Арифам и Нифедипин

• артериальная гипертензия у пациентов, которым требуется терапия амлодипином и индапамидом.

• ишемическая болезнь сердца - для профилактики приступов при различных формах стенокардии, в том числе и вазоспастической стенокардии (стенокардия Принцметала);
• артериальная гипертензия (монотерапия или в сочетании с другими антигипертензивными средствами).

Внутрь, по 1 таб. 1 раз/сут, предпочтительно утром. Таблетку необходимо проглатывать, не разжевывая и запивая водой.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания")

При тяжелом поражении почек (КК менее 30 мл/мин) прием препарата противопоказан. Коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени не требуется.

Пациенты пожилого возраста (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика")

Препарат Арифам может назначаться пожилым пациентам с учетом функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания")

При тяжелом поражении печени терапия препаратом Арифам противопоказана. Рекомендации по дозированию амлодипина не установлены для пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени, поэтому дозу следует подбирать с осторожностью, и лечение следует начинать с наименьшей дозы (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").

Дети и подростки

В настоящее время нет данных по безопасности и эффективности применения препарата Арифам у детей и подростков.

Таблетки Кордафен предназначены для приема внутрь. Принимают независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством жидкости.

Начальная доза составляет по 10 мг (1 таблетка) 3 раза в день. В случае необходимости дозу можно повысить до 20 мг 2 раза в день под контролем артериального давления. Максимальная суточная доза составляет 40 мг.

У пожилых больных или больных, получающих комбинированную (антиангинальную или гипотензивную) терапию, а также при нарушении функции печени, у пациентов с тяжелыми нарушениями мозгового кровообращения доза должна быть уменьшена. У больных, требующих приема высших доз нифедипина, следует применять препарат в лекарственных формах пролонгированного действия.

• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность или печеночная энцефалопатия;
• гипокалиемия;
• выраженная гипотензия;
• шок (включая кардиогенный шок);
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, аортальный стеноз высокой степени);
• сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда с нестабильной гемодинамикой;
• непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. препарат содержит лактозу);
• период кормления грудью;
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина или любому из вспомогательных веществ.

С осторожностью следует назначать препарат при снижении ОЦК (прием диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея), пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени, периферическими отеками и асцитом, при ИБС, хронической сердечной недостаточности, пациентам с удлиненным интервалом QT, при брадикардии, хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса по классификации NYHA, сахарном диабете, стенозе почечной артерии (в т.ч. двустороннем), пациентам с единственной функционирующей почкой, при почечной недостаточности, подагре, пациентам пожилого возраста.

• повышенная чувствительность к нифедипину (и другим производным дигидропиридина) или другим компонентам препарата;
• кардиогенный шок, коллапс, выраженный аортальный стеноз, нестабильная стенокардия;
• после перенесенного инфаркта миокарда (первые 4 недели);
• непереносимость лактозы;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.), хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, синдром слабости синусового узла, беременность (до 20 недель), период лактации.

С осторожностью: выраженный стеноз устья аорты или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, выраженная брадикардия или тахикардия, синдром слабости синусового узла, злокачественная артериальная гипертензия, инфаркт миокарда с левожелудочковой недостаточностью, нестабильная стенокардия, одновременное назначение бета-адреноблокаторов или сердечных гликозидов, одновременный прием рифампицина, тяжелые нарушения мозгового кровообращения, нарушения функции печени и/или почек, гемодиализ (риск возникновения артериальной гипотензии), пожилой возраст.

Наиболее часто наблюдаемые нежелательные реакции во время лечения амлодипином и индапамидом включают сонливость, головокружение, головную боль, сердцебиение, покраснение лица, боль в животе, тошноту, отек голени, отеки и утомляемость.

Во время лечения амлодипином и индапамидом наблюдались нежелательные реакции, представленные ниже. Частота классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить на основе имеющихся данных).

¹ приводит к дегидратации и ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и степень выраженности этого эффекта незначительны.

² наиболее часто в сочетании с холестазом.

При применении амлодипина наблюдались исключительно редкие случаи экстрапирамидного синдрома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявления чрезмерной вазодилатации (бессимптомное снижение артериального давления, развитие или усугубление сердечной недостаточности, "приливы" крови к коже лица, гиперемия кожи лица, чувство жара), тахикардия, сердцебиение, аритмия, периферические отеки, загрудинные боли; редко - чрезмерное снижение артериального давления, обморок, у некоторых пациентов, особенно в начале лечения, возможно появление приступов стенокардии, что требует отмены препарата. Описаны единичные случаи инфаркта миокарда.

