Арифам и Обзидан

• артериальная гипертензия у пациентов, которым требуется терапия амлодипином и индапамидом.

• артериальная гипертензия;
• стенокардия напряжения;
• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);
• синусовая тахикардия (в т.ч. при гипертиреозе);
• наджелудочковая тахикардия;
• мерцательная тахиаритмия;
• наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия;
• профилактика инфаркта миокарда (систолическое АД выше 100 мм рт.ст.);
• эссенциальный тремор;
• мигрень (профилактика приступов);
• в качестве симптоматической терапии тиреотоксикоза и тиреотоксического криза (при непереносимости тиреостатических лекарственных средств);
• симпато-адреналовые кризы на фоне диэнцефального синдрома.

Внутрь, по 1 таб. 1 раз/сут, предпочтительно утром. Таблетку необходимо проглатывать, не разжевывая и запивая водой.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания")

При тяжелом поражении почек (КК менее 30 мл/мин) прием препарата противопоказан. Коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени не требуется.

Пациенты пожилого возраста (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика")

Препарат Арифам может назначаться пожилым пациентам с учетом функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания")

При тяжелом поражении печени терапия препаратом Арифам противопоказана. Рекомендации по дозированию амлодипина не установлены для пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени, поэтому дозу следует подбирать с осторожностью, и лечение следует начинать с наименьшей дозы (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").

Дети и подростки

В настоящее время нет данных по безопасности и эффективности применения препарата Арифам у детей и подростков.

Таблетки следует принимать внутрь, до еды, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости.

При артериальной гипертензии назначают по 40 мг 2 раза/сут. При недостаточной выраженности гипотензивного эффекта суточную дозу увеличивают до 120 мг (по 40 мг 3 раза/сут) или до 160 мг (по 80 мг 2 раза/сут). Максимальная суточная доза – 320 мг.

При стенокардии, нарушениях сердечного ритма начальная суточная доза составляет 60 мг (по 20 мг 3 раза/сут), затем суточную дозу увеличивают до 80-120 мг, разделяя ее на 2-3 приема. Максимальная суточная доза – 240 мг.

Для профилактики мигрени, а также при эссенциальном треморе препарат назначают в начальной дозе 120 мг (по 40 мг 3 раза/сут).

Для профилактики повторного инфаркта миокарда терапию Обзиданом следует начинать между 5-м и 21-м днем после перенесенного инфаркта миокарда. Препарат назначают в дозе 120 мг (по 40 мг 3 раза)/сут в течение 2-3 дней, а затем продолжают прием препарата по 80 мг 2 раза/сут. При необходимости можно назначать Обзидан в суточной дозе 180-240 мг в 2-3 приема.

При гипертиреозе (симптоматическая терапия) Обзидан назначают по 40 мг 3-4 раза/сут.

При нарушении функции почек необходимо снизить первоначальную дозу или увеличить интервал между приемами препарата.

При нарушении функции печени необходимо снижение дозы препарата.

• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность или печеночная энцефалопатия;
• гипокалиемия;
• выраженная гипотензия;
• шок (включая кардиогенный шок);
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, аортальный стеноз высокой степени);
• сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда с нестабильной гемодинамикой;
• непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. препарат содержит лактозу);
• период кормления грудью;
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина или любому из вспомогательных веществ.

С осторожностью следует назначать препарат при снижении ОЦК (прием диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея), пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени, периферическими отеками и асцитом, при ИБС, хронической сердечной недостаточности, пациентам с удлиненным интервалом QT, при брадикардии, хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса по классификации NYHA, сахарном диабете, стенозе почечной артерии (в т.ч. двустороннем), пациентам с единственной функционирующей почкой, при почечной недостаточности, подагре, пациентам пожилого возраста.

