Арифам и Пролейкин

• артериальная гипертензия у пациентов, которым требуется терапия амлодипином и индапамидом.

• метастатический почечно-клеточный рак;
• метастатическая меланома.

Внутрь, по 1 таб. 1 раз/сут, предпочтительно утром. Таблетку необходимо проглатывать, не разжевывая и запивая водой.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания")

При тяжелом поражении почек (КК менее 30 мл/мин) прием препарата противопоказан. Коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени не требуется.

Пациенты пожилого возраста (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика")

Препарат Арифам может назначаться пожилым пациентам с учетом функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания")

При тяжелом поражении печени терапия препаратом Арифам противопоказана. Рекомендации по дозированию амлодипина не установлены для пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени, поэтому дозу следует подбирать с осторожностью, и лечение следует начинать с наименьшей дозы (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").

Дети и подростки

В настоящее время нет данных по безопасности и эффективности применения препарата Арифам у детей и подростков.

Препарат предназначен для п/к и в/в введения.

Режим дозирования при п/к введении

При п/к введении назначают 18 млн.ME ежедневно в течение 5 дней, с последующим двухдневным перерывом. В течение последующих 3 недель - по 18 млн.ME в 1-й и 2-й день каждой недели и по 9 млн.ME в 3-й, 4-й и 5-й дни недели. После недельного перерыва, повторяют аналогичный 4-недельный цикл.

Режим дозирования при в/в введении

Терапия проводится в виде индукционных и поддерживающих циклов.

При индукционном цикле терапии назначают 18 млн.МЕ/м² в виде 24-часовой в/в инфузии в течение 5 дней, с последующим перерывом в 2-6 дней. В течение последующих 5 дней препарат вводится по аналогичной схеме с последующим 3-недельным перерывом. По окончании 3-недельного перерыва назначают второй индукционный цикл терапии.

Поддерживающие циклы (18 млн.МЕ/м² в виде 24-часовой в/в инфузии в течение 5 дней) с 4-недельными интервалами рекомендуется проводить пациентам с положительной динамикой или стабилизацией опухолевого процесса.

Коррекция режима дозирования при п/к и в/в введении

При непереносимости препарата следует уменьшить его дозу или прекратить лечение до исчезновения токсических явлений.

У пациентов пожилого возраста чаще развиваются побочные эффекты Пролейкина, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата данной категории пациентов.

У детей безопасность и эффективность применения Пролейкина окончательно не установлена.

Правила приготовления инфузионного раствора

Содержимое флакона растворяют в 1.2 мл воды для инъекций. Струю воды направляют по стенке флакона, чтобы избежать пенообразования. Аккуратно перемешивают содержимое, выполняя круговые движения флаконом, до полного растворения лиофилизата. Запрещается встряхивать флакон.

Полученный раствор представляет собой бесцветную прозрачную жидкость с рН 7.5 (в пределах от 7.2 до 7.8).

Для приготовления инфузионного раствора суточную дозу приготовленного раствора алдеслейкина следует развести в 500 мл 5% раствора декстрозы, содержащем 0.1% человеческого альбумина. Полученный раствор вводится инфузионно в течение 24 ч.

Добавление человеческого альбумина, который необходим для сохранения биологической активности препарата, к раствору декстрозы следует проводить до добавления в него раствора Пролейкина.

Перед введением восстановленный раствор должен быть доведен до комнатной температуры и визуально проверен на отсутствие механических включений и изменение цвета.

Приготовленный раствор не содержит консервантов и предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный раствор или вскрытый флакон должен быть утилизирован в соответствии с требованиями по обращению с биологически опасными препаратами.

При введении Пролейкина не следует использовать инфузионные системы со встроенными фильтрами.

• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность или печеночная энцефалопатия;
• гипокалиемия;
• выраженная гипотензия;
• шок (включая кардиогенный шок);
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, аортальный стеноз высокой степени);
• сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда с нестабильной гемодинамикой;
• непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. препарат содержит лактозу);
• период кормления грудью;
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина или любому из вспомогательных веществ.

С осторожностью следует назначать препарат при снижении ОЦК (прием диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея), пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени, периферическими отеками и асцитом, при ИБС, хронической сердечной недостаточности, пациентам с удлиненным интервалом QT, при брадикардии, хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса по классификации NYHA, сахарном диабете, стенозе почечной артерии (в т.ч. двустороннем), пациентам с единственной функционирующей почкой, при почечной недостаточности, подагре, пациентам пожилого возраста.