Со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, слабость, сонливость. При длительном приеме внутрь в высоких дозах - парестезии конечностей, депрессия, чувство тревоги, экстрапирамидные (паркинсонические) нарушения (атаксия, "маскообразное" лицо, шаркающая походка, скованность движений рук и ног, тремор кистей и пальцев рук, затрудненное глотание).

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, повышение аппетита, диспепсия (тошнота, диарея или запор); редко - гиперплазия десен (кровоточивость, болезненность, отечность), при длительном приеме - нарушения функции печени (внутрипеченочный холестаз, повышение активности "печеночных" ферментов).

Со стороны органов кроветворения: анемия, бессимптомный агранулоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения.

Аллергические реакции: редко - кожный зуд, крапивница, экзантема, эксфолиативный дерматит, фотодерматит; очень редко - аутоиммунный гепатит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артрит, редко - артралгия, отечность суставов, миалгия, судороги верхних и нижних конечностей.

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение суточного диуреза, ухудшение функции почек (у больных с почечной недостаточностью).

Прочие: редко - затруднение дыхания, кашель; очень редко - нарушение зрения (в том числе транзиторная слепота при максимальной концентрации нифедипина в плазме крови), гинекомастия (у пожилых больных, полностью исчезающая после отмены препарата), гипергликемия, галакторея, отек легких, бронхоспазм, увеличение массы тела.

Механизм действия

Амлодипин является ингибитором притока ионов кальция, производное дигидропиридина (блокатор медленных кальциевых каналов, или антагонист ионов кальция), который ингибирует трансмембранный приток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкие мышцы сосудов.

Индапамид – производное сульфонамида с индольным кольцом, относящееся к фармакологической группе тиазидоподобных диуретиков. Действует путем уменьшения реабсорбции натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. Индапамид повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и, в меньшей степени, экскрецию калия и магния, тем самым повышая диурез и оказывая антигипертензивное действие.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя в течение 24 ч. В связи с медленным развитием эффекта амлодипин обычно не вызывает острую гипотензию.

Амлодипин не оказывает нежелательного влияния на липидный обмен и не вызывает изменения липидного профиля плазмы крови, поэтому он подходит для применения у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Антигипертензивная активность индапамида связана с улучшением эластических свойств артерий и снижением артериолярного и общего периферического сосудистого сопротивления.

В клинических исследованиях II и III фаз при использовании индапамида в режиме монотерапии в дозах, не оказывающих выраженного диуретического эффекта, был продемонстрирован 24-часовой гипотензивный эффект.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка сердца.

Увеличение дозы тиазидных диуретиков выше определенных сопровождается достижением плато терапевтического эффекта, но сопровождается возникновением побочных реакций. Если терапия не приводит к желаемому терапевтическому эффекту, дозу препарата увеличивать не следует.

Было также показано, что при кратковременном, средней продолжительности и длительном применении у пациентов с артериальной гипертензией индапамид:

• не влияет на показатели липидного обмена, в т.ч. на уровень триглицеридов, холестерина, ЛПНП и ЛПВП;
• не влияет на показатели обмена углеводов, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом.

Селективный блокатор "медленных" кальциевых каналов, производное 1,4-дигидропиридина. Оказывает вазодилатирующее, антиангинальное и гипотензивное действие. Уменьшает ток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки коронарных и периферических артерий; в высоких дозах подавляет высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо. Уменьшает количество функционирующих каналов, не оказывая воздействия на время их активации, инактивации и восстановления. Разобщает процессы возбуждения и сокращения в миокарде, опосредуемые тропомиозином и тропонином, и в гладких мышцах сосудов, опосредуемые кальмодулином. В терапевтических дозах нормализует трансмембранный ток ионов кальция, нарушенный при ряде патологических состояний, прежде всего при артериальной гипертензии. Не влияет на тонус вен. Усиливает коронарный кровоток, улучшает кровоснабжение ишемизированных зон миокарда без развития феномена "обкрадывания", активирует функционирование коллатералей. Расширяя периферические артерии, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, тонус миокарда, постнагрузку, потребность миокарда в кислороде и увеличивает длительность диастолического расслабления левого желудочка (ЛЖ). Практически не влияет на синоаурикулярный и атриовентрикулярный узлы и не обладает антиаритмической активностью. Усиливает почечный кровоток, вызывает умеренный натрийурез. Отрицательное хроно-, дромо- и инотропное действие перекрывается рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы и увеличением частоты сердечных сокращений в ответ на периферическую вазодилатацию. Эффект наступает через 20 мин - при приеме препарата внутрь, длительность эффекта 4-6 ч.