• AV-блокада II и III степени;
• синоатриальная блокада;
• синусовая брадикардия;
• артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.);
• неконтролируемая хроническая сердечная недостаточность IIБ-III стадии;
• острая сердечная недостаточность;
• острый инфаркт миокарда (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.);
• кардиогенный шок;
• отек легких;
• синдром слабости синусового узла;
• стенокардия Принцметала;
• кардиомегалия (без признаков сердечной недостаточности);
• вазомоторный ринит;
• окклюзионные заболевания периферических сосудов (осложненные гангреной, симптомом перемежающейся хромоты или болью в покое);
• сахарный диабет;
• метаболический ацидоз (в т.ч. диабетический кетоацидоз);
• бронхиальная астма;
• склонность к бронхоспастическим реакциям;
• хроническая обструктивная болезнь легких (в т.ч. и в анамнезе);
• феохромоцитома (без одновременного использования альфа-адреноблокаторов);
• спастический колит;
• одновременный прием с антипсихотическими средствами и анксиолитиками (хлорпромазин, триоксазин и др.);
• одновременный прием с ингибиторами МАО;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью следует назначать препарат при AV-блокаде I степени, печеночной и/или почечной недостаточности, гипертиреозе, миастении, хронической сердечной недостаточности I-IIA стадии, феохромоцитоме, псориазе, аллергических реакциях в анамнезе, синдроме Рейно, при беременности, пациентам пожилого возраста, детям и подросткам в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Наиболее часто наблюдаемые нежелательные реакции во время лечения амлодипином и индапамидом включают сонливость, головокружение, головную боль, сердцебиение, покраснение лица, боль в животе, тошноту, отек голени, отеки и утомляемость.

Во время лечения амлодипином и индапамидом наблюдались нежелательные реакции, представленные ниже. Частота классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить на основе имеющихся данных).

¹ приводит к дегидратации и ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и степень выраженности этого эффекта незначительны.

² наиболее часто в сочетании с холестазом.

При применении амлодипина наблюдались исключительно редкие случаи экстрапирамидного синдрома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая брадикардия, AV-блокада, сердечная недостаточность, сердцебиение, нарушение проводимости миокарда, аритмии, снижение АД, ортостатическая гипотензия, боль в груди, спазм периферических артерий, похолодание конечностей.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, запор, боли в эпигастральной области, нарушение функции печени, изменение вкуса.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко – головная боль, бессонница, кошмарные сновидения, астенический синдром, снижение способности к быстрым психическим и двигательным реакциям, возбуждение, депрессия, парестезии, повышенная утомляемость, слабость, головокружение, сонливость, спутанность сознания или кратковременная потеря памяти, галлюцинации, тремор.

Со стороны дыхательной системы: ринит, заложенность носа, одышка, бронхоспазм, ларингоспазм.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия (у больных сахарным диабетом типа 1), гипергликемия (у больных сахарным диабетом типа 2).

Со стороны органов чувств: сухость слизистой оболочки глаз (уменьшение секреции слезной жидкости), нарушение остроты зрения, кератоконъюнктивит.

Со стороны половой системы: снижение либидо, снижение потенции.

Дерматологические реакции: алопеция, обострение течения псориаза, усиление потоотделения, гиперемия кожи, экзантема, псориазоподобные кожные реакции.

Со стороны эндокринной системы: снижение функции щитовидной железы.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Со стороны лабораторных показателей: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения; повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина.

Прочие: мышечная слабость, боль в спине или суставах, боль в грудной клетке, синдром отмены.

Механизм действия

Амлодипин является ингибитором притока ионов кальция, производное дигидропиридина (блокатор медленных кальциевых каналов, или антагонист ионов кальция), который ингибирует трансмембранный приток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкие мышцы сосудов.

Индапамид – производное сульфонамида с индольным кольцом, относящееся к фармакологической группе тиазидоподобных диуретиков. Действует путем уменьшения реабсорбции натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. Индапамид повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и, в меньшей степени, экскрецию калия и магния, тем самым повышая диурез и оказывая антигипертензивное действие.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя в течение 24 ч. В связи с медленным развитием эффекта амлодипин обычно не вызывает острую гипотензию.

Амлодипин не оказывает нежелательного влияния на липидный обмен и не вызывает изменения липидного профиля плазмы крови, поэтому он подходит для применения у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Антигипертензивная активность индапамида связана с улучшением эластических свойств артерий и снижением артериолярного и общего периферического сосудистого сопротивления.

В клинических исследованиях II и III фаз при использовании индапамида в режиме монотерапии в дозах, не оказывающих выраженного диуретического эффекта, был продемонстрирован 24-часовой гипотензивный эффект.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка сердца.

Увеличение дозы тиазидных диуретиков выше определенных сопровождается достижением плато терапевтического эффекта, но сопровождается возникновением побочных реакций. Если терапия не приводит к желаемому терапевтическому эффекту, дозу препарата увеличивать не следует.

Было также показано, что при кратковременном, средней продолжительности и длительном применении у пациентов с артериальной гипертензией индапамид:

• не влияет на показатели липидного обмена, в т.ч. на уровень триглицеридов, холестерина, ЛПНП и ЛПВП;
• не влияет на показатели обмена углеводов, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом.