• статус пациентов по шкале ECOG^*≥2;
• статус пациентов по шкале ECOG^*≥1 и наличие метастазов более, чем в одном органе, а также срок менее 24 мес после первоначальной диагностики первичной опухоли;
• декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы, в т.ч. в анамнезе (необходимо проведение стресс-теста);
• острые инфекционные заболевания, требующие проведения антибиотикотерапии;
• дыхательная недостаточность (РаО₂ < 60 мм рт.ст. в покое);
• наличие метастатических очагов в ЦНС или эпилептические припадки в анамнезе (за исключением пациентов с положительной динамикой в лечении метастатических очагов в головном мозге (негативные результаты компьютерной томографии; стабильный неврологический статус);
• беременность;
• период кормления грудью (безопасность не определена);
• детский возраст (безопасность и эффективность не определены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

* - ECOG (Онкологическая Группа Восточного Содружества): 0 = нормальная активность больного; 1 = наличие у больного амбулаторных симптомов; 2 = больной проводит в постели менее 50% своего времени; 3 = больной проводит в постели более 50% своего времени.

С осторожностью следует назначать препарат при угнетении костномозгового кроветворения (лейкопения <4000/мкл, тромбоцитопения <100000/мкл, анемия (гематокрит <30%), повышенном содержании билирубина и креатинина в сыворотке крови, аллотрансплантации органов в анамнезе, сопутствующей терапии кортикостероидами, аутоиммунных заболеваниях.

Наиболее часто наблюдаемые нежелательные реакции во время лечения амлодипином и индапамидом включают сонливость, головокружение, головную боль, сердцебиение, покраснение лица, боль в животе, тошноту, отек голени, отеки и утомляемость.

Во время лечения амлодипином и индапамидом наблюдались нежелательные реакции, представленные ниже. Частота классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить на основе имеющихся данных).

¹ приводит к дегидратации и ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и степень выраженности этого эффекта незначительны.

² наиболее часто в сочетании с холестазом.

При применении амлодипина наблюдались исключительно редкие случаи экстрапирамидного синдрома.

Частота и тяжесть побочных реакций Пролейкина, зависят от дозировки и режима введения препарата. Необходимо отметить, что большинство побочных эффектов препарата обратимы и исчезают после 1-2 дневного перерыва.

Определение частоты перечисленных ниже побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (от <1/10 до ≥1/100), нечасто (от <1/100 до ≥1/1000), редко (от <1/1000 до ≥1/10000), крайне редко (<1/10000).

Нарушения сердечного ритма (наджелудочковая и желудочковая аритмия), стенокардия напряжения, инфаркт миокарда, дыхательная недостаточность, желудочно-кишечные кровотечения или ишемия, почечная недостаточность, отеки и нарушения психического статуса могут быть связаны с синдромом повышенной сосудистой проницаемости.

На фоне одновременного приема с интерфероном-альфа редко возникают следующие нежелательные эффекты: серповидный IgA гломерулонефрит, окулобульбарная миастения гравис, воспалительный артрит, тиреоидит, буллезный пемфигоид, рабдомиолиз и синдром Стивенса-Джонсона.

Бактериальные инфекции или утяжеление их течения, включая септицемию, бактериальный эндокардит, септический тромбофлебит, перитонит и пневмонию, возникают чаще на фоне в/в введения.

Механизм действия

Амлодипин является ингибитором притока ионов кальция, производное дигидропиридина (блокатор медленных кальциевых каналов, или антагонист ионов кальция), который ингибирует трансмембранный приток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкие мышцы сосудов.

Индапамид – производное сульфонамида с индольным кольцом, относящееся к фармакологической группе тиазидоподобных диуретиков. Действует путем уменьшения реабсорбции натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. Индапамид повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и, в меньшей степени, экскрецию калия и магния, тем самым повышая диурез и оказывая антигипертензивное действие.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя в течение 24 ч. В связи с медленным развитием эффекта амлодипин обычно не вызывает острую гипотензию.

Амлодипин не оказывает нежелательного влияния на липидный обмен и не вызывает изменения липидного профиля плазмы крови, поэтому он подходит для применения у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Антигипертензивная активность индапамида связана с улучшением эластических свойств артерий и снижением артериолярного и общего периферического сосудистого сопротивления.

В клинических исследованиях II и III фаз при использовании индапамида в режиме монотерапии в дозах, не оказывающих выраженного диуретического эффекта, был продемонстрирован 24-часовой гипотензивный эффект.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка сердца.