Одновременное применение амлодипина и индапамида не изменяет их фармакокинетические свойства по сравнению с раздельным применением этих средств.

Амлодипин

Амлодипин представлен в препарате Арифам в форме с немедленным высвобождением.

Всасывание и распределение

Амлодипин хорошо всасывается при приеме внутрь в терапевтических дозах, при этом C_max в плазме крови достигается через 6–12 ч после приема препарата внутрь. Абсолютная биодоступность составляет от 64% до 80%. V_d составляет около 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что приблизительно 97.5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Метаболизм и выведение

Терминальный Т_1/2 амлодипина из плазмы крови составляет приблизительно 35-50 ч, что согласуется с приемом препарата 1 раз/сут. Амлодипин активно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, при этом 10% исходного соединения в неизменном виде и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Имеются очень ограниченные клинические данные по применению амлодипина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина уменьшается, что приводит к увеличению Т_1/2 и увеличению AUC приблизительно на 40-60%.

Применение у пожилых пациентов. Время достижения C_max амлодипина в плазме крови не различается у пожилых и молодых людей. Клиренс амлодипина у пожилых пациентов имеет тенденцию к уменьшению, в результате чего увеличиваются AUC и Т_1/2. Увеличение AUC и Т_1/2 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожидаемым величинам для данных возрастных групп пациентов.

Индапамид

Индапамид 1.5 мг в препарате Арифам модифицированного высвобождения, распределен в специальном матриксе-носителе, что позволяет постепенно высвобождать индапамид.

Всасывание

Высвободившаяся доля индапамида быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи незначительно повышает скорость всасывания, но не влияет на полноту всасывания.

C_max препарата в плазме крови достигается приблизительно через 12 ч после перорального приема однократной дозы; при повторных приемах колебания концентрации препарата в плазме крови в промежуток между двумя приемами препарата сглаживаются. Наблюдается внутрииндивидуальная вариабельность показателей всасывания препарата.

Распределение

Связывание индапамида с белками плазмы крови составляет 79%. Т_1/2 составляет 14-24 ч (в среднем 18 ч). C_ss достигается через 7 дней. Повторный прием не приводит к накоплению.

Выведение

Выведение препарата происходит в основном с мочой (70% дозы) и с калом (22%) в форме неактивных метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические показатели не изменяются.

Нифедипин почти полностью всасывается в ЖКТ (более 90%). Абсолютная биодоступность составляет 40 - 70%. Нифедипин подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень (40-60%). После приема внутрь 1 таблетки 10 мг максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 30 - 60 мин. Период полувыведения - 2 - 4 часа. Связь нифедипина с белками плазмы крови (альбуминами) составляет 94 - 97%. Действующее вещество проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко. Менее 5% введенной дозы проникает через гематоэнцефалический барьер. Нифедипин в основном метаболизируется до 3-х фармакологически неактивных метаболитов, и в таком виде с мочой выводится примерно 60- 80% введенной дозы. Остальная доза выводится через желчевыводящие пути и с калом.

Учитывая эффект отдельных компонентов данной комбинации при беременности и кормлении грудью:

• препарат Арифам не рекомендуется применять во время беременности;
• препарат Арифам противопоказан для применения во время кормления грудью.

Беременность

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина у беременных женщин не установлена. В экспериментальных исследованиях на животных токсическое действие в отношении репродуктивной системы установлено при использовании препарата в высоких дозах.

Индапамид

В настоящий момент нет достаточного количества данных по применению индапамида во время беременности (описано менее 300 случаев). Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызвать гиповолемию у матери, а также уменьшить маточно-плацентарный кровоток, что может привести к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи гипогликемии и тромбоцитопении у новорожденных на фоне приема диуретиков незадолго до родов. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого токсического воздействия на репродуктивную функцию.

Период грудного вскармливания

Амлодипин

Способность амлодипина проникать в грудное молоко не изучена.