Неселективный бета-адреноблокатор. Обладает антиангинальным, антигипертензивным и антиаритмическим действием. Неселективно блокируя β-адренорецепторы (75% β₁-адренорецепторы и 25% β₂–адренорецепторы), уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, в результате чего снижает внутриклеточное поступление кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (урежает ЧСС, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда).

В первые 24 ч применения препарата увеличивается ОПСС (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции β₂–адренорецепторов сосудов скелетной мускулатуры), но через 1–3 сут возвращается к исходному, а при длительном назначении снижается.

Антигипертензивный эффект препарата связан с уменьшением минутного объема сердца, уменьшением симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензиновой системы (имеет значение у больных с исходной гиперсекрецией ренина), снижением чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение АД) и влиянием на ЦНС. Антигипертензивный эффект стабилизируется к концу 2 недель курсового назначения.

Антиангинальное действие обусловлено снижением потребности миокарда в кислороде (за счет отрицательного хронотропного и инотропного эффекта). Уменьшение ЧСС ведет к удлинению диастолы и улучшению перфузии миокарда. За счет повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышать потребность в кислороде, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусового и эктопических водителей ритма и замедлением AV-проведения. Угнетение проведения импульсов отмечается преимущественно в антеградном и в меньшей степени в ретроградном направлениях через AV-узел и по дополнительным путям. За счет снижения потребности миокарда в кислороде происходит уменьшение выраженности ишемии миокарда, постинфарктная летальность может также уменьшаться благодаря антиаритмическому действию.

Способность предупреждать развитие головной боли сосудистого генеза обусловлена уменьшением выраженности расширения церебральных артерий вследствие блокады β–адренорецепторов сосудов, ингибированием вызываемых катехоламинами агрегации тромбоцитов и липолиза, снижением адгезивности тромбоцитов, предотвращением активации факторов свертывания крови во время высвобождения адреналина, стимуляцией поступления кислорода в ткани и уменьшением секреции ренина.

Уменьшение тремора на фоне применения пропранолола может быть обусловлено блокадой β₂-адренорецепторов.

Повышает атерогенные свойства крови. Усиливает сокращения матки (спонтанные и вызванные лекарственными средствами, стимулирующими миометрий). Повышает тонус бронхов.

Одновременное применение амлодипина и индапамида не изменяет их фармакокинетические свойства по сравнению с раздельным применением этих средств.

Амлодипин

Амлодипин представлен в препарате Арифам в форме с немедленным высвобождением.

Всасывание и распределение

Амлодипин хорошо всасывается при приеме внутрь в терапевтических дозах, при этом C_max в плазме крови достигается через 6–12 ч после приема препарата внутрь. Абсолютная биодоступность составляет от 64% до 80%. V_d составляет около 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что приблизительно 97.5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Метаболизм и выведение

Терминальный Т_1/2 амлодипина из плазмы крови составляет приблизительно 35-50 ч, что согласуется с приемом препарата 1 раз/сут. Амлодипин активно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, при этом 10% исходного соединения в неизменном виде и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Имеются очень ограниченные клинические данные по применению амлодипина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина уменьшается, что приводит к увеличению Т_1/2 и увеличению AUC приблизительно на 40-60%.

Применение у пожилых пациентов. Время достижения C_max амлодипина в плазме крови не различается у пожилых и молодых людей. Клиренс амлодипина у пожилых пациентов имеет тенденцию к уменьшению, в результате чего увеличиваются AUC и Т_1/2. Увеличение AUC и Т_1/2 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожидаемым величинам для данных возрастных групп пациентов.

Индапамид

Индапамид 1.5 мг в препарате Арифам модифицированного высвобождения, распределен в специальном матриксе-носителе, что позволяет постепенно высвобождать индапамид.

Всасывание

Высвободившаяся доля индапамида быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи незначительно повышает скорость всасывания, но не влияет на полноту всасывания.

C_max препарата в плазме крови достигается приблизительно через 12 ч после перорального приема однократной дозы; при повторных приемах колебания концентрации препарата в плазме крови в промежуток между двумя приемами препарата сглаживаются. Наблюдается внутрииндивидуальная вариабельность показателей всасывания препарата.

Распределение

Связывание индапамида с белками плазмы крови составляет 79%. Т_1/2 составляет 14-24 ч (в среднем 18 ч). C_ss достигается через 7 дней. Повторный прием не приводит к накоплению.

Выведение

Выведение препарата происходит в основном с мочой (70% дозы) и с калом (22%) в форме неактивных метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические показатели не изменяются.

