов, принимающих селективные ингибиторы изофермента CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин и другие хинолоны), суммарная доза золмитриптана, принятая в течение суток, не должна превышать 5 мг.

Фармакокинетическое взаимодействие золмитриптана с селегилином (ингибитор МАО-В) и флуоксетином (селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) не было подтверждено. Однако при одновременном применении триптанов и СИОЗС или СИОЗСиН (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина) были описаны случаи развития серотонинового синдрома (см. раздел "Особые указания").

Как и другие агонисты серотониновых 5НТ_1D/1D-рецепторов, золмитриптан может замедлять абсорбцию других лекарственных средств.

Побочные эффекты могут быть более частыми при совместном приеме триптанов и растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Информация о передозировке препарата Арифам отсутствует.

Амлодипин

Информация о преднамеренной передозировке у человека ограничена.

Имеющиеся данные демонстрируют, что значительная передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Наблюдались случаи выраженной и вероятно длительной системной гипотензии вплоть до развития шока со смертельным исходом.

При клинически значимой гипотензии вследствие передозировки амлодипина необходима активная поддержка функционирования сердечно-сосудистой системы, включая частый мониторинг сердечной и дыхательной функций, подъем конечностей, контроль ОЦК и диуреза.

Для восстановления тонуса сосудов и АД может быть эффективным применение сосудосуживающих средств при отсутствии противопоказаний к их применению. В/в введение глюконата кальция может способствовать ликвидации блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях может быть целесообразным промывание желудка. У здоровых добровольцев применение активированного угля в течение 2 ч после приема 10 мг амлодипина приводило к снижению скорости абсорбции амлодипина.

Поскольку амлодипин в высокой степени связывается с белками, диализ вряд ли будет эффективен.

Индапамид

Индапамид не проявлял токсичности при применении в дозах до 40 мг, т.е. в 27 раз выше терапевтической дозы.

Признаками острого отравления являются, главным образом, водно-электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия). В клинической картине могут отмечаться тошнота, рвота, гипотензия, спазмы мышц, вертиго, сонливость, спутанность сознания, полиурия или олигурия, возможно, вплоть до анурии (вследствие гиповолемии).

Начальные меры неотложной помощи включают быстрое выведение принятых веществ(а) посредством промывания желудка и/или назначения активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса до нормы в специализированном отделении.

Симптомы: при однократном приеме внутрь золмитриптана в дозе 50 мг здоровыми добровольцами обычно отмечался седативный эффект.

Лечение: для золмитриптана нет специфического антидота. В случае выраженной интоксикации рекомендуются мероприятия интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких, а также наблюдение и поддержку функции сердечно-сосудистой системы. Эффект гемодиализа и перитонеального диализа в отношении концентрации золмитриптана в сыворотке не установлен. Т_1/2 золмитриптана составляет 2.5-3 ч, поэтому при передозировке наблюдение за пациентом должно продолжаться, как минимум, в течение 15 ч или пока имеются симптомы передозировки.