Индапамид

Неизвестно, выделяется ли индапамид или его метаболиты с грудным молоком. Прием тиазидных диуретиков вызывает уменьшение количества грудного молока или подавление лактации. У новорожденного при этом может развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамида и гипокалиемия. Риск для новорожденного/младенца не может быть исключен.

Фертильность

Амлодипин

У некоторых пациентов, получавших блокаторы медленных кальциевых каналов, наблюдались обратимые биохимические изменения в головках сперматозоидов. Не имеется достаточно клинических данных, касающихся потенциального эффекта амлодипина на репродуктивную функцию. В исследовании на крысах были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов.

Индапамид

Исследования репродуктивной токсичности не показали влияние на репродуктивную функцию у крыс обоего пола. Можно предположить отсутствие влияния на фертильность у человека.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности нифедипина при беременности не проводилось. Применение нифедипина при беременности не рекомендуется.

Поскольку нифедипин выделяется с грудным молоком, следует избегать его применения в период лактации либо прекратить грудное вскармливание во время лечения.

В экспериментальных исследованиях было выявлено эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие нифедипина.

Печеночная энцефалопатия

При нарушении функции печени тиазидоподобные диуретики могут вызвать печеночную энцефалопатию, особенно в случае электролитного дисбаланса. В связи с наличием в составе индапамида при развитии этого явления применение препарата Арифам следует немедленно прекратить.

Фоточувствительность

Описаны случаи реакций фоточувствительности при приеме тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (см. раздел "Побочное действие"). Если реакция фоточувствительности возникла во время лечения, рекомендуется прекратить лечение. Если повторное назначение диуретика считается необходимым, рекомендуется защищать открытые части тела от воздействия солнца или искусственных ультрафиолетовых лучей.

Гипертонический криз

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Водно-электролитный баланс

Содержание ионов натрия в плазме крови. До начала лечения необходимо определить содержание ионов натрия в плазме крови. На фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. Все диуретические средства способны вызвать гипонатриемию, которая иногда приводит к серьезным осложнениям. Гипонатриемия на начальном этапе может не сопровождаться клиническими симптомами, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Более частый контроль содержания ионов натрия показан пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени (см. разделы "Побочное действие" и "Передозировка").

Содержание ионов калия в плазме крови. Истощение запасов калия с развитием гипокалиемии представляет собой основной риск, связанный с приемом тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Необходимо предотвращать развитие гипокалиемии (<3.4 ммоль/л), у пациентов с высоким риском, а именно, пожилого возраста, ослабленных и/или получающих сочетанную медикаментозную терапию, пациентов с циррозом печени, периферическими отеками и асцитом, ИБС, сердечной недостаточностью. У таких пациентов гипокалиемия усиливает кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск развития аритмии.

Лица с удлиненным интервалом QT также относятся к группе риска, независимо от происхождения этого нарушения - врожденного или ятрогенного. Гипокалиемия, а также брадикардия, являются факторами, способствующими возникновению тяжелой аритмии, в частности, потенциально фатальной тахикардии типа "пируэт".

Во всех указанных выше ситуациях необходимо чаще измерять концентрацию калия в плазме крови. Первое измерение уровня ионов калия в плазме крови следует провести в течение первой недели от начала лечения.

При появлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.

Содержание кальция в плазме крови. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут снижать экскрецию кальция с мочой и вызывать незначительное и временное повышение уровня кальция в плазме крови. Истинная гиперкальциемия может быть связана с ранее не диагностированным гиперпаратиреозом. До исследования функции паращитовидной железы лечение следует прекратить.

Содержание глюкозы в плазме крови

В связи с наличием индапамида необходимо контролировать уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

Сердечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью лечение следует проводить с осторожностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класса III и IV по классификации NYHA) частота развития отека легких была выше в группе, получавшей амлодипин, чем в группе плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, в т.ч. амлодипин, следует с осторожностью применять у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут увеличивать риск сердечно-сосудистых событий и смертельного исхода.

Функция почек

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики в полной мере эффективны только при нормальной или незначительно нарушенной функции почек (уровень креатинина в плазме крови ниже 25 мг/л, т.е. 220 мкмоль/л у взрослых пациентов). У пожилых пациентов нормальный уровень креатинина в плазме следует рассчитывать в зависимости от возраста, массы тела и пола.