Всасывание

После приема внутрь всасывается быстро и достаточно полно (90%). C_max в плазме крови достигается через 1-1.5 ч. Биодоступность после однократного приема внутрь составляет 30-40% (эффект "первого прохождения" через печень, микросомальное окисление), при длительном приеме – увеличивается (образуются метаболиты, ингибирующие ферменты печени), ее величина зависит от характера пищи и интенсивности печеночного кровотока.

Распределение

Обладает высокой липофильностью, накапливается в ткани легких, головном мозге, почках, сердце. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, в грудное молоко. Связь с белками плазмы крови - 90-95%. V_d - 3-5 л/кг.

Метаболизм

Биотрансформируется в печени путем глюкуронирования. Попадает с желчью в кишечник, деглюкуронизируется и реабсорбируется.

Выведение

Относительно быстро выводится из организма. T_1/2 - 3-5 ч, на фоне курсового введения может удлиняться до 12 ч. Выводится с мочой – 90%, в неизмененном виде – менее 1%. Не удаляется при гемодиализе.

Учитывая эффект отдельных компонентов данной комбинации при беременности и кормлении грудью:

• препарат Арифам не рекомендуется применять во время беременности;
• препарат Арифам противопоказан для применения во время кормления грудью.

Беременность

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина у беременных женщин не установлена. В экспериментальных исследованиях на животных токсическое действие в отношении репродуктивной системы установлено при использовании препарата в высоких дозах.

Индапамид

В настоящий момент нет достаточного количества данных по применению индапамида во время беременности (описано менее 300 случаев). Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызвать гиповолемию у матери, а также уменьшить маточно-плацентарный кровоток, что может привести к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи гипогликемии и тромбоцитопении у новорожденных на фоне приема диуретиков незадолго до родов. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого токсического воздействия на репродуктивную функцию.

Период грудного вскармливания

Амлодипин

Способность амлодипина проникать в грудное молоко не изучена.

Индапамид

Неизвестно, выделяется ли индапамид или его метаболиты с грудным молоком. Прием тиазидных диуретиков вызывает уменьшение количества грудного молока или подавление лактации. У новорожденного при этом может развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамида и гипокалиемия. Риск для новорожденного/младенца не может быть исключен.

Фертильность

Амлодипин

У некоторых пациентов, получавших блокаторы медленных кальциевых каналов, наблюдались обратимые биохимические изменения в головках сперматозоидов. Не имеется достаточно клинических данных, касающихся потенциального эффекта амлодипина на репродуктивную функцию. В исследовании на крысах были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов.

Индапамид

Исследования репродуктивной токсичности не показали влияние на репродуктивную функцию у крыс обоего пола. Можно предположить отсутствие влияния на фертильность у человека.

Применение Обзидана при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения в этот период следует проводить тщательное наблюдение за состоянием плода, т.к. прием Обзидана при беременности может вызвать внутриутробную задержку роста, гипогликемию и брадикардию у плода. За 48-74 ч до родов Обзидан следует отменить.

Применение Обзидана противопоказано в период лактации. При необходимости его применения в этот период грудное вскармливание следует прекратить.

Печеночная энцефалопатия

При нарушении функции печени тиазидоподобные диуретики могут вызвать печеночную энцефалопатию, особенно в случае электролитного дисбаланса. В связи с наличием в составе индапамида при развитии этого явления применение препарата Арифам следует немедленно прекратить.

Фоточувствительность

Описаны случаи реакций фоточувствительности при приеме тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (см. раздел "Побочное действие"). Если реакция фоточувствительности возникла во время лечения, рекомендуется прекратить лечение. Если повторное назначение диуретика считается необходимым, рекомендуется защищать открытые части тела от воздействия солнца или искусственных ультрафиолетовых лучей.

Гипертонический криз

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Водно-электролитный баланс

Содержание ионов натрия в плазме крови. До начала лечения необходимо определить содержание ионов натрия в плазме крови. На фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. Все диуретические средства способны вызвать гипонатриемию, которая иногда приводит к серьезным осложнениям. Гипонатриемия на начальном этапе может не сопровождаться клиническими симптомами, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Более частый контроль содержания ионов натрия показан пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени (см. разделы "Побочное действие" и "Передозировка").