В начале лечения у пациентов может наблюдаться снижение СКФ, обусловленное гиповолемией, которая, в свою очередь, вызвана потерей воды и ионов натрия на фоне приема диуретических препаратов. Это может привести к повышению концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Такая транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет клинического значения при нормальной функции почек, однако может усилить уже существующую почечную недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью амлодипин можно применять в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится из организма посредством диализа.

Эффекты комбинированного препарата Арифам при нарушении функции почек не изучались. При нарушении функции почек дозу препарата следует подбирать с учетом содержания отдельных компонентов.

Мочевая кислота

В связи с наличием индапамида у пациентов с гиперурикемией может увеличиться риск развития приступов подагры.

Функция печени

У пациентов с нарушением функции печени Т_1/2 и AUC амлодипина увеличиваются. Рекомендации по дозированию для таких пациентов не установлены. Прием амлодипина необходимо начать с наиболее низких доз и соблюдать меры предосторожности, как в начале лечения, так и при увеличении дозы.

Эффекты комбинированного приема амлодипина + индапамида при нарушении функции печени не изучались. Принимая во внимание эффекты раздельного применения индапамида и амлодипина, препарат Арифам противопоказан для применения у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, при лечении пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени следует соблюдать осторожность.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста могут принимать препарат Арифам с учетом функции почек (см. разделы "Режим дозирования" и "Фармакологическое действие").

Вспомогательные вещества

Арифам не следует применять для лечения пациентов с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Арифам оказывает небольшое, либо умеренное влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами.

Амлодипин оказывает незначительное либо умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Если у пациентов, получающих амлодипин, наблюдается головокружение, головная боль, утомляемость или тошнота, способность к реагированию может быть нарушена. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Индапамид не влияет на внимательность, но в отдельных случаях могут возникать различные реакции, связанные со снижением АД, особенно в начале лечения или при добавлении другого антигипертензивного препарата. В результате может нарушаться способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Препарат может усилить симптомы ИБС, вызывать проявления острого инфаркта миокарда, особенно у больных, в начале лечения или при повышении дозы препарата.

Больным, принимавших бета-адреноблокаторы, не следует резко прерывать лечение этими средствами (до начала терапии нифедипином), в виду возможности усиления симптомов ишемии миокарда.

Следует применять с осторожностью у больных с сердечной недостаточностью, аортальным стенозом, особенно при сопутствующем лечении бета-адреноблокаторами, т.к. нифедипин может ускорить проявление или ухудшить уже существующую симптоматику сердечной недостаточности. Следует обращать внимание на периферические отеки.

Нифедипин, снижая общее сосудистое периферическое сопротивление, может вызывать выраженную артериальную гипотензию, поэтому следует тщательно контролировать АД, особенно в начальный период лечения и после повышения дозы препарата.

Нифедипин, применяемый продолжительное время, может усилить симптомы ишемической болезни сердца, вызывать инфаркт миокарда, а также повысить смертность больных артериальной гипертензией или хронической ишемической болезнью сердца.

Нифедипин может применяться у больных с непереносимостью или устойчивостью к органическим нитратам.

Если во время терапии пациенту требуется провести хирургическое вмешательство под общей анестезией, необходимо проинформировать врача-анестезиолога о характере проводимой терапии.

Влияние препарата на вождение автотранспорта и управлению механизмами

При приеме Кордафена , особенно в начале лечения, возможно замедление скорости реакции, связанное со снижением артериального давления.

Это необходимо учитывать лицам, занимающимися потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Амлодипин

Дантролен (в/в введение): у животных наблюдалась фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс с летальным исходом на фоне гиперкалиемии после приема верапамила и в/в введения дантролена. В связи с риском развития гиперкалиемии рекомендуется избегать совместного применения блокаторов медленных кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов с предрасположенностью к злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может увеличиваться биодоступность амлодипина, что приводит к усилению эффектов снижения АД.

Ингибиторы цитохрома CYP3A4: Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты из группы азолов, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления данных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пожилых пациентов. Может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4: Информация о влиянии индукторов цитохрома CYP3A4 на амлодипин отсутствует. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой продырявленный) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Амлодипин следует с осторожностью применять совместно с индукторами CYP3A4.

Влияние амлодипина на другие лекарственные препараты

Амлодипин оказывает дополнительное гипотензивное действие при одновременном приеме с другими препаратами, обладающими антигипертензивным действием.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Симвастатин: одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина 80 мг приводило к 77%-ному увеличению концентрации симвастатина по сравнению с монотерапией симвастатином. У пациентов, получающих амлодипин, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут.

Индапамид

Комбинации лекарственных препаратов, применение которых не рекомендуется

Препараты лития

При одновременном применении индапамида и препаратов лития может наблюдаться повышение уровня лития в плазме крови с признаками передозировки, как при бессолевой диете (пониженная экскреция лития с мочой). Однако если применение диуретиков является необходимым, требуется тщательный мониторинг лития в плазме и коррекция дозировки.

Комбинации, при применении которых требуется соблюдение мер предосторожности

Препараты, вызывающие тахикардию типа "пируэт":

• антиаритмические препараты IА класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические средства III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые антипсихотические препараты: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифторперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол);
• другие: бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для в/в введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамицин для в/в введения.

Повышенный риск желудочковых аритмий, особенно тахикардии типа "пируэт" (гипокалиемия как фактор риска)

Перед назначением препаратов, вызывающих тахикардию типа "пируэт" на фоне приема препарата Арифам следует провести исследование с целью выявления гипокалиемии и провести коррекцию при необходимости. Требуется мониторинг клинического состояния, электролитов плазмы и ЭКГ.

При наличии гипокалиемии следует применять препараты, не вызывающие тахикардию типа "пируэт".

НПВП (системное применение), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, салициловая кислота в высоких дозах (≥3 г/сут)

Возможное снижение антигипертензивного эффекта индапамида. Риск развития острой почечной недостаточности у пациентов с дегидратацией (сниженной клубочковой фильтрацией). В начале лечения следует проводить гидратацию и мониторинг функции почек.

Ингибиторы АПФ

Риск внезапной гипотензии и/или острой почечной недостаточности в начале лечения ингибитором АПФ на фоне уже имеющегося снижения уровня натрия (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии).

При артериальной гипертензии, если предшествующее лечение диуретиками могло вызвать уменьшение уровня натрия, необходимо:

• за 3 дня до начала лечения ингибитором АПФ прекратить прием диуретиков. В дальнейшем, при необходимости, прием диуретиков можно возобновить;
• или назначить ингибитор АПФ в низкой начальной дозе и постепенно повышать дозу.

При хронической сердечной недостаточности лечение ингибиторами АПФ следует начинать с низких доз с возможным предварительным снижением доз диуретиков.

Во всех случаях следует проводить мониторинг функции почек (уровень креатинина в плазме крови) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Другие препараты, вызывающие гипокалиемию: амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикоиды (системное назначение), тетракозактид, слабительные, стимулирующие моторику кишечника

Повышенный риск развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Следует проводить мониторинг концентрации калия в плазме крови и, при необходимости, ее коррекцию. Это особенно актуально при сопутствующем лечении сердечными гликозидами. Следует использовать слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия усиливает токсические эффекты сердечных гликозидов. Следует проводить мониторинг концентрации калия в плазме крови и показателей ЭКГ, а также коррекцию лечения при необходимости.

Баклофен

Усиление антигипертензивного эффекта. В начале лечения следует проводить гидратацию и мониторинг функции почек.

Аллопуринол

Одновременное применение с индапамидом может увеличивать риск возникновения реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Комбинации препаратов, требующие внимания

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен)

Хотя у некоторых пациентов применение комбинации является целесообразным, может возникать гипокалиемия или гиперкалиемия (особенно у пациентов с почечной недостаточностью и сахарным диабетом). Следует наблюдать за концентрацией калия в плазме крови и показателями ЭКГ и, если необходимо, пересматривать лечение.

Метформин

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне диуретиков, особенно "петлевых", при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные вещества

При дегидратации, вызванной диуретиками, имеется повышенный риск развития острой почечной недостаточности, в особенности при использовании йодсодержащих контрастных веществ в высоких дозах. Перед введением йодсодержащего препарата следует компенсировать потерю жидкости.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики

Наблюдается повышенный риск ортостатической гипотензии и усиления антигипертензивного эффекта (аддитивный эффект).

Соли кальция

Вследствие снижения выведения кальция с мочой имеется риск гиперкальциемии.

Циклоспорин, такролимус

Наблюдается риск повышения уровня креатинина в плазме крови без каких-либо изменений концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при отсутствии потери воды/натрия.

Кортикостероиды, тетракозактид (системное применение)

Снижение антигипертензивного эффекта (задержка воды/натрия вследствие приема кортикостероидов).