Содержание ионов калия в плазме крови. Истощение запасов калия с развитием гипокалиемии представляет собой основной риск, связанный с приемом тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Необходимо предотвращать развитие гипокалиемии (<3.4 ммоль/л), у пациентов с высоким риском, а именно, пожилого возраста, ослабленных и/или получающих сочетанную медикаментозную терапию, пациентов с циррозом печени, периферическими отеками и асцитом, ИБС, сердечной недостаточностью. У таких пациентов гипокалиемия усиливает кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск развития аритмии.

Лица с удлиненным интервалом QT также относятся к группе риска, независимо от происхождения этого нарушения - врожденного или ятрогенного. Гипокалиемия, а также брадикардия, являются факторами, способствующими возникновению тяжелой аритмии, в частности, потенциально фатальной тахикардии типа "пируэт".

Во всех указанных выше ситуациях необходимо чаще измерять концентрацию калия в плазме крови. Первое измерение уровня ионов калия в плазме крови следует провести в течение первой недели от начала лечения.

При появлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.

Содержание кальция в плазме крови. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут снижать экскрецию кальция с мочой и вызывать незначительное и временное повышение уровня кальция в плазме крови. Истинная гиперкальциемия может быть связана с ранее не диагностированным гиперпаратиреозом. До исследования функции паращитовидной железы лечение следует прекратить.

Содержание глюкозы в плазме крови

В связи с наличием индапамида необходимо контролировать уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

Сердечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью лечение следует проводить с осторожностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класса III и IV по классификации NYHA) частота развития отека легких была выше в группе, получавшей амлодипин, чем в группе плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, в т.ч. амлодипин, следует с осторожностью применять у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут увеличивать риск сердечно-сосудистых событий и смертельного исхода.

Функция почек

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики в полной мере эффективны только при нормальной или незначительно нарушенной функции почек (уровень креатинина в плазме крови ниже 25 мг/л, т.е. 220 мкмоль/л у взрослых пациентов). У пожилых пациентов нормальный уровень креатинина в плазме следует рассчитывать в зависимости от возраста, массы тела и пола.

В начале лечения у пациентов может наблюдаться снижение СКФ, обусловленное гиповолемией, которая, в свою очередь, вызвана потерей воды и ионов натрия на фоне приема диуретических препаратов. Это может привести к повышению концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Такая транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет клинического значения при нормальной функции почек, однако может усилить уже существующую почечную недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью амлодипин можно применять в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится из организма посредством диализа.

Эффекты комбинированного препарата Арифам при нарушении функции почек не изучались. При нарушении функции почек дозу препарата следует подбирать с учетом содержания отдельных компонентов.

Мочевая кислота

В связи с наличием индапамида у пациентов с гиперурикемией может увеличиться риск развития приступов подагры.

Функция печени

У пациентов с нарушением функции печени Т_1/2 и AUC амлодипина увеличиваются. Рекомендации по дозированию для таких пациентов не установлены. Прием амлодипина необходимо начать с наиболее низких доз и соблюдать меры предосторожности, как в начале лечения, так и при увеличении дозы.

Эффекты комбинированного приема амлодипина + индапамида при нарушении функции печени не изучались. Принимая во внимание эффекты раздельного применения индапамида и амлодипина, препарат Арифам противопоказан для применения у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, при лечении пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени следует соблюдать осторожность.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста могут принимать препарат Арифам с учетом функции почек (см. разделы "Режим дозирования" и "Фармакологическое действие").

Вспомогательные вещества

Арифам не следует применять для лечения пациентов с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Арифам оказывает небольшое, либо умеренное влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами.

Амлодипин оказывает незначительное либо умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Если у пациентов, получающих амлодипин, наблюдается головокружение, головная боль, утомляемость или тошнота, способность к реагированию может быть нарушена. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Индапамид не влияет на внимательность, но в отдельных случаях могут возникать различные реакции, связанные со снижением АД, особенно в начале лечения или при добавлении другого антигипертензивного препарата. В результате может нарушаться способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

При назначении Обзидана следует систематически контролировать ЧСС и АД (в начале лечения – ежедневно, затем 1 раз в 3-4 мес), ЭКГ.

У пожилых пациентов следует проводить контроль функции почек (1 раз в 4-5 мес).

В случае появления у пациентов пожилого возраста нарастающей брадикардии (менее 50 уд./мин), артериальной гипотензии (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.), AV-блокады, бронхоспазма, желудочковых аритмий, тяжелых нарушений функции печени и/или почек, необходимо уменьшить дозу препарата или прекратить лечение.

Следует обучить больного методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 50 уд./мин.