При одновременном применении с антигипертензивными препаратами, диуретиками, производными фенотиазина усиливается антигипертензивное действие нифедипина.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами возможно развитие выраженной артериальной гипотензии; в отдельных случаях - развитие сердечной недостаточности.

При одновременном применении с нитратами усиливается антиангинальный эффект нифедипина.

При одновременном применении с препаратами кальция уменьшается эффективность нифедипина в связи с антагонистическим взаимодействием, обусловленным повышением концентрации ионов кальция в экстрацеллюлярной жидкости.

Описаны случаи развития мышечной слабости при одновременном применении с солями магния.

При одновременном применении с дигоксином возможно замедление выведения дигоксина из организма и, следовательно, повышение его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с дилтиаземом усиливается антигипертензивное действие.

При одновременном применении с теофиллином возможны изменения концентрации теофиллина в плазме крови.

Рифампицин индуцирует активность ферментов печени, ускоряя метаболизм нифедипина, что приводит к уменьшению его эффективности.

При одновременном применении с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином уменьшается концентрация нифедипина в плазме крови.

Имеются сообщения о повышении концентрации нифедипина в плазме крови и увеличении его AUC при одновременном применении с флуконазолом, итраконазолом.

При одновременном применении с флуоксетином возможно усиление побочного действия нифедипина.

В отдельных случаях при одновременном применении с хинидином возможно снижение концентрации хинидина в плазме крови, а при отмене нифедипина возможно значительное повышение концентрации хинидина, что сопровождается удлинением интервала QT на ЭКГ.

Циметидин и, в меньшей степени ранитидин, повышают концентрацию нифедипина в плазме крови и, таким образом, усиливают его антигипертензивное действие.

Этанол может усиливать действие нифедипина (чрезмерная артериальная гипотензия), что вызывает головокружение и другие нежелательные реакции.

Информация о передозировке препарата Арифам отсутствует.

Амлодипин

Информация о преднамеренной передозировке у человека ограничена.

Имеющиеся данные демонстрируют, что значительная передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Наблюдались случаи выраженной и вероятно длительной системной гипотензии вплоть до развития шока со смертельным исходом.

При клинически значимой гипотензии вследствие передозировки амлодипина необходима активная поддержка функционирования сердечно-сосудистой системы, включая частый мониторинг сердечной и дыхательной функций, подъем конечностей, контроль ОЦК и диуреза.

Для восстановления тонуса сосудов и АД может быть эффективным применение сосудосуживающих средств при отсутствии противопоказаний к их применению. В/в введение глюконата кальция может способствовать ликвидации блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях может быть целесообразным промывание желудка. У здоровых добровольцев применение активированного угля в течение 2 ч после приема 10 мг амлодипина приводило к снижению скорости абсорбции амлодипина.

Поскольку амлодипин в высокой степени связывается с белками, диализ вряд ли будет эффективен.

Индапамид

Индапамид не проявлял токсичности при применении в дозах до 40 мг, т.е. в 27 раз выше терапевтической дозы.

Признаками острого отравления являются, главным образом, водно-электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия). В клинической картине могут отмечаться тошнота, рвота, гипотензия, спазмы мышц, вертиго, сонливость, спутанность сознания, полиурия или олигурия, возможно, вплоть до анурии (вследствие гиповолемии).

Начальные меры неотложной помощи включают быстрое выведение принятых веществ(а) посредством промывания желудка и/или назначения активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса до нормы в специализированном отделении.

Симптомы: головная боль, гиперемия кожи лица, длительное выраженное снижение АД, подавление функции синусного узла, брадикардия, брадиаритмия.

Лечение: при тяжелом отравлении (коллапс, угнетение синусного узла) проводят промывание желудка, назначают активированный уголь. Антидотом являются препараты ионов кальция: показано медленное в/в введение 10% раствора кальция хлорида или кальция глюконата, с последующим переключением на длительную инфузию. При выраженном снижении АД - в/в введение допамина или добутамина. При нарушениях проводимости - атропин, изопреналин или искусственный водитель ритма. При развитии сердечной недостаточности - в/в введение строфантина. Катехоламины следует применять только при угрозе жизни (в связи с их пониженной эффективностью требуется высокая дозировка, вследствие чего возрастает опасность развития аритмии). Рекомендуется контроль за концентрацией в крови глюкозы (может снижаться высвобождение инсулина) и электролитов (ионы калия и кальция). Гемодиализ неэффективен.