Рекомендуется прекратить терапию Обзиданом при развитии депрессии, вызванной его приемом.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения Обзиданом возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

Перед назначением Обзидана пациентам с сердечной недостаточностью (ранние стадии) необходимо применять сердечные гликозиды и/или диуретики.

Лечение ИБС и стойкой артериальной гипертензии должно быть длительным. Прием Обзидана возможен в течение нескольких лет.

Прекращение лечения осуществляют постепенно, под наблюдением врача, резкая отмена может усилить ишемию миокарда, болевой синдром при стенокардии, ухудшить толерантность к физической нагрузке. Отмену Обзидана проводят в течение 2 недель и более, постепенно снижая дозу (на 25% каждые 3-4 дня).

У больных сахарным диабетом применение препарата проводят под контролем содержания глюкозы крови (1 раз в 4-5 мес). При назначении Обзидана пациентам, получающим гипогликемические препараты, следует соблюдать осторожность, поскольку во время продолжительных перерывов в приеме пищи может развиться гипогликемия. Причем такие ее симптомы, как тахикардия или тремор будут маскироваться за счет действия Обзидана. Пациентов следует предупредить, что основным симптомом гипогликемии во время лечения Обзиданом является повышенное потоотделение.

С осторожностью следует назначать Обзидан совместно с гипогликемическими средствами (опасность возникновения гипогликемии на фоне терапии инсулином и гипергликемии – на фоне приема пероральных гипогликемических средств).

При тиреотоксикозе Обзидан может маскировать определенные клинические признаки гипертиреоза (например, тахикардию). Резкая отмена препарата у больных тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить симптоматику.

При одновременном приеме клонидина его прием может быть прекращен только через несколько дней после отмены Обзидана.

При феохромоцитоме Обзидан назначают только в сочетании с альфа-адреноблокаторами.

Препараты, снижающие запасы катехоламинов (например, резерпин) могут усилить действие Обзидана, поэтому пациенты, принимающие сочетания данных препаратов, должны находиться под постоянным наблюдением врача на предмет выявления артериальной гипотензии и брадикардии.

На фоне лечения Обзиданом следует избегать в/в введения верапамила, дилтиазема.

За несколько дней перед проведением общего наркоза хлороформом или эфиром необходимо прекратить прием препарата (повышение риска угнетения функции миокарда и развития артериальной гипотензии).

Следует отменять препарат перед исследованием содержания в крови и моче катехоламинов, норметанефрина и виниламидальной кислоты; титров антинуклеарных антител.

У пациентов, злоупотребляющих курением, эффективность Обзидана снижается.

Во время лечения Обзиданом не рекомендуется принимать алкоголь (возможно резкое снижение АД).

В период приема Обзидана следует избегать использования натуральной лакрицы; пища, богатая белком, способна увеличить биодоступность пропранолола.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения Обзидана у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения Обзиданом необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Амлодипин

Дантролен (в/в введение): у животных наблюдалась фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс с летальным исходом на фоне гиперкалиемии после приема верапамила и в/в введения дантролена. В связи с риском развития гиперкалиемии рекомендуется избегать совместного применения блокаторов медленных кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов с предрасположенностью к злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может увеличиваться биодоступность амлодипина, что приводит к усилению эффектов снижения АД.

Ингибиторы цитохрома CYP3A4: Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты из группы азолов, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления данных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пожилых пациентов. Может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4: Информация о влиянии индукторов цитохрома CYP3A4 на амлодипин отсутствует. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой продырявленный) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Амлодипин следует с осторожностью применять совместно с индукторами CYP3A4.

Влияние амлодипина на другие лекарственные препараты

Амлодипин оказывает дополнительное гипотензивное действие при одновременном приеме с другими препаратами, обладающими антигипертензивным действием.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Симвастатин: одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина 80 мг приводило к 77%-ному увеличению концентрации симвастатина по сравнению с монотерапией симвастатином. У пациентов, получающих амлодипин, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут.

Индапамид

Комбинации лекарственных препаратов, применение которых не рекомендуется

Препараты лития

При одновременном применении индапамида и препаратов лития может наблюдаться повышение уровня лития в плазме крови с признаками передозировки, как при бессолевой диете (пониженная экскреция лития с мочой). Однако если применение диуретиков является необходимым, требуется тщательный мониторинг лития в плазме и коррекция дозировки.

Комбинации, при применении которых требуется соблюдение мер предосторожности

Препараты, вызывающие тахикардию типа "пируэт":

• антиаритмические препараты IА класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические средства III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые антипсихотические препараты: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифторперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол);
• другие: бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для в/в введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамицин для в/в введения.

Повышенный риск желудочковых аритмий, особенно тахикардии типа "пируэт" (гипокалиемия как фактор риска)

Перед назначением препаратов, вызывающих тахикардию типа "пируэт" на фоне приема препарата Арифам следует провести исследование с целью выявления гипокалиемии и провести коррекцию при необходимости. Требуется мониторинг клинического состояния, электролитов плазмы и ЭКГ.

При наличии гипокалиемии следует применять препараты, не вызывающие тахикардию типа "пируэт".

НПВП (системное применение), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, салициловая кислота в высоких дозах (≥3 г/сут)

Возможное снижение антигипертензивного эффекта индапамида. Риск развития острой почечной недостаточности у пациентов с дегидратацией (сниженной клубочковой фильтрацией). В начале лечения следует проводить гидратацию и мониторинг функции почек.

Ингибиторы АПФ

Риск внезапной гипотензии и/или острой почечной недостаточности в начале лечения ингибитором АПФ на фоне уже имеющегося снижения уровня натрия (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии).

При артериальной гипертензии, если предшествующее лечение диуретиками могло вызвать уменьшение уровня натрия, необходимо:

• за 3 дня до начала лечения ингибитором АПФ прекратить прием диуретиков. В дальнейшем, при необходимости, прием диуретиков можно возобновить;
• или назначить ингибитор АПФ в низкой начальной дозе и постепенно повышать дозу.

При хронической сердечной недостаточности лечение ингибиторами АПФ следует начинать с низких доз с возможным предварительным снижением доз диуретиков.

Во всех случаях следует проводить мониторинг функции почек (уровень креатинина в плазме крови) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Другие препараты, вызывающие гипокалиемию: амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикоиды (системное назначение), тетракозактид, слабительные, стимулирующие моторику кишечника

Повышенный риск развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Следует проводить мониторинг концентрации калия в плазме крови и, при необходимости, ее коррекцию. Это особенно актуально при сопутствующем лечении сердечными гликозидами. Следует использовать слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия усиливает токсические эффекты сердечных гликозидов. Следует проводить мониторинг концентрации калия в плазме крови и показателей ЭКГ, а также коррекцию лечения при необходимости.

Баклофен

Усиление антигипертензивного эффекта. В начале лечения следует проводить гидратацию и мониторинг функции почек.

Аллопуринол

Одновременное применение с индапамидом может увеличивать риск возникновения реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Комбинации препаратов, требующие внимания

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен)

Хотя у некоторых пациентов применение комбинации является целесообразным, может возникать гипокалиемия или гиперкалиемия (особенно у пациентов с почечной недостаточностью и сахарным диабетом). Следует наблюдать за концентрацией калия в плазме крови и показателями ЭКГ и, если необходимо, пересматривать лечение.

Метформин

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне диуретиков, особенно "петлевых", при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные вещества

При дегидратации, вызванной диуретиками, имеется повышенный риск развития острой почечной недостаточности, в особенности при использовании йодсодержащих контрастных веществ в высоких дозах. Перед введением йодсодержащего препарата следует компенсировать потерю жидкости.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики

Наблюдается повышенный риск ортостатической гипотензии и усиления антигипертензивного эффекта (аддитивный эффект).

Соли кальция

Вследствие снижения выведения кальция с мочой имеется риск гиперкальциемии.

Циклоспорин, такролимус

Наблюдается риск повышения уровня креатинина в плазме крови без каких-либо изменений концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при отсутствии потери воды/натрия.

Кортикостероиды, тетракозактид (системное применение)

Снижение антигипертензивного эффекта (задержка воды/натрия вследствие приема кортикостероидов).

При одновременном применении Обзидана с ингибиторами МАО наблюдается значительное усиления гипотензивного действия, поэтому данная комбинация противопоказана; перерыв в лечении между приемом ингибиторов МАО и Обзидана должен составлять не менее 14 дней.

При одновременном применении с диуретиками, резерпином, гидралазином и другими антигипертензивными препаратами, а также этанолом гипотензивный эффект Обзидана усиливается.

Гипотензивный эффект Обзидана ослабляют ГКС, НПВС (задержка натрия и блокирование синтеза простагландина почками), эстрогены (задержка натрия) и ингибиторы МАО.

Обзидан при одновременном применении усиливает действие тиреостатических и утеротонизирующих препаратов; уменьшает действие антигистаминных препаратов.

При одновременном применении с Обзиданом амиодарона, верапамила и дилтиазема усиливается выраженность отрицательного хроно-, ино- и дромотропного действия.

При в/в введении йодсодержащих рентгеноконтрастных препаратов на фоне приема Обзидана повышается риск развития анафилактических реакций.

Фенитоин при в/в введении, средства для ингаляционного наркоза (производные углеводородов) при одновременном применении с Обзиданом повышают выраженность кардиодепрессивного действия и вероятность снижения АД.

Обзидан при одновременном применении изменяет эффективность инсулина и пероральных гипогликемических препаратов, маскирует симптомы развивающейся гипогликемии (тахикардия, повышение АД).

Сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин и гуанфацин, антиаритмические препараты при одновременном приеме с Обзиданом повышают риск развития или усугубления брадикардии, AV-блокады, остановки сердца и сердечной недостаточности.

Нифедипин при одновременном применении с Обзиданом может приводить к значительному снижению АД.

Обзидан удлиняет действие недеполяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумаринов.

Три- и тетрациклические антидепрессанты, антипсихотические лекарственные средства (нейролептики), этанол, седативные и снотворные препараты при одновременном применении с Обзиданом усиливают угнетающее действие на ЦНС.

Негидрированные алкалоиды спорыньи при одновременном применении с Обзиданом повышают риск развития нарушений периферического кровообращения.

Применение Обзидана повышает вероятность развития тяжелых системных реакций (анафилаксии) на фоне введения аллергенов, используемых для иммунотерапии или для кожных проб.

Фармакокинетическое взаимодействие

Циметидин увеличивает биодоступность пропранолола.

Пропранолол повышает концентрацию лидокаина в плазме крови, снижает клиренс теофиллина.

При одновременном назначении пропранолола с производными фенотиазина концентрации обоих препаратов в плазме крови повышаются.

Пропранолол снижает клиренс ксантинов (кроме дифиллина).

Сульфасалазин увеличивает концентрацию пропранолола в плазме крови (тормозит метаболизм), рифампицин укорачивает период полувыведения пропранолола.

Информация о передозировке препарата Арифам отсутствует.

Амлодипин

Информация о преднамеренной передозировке у человека ограничена.

Имеющиеся данные демонстрируют, что значительная передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Наблюдались случаи выраженной и вероятно длительной системной гипотензии вплоть до развития шока со смертельным исходом.

При клинически значимой гипотензии вследствие передозировки амлодипина необходима активная поддержка функционирования сердечно-сосудистой системы, включая частый мониторинг сердечной и дыхательной функций, подъем конечностей, контроль ОЦК и диуреза.

Для восстановления тонуса сосудов и АД может быть эффективным применение сосудосуживающих средств при отсутствии противопоказаний к их применению. В/в введение глюконата кальция может способствовать ликвидации блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях может быть целесообразным промывание желудка. У здоровых добровольцев применение активированного угля в течение 2 ч после приема 10 мг амлодипина приводило к снижению скорости абсорбции амлодипина.

Поскольку амлодипин в высокой степени связывается с белками, диализ вряд ли будет эффективен.

Индапамид

Индапамид не проявлял токсичности при применении в дозах до 40 мг, т.е. в 27 раз выше терапевтической дозы.

Признаками острого отравления являются, главным образом, водно-электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия). В клинической картине могут отмечаться тошнота, рвота, гипотензия, спазмы мышц, вертиго, сонливость, спутанность сознания, полиурия или олигурия, возможно, вплоть до анурии (вследствие гиповолемии).

Начальные меры неотложной помощи включают быстрое выведение принятых веществ(а) посредством промывания желудка и/или назначения активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса до нормы в специализированном отделении.

Симптомы: брадикардия, головокружение или обморок, снижение АД, аритмии, затрудненное дыхание, цианоз ногтей пальцев или ладоней, судороги, остановка сердца (при в/в введении).

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (при приеме внутрь); при нарушении AV-проводимости – в/в вводят 1-2 мг атропина, эпинефрина, при низкой эффективности осуществляют постановку временного кардиостимулятора; при желудочковой экстрасистолии – лидокаин (препараты IА класса не применяются); при артериальной гипотензии (больной должен находиться в положении лежа с опущенным головным концом кровати), если нет признаков отека легких, в/в вводят плазмозамещающие растворы, при неэффективности – эпинефрин, допамин, добутамин; при судорогах – в/в диазепам; при бронхоспазме - ингаляционно или парентерально бета-адреностимуляторы.