Увеличение дозы тиазидных диуретиков выше определенных сопровождается достижением плато терапевтического эффекта, но сопровождается возникновением побочных реакций. Если терапия не приводит к желаемому терапевтическому эффекту, дозу препарата увеличивать не следует.

Было также показано, что при кратковременном, средней продолжительности и длительном применении у пациентов с артериальной гипертензией индапамид:

• не влияет на показатели липидного обмена, в т.ч. на уровень триглицеридов, холестерина, ЛПНП и ЛПВП;
• не влияет на показатели обмена углеводов, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом.

Противоопухолевый, иммуномодулирующий препарат группы цитокинов.

Алдеслейкин представляет собой рекомбинантный человеческий интерлейкин-2, белок с молекулярной массой около 15600 дальтон, получаемый с помощью технологии рекомбинантной ДНК, с использованием штамма Escherichia coli, содержащего модифицированный ген человеческого интерлейкин-2.

Рекомбинантный человеческий интерлейкин-2 имеет ряд структурных отличий от природного интерлейкина-2 (не гликозилирована, не имеет концевого аланина, в 125 аминокислотном положении цистеин замещен на серин), однако обладает одинаковой биологической активностью.

Стимулирует эндогенную иммунную защиту; активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, участвующие в механизмах распознавания и уничтожения опухолевых клеток.

Рекомбинантный интерлейкин-2 способствует продукции антител В-клетками, стимулирует клеточную секрецию вторичных цитокинов (γ-интерферон, фактор некроза опухоли, интерлейкин-1, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), стимулирует факторы комплемента, а также запускает механизмы высвобождения гормонов (АКТГ, кортизол).

Точный механизм алдеслейкин-опосредованной иммуностимуляции с противоопухолевым действием окончательно не выяснен.

Одновременное применение амлодипина и индапамида не изменяет их фармакокинетические свойства по сравнению с раздельным применением этих средств.

Амлодипин

Амлодипин представлен в препарате Арифам в форме с немедленным высвобождением.

Всасывание и распределение

Амлодипин хорошо всасывается при приеме внутрь в терапевтических дозах, при этом C_max в плазме крови достигается через 6–12 ч после приема препарата внутрь. Абсолютная биодоступность составляет от 64% до 80%. V_d составляет около 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что приблизительно 97.5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Метаболизм и выведение

Терминальный Т_1/2 амлодипина из плазмы крови составляет приблизительно 35-50 ч, что согласуется с приемом препарата 1 раз/сут. Амлодипин активно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, при этом 10% исходного соединения в неизменном виде и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Имеются очень ограниченные клинические данные по применению амлодипина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина уменьшается, что приводит к увеличению Т_1/2 и увеличению AUC приблизительно на 40-60%.

Применение у пожилых пациентов. Время достижения C_max амлодипина в плазме крови не различается у пожилых и молодых людей. Клиренс амлодипина у пожилых пациентов имеет тенденцию к уменьшению, в результате чего увеличиваются AUC и Т_1/2. Увеличение AUC и Т_1/2 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожидаемым величинам для данных возрастных групп пациентов.

Индапамид

Индапамид 1.5 мг в препарате Арифам модифицированного высвобождения, распределен в специальном матриксе-носителе, что позволяет постепенно высвобождать индапамид.

Всасывание

Высвободившаяся доля индапамида быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи незначительно повышает скорость всасывания, но не влияет на полноту всасывания.

C_max препарата в плазме крови достигается приблизительно через 12 ч после перорального приема однократной дозы; при повторных приемах колебания концентрации препарата в плазме крови в промежуток между двумя приемами препарата сглаживаются. Наблюдается внутрииндивидуальная вариабельность показателей всасывания препарата.

Распределение

Связывание индапамида с белками плазмы крови составляет 79%. Т_1/2 составляет 14-24 ч (в среднем 18 ч). C_ss достигается через 7 дней. Повторный прием не приводит к накоплению.

Выведение

Выведение препарата происходит в основном с мочой (70% дозы) и с калом (22%) в форме неактивных метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические показатели не изменяются.

Всасывание и метаболизм

Абсолютная биодоступность составляет 35-47%.

87% алдеслейкина метаболизируется в почках до аминокислот (в клетках эпителия проксимальных извитых почечных канальцев).

Выведение

Кривая Т_1/2 алдеслейкина в сыворотке крови при в/в струйном введении имеет биэкспоненциальный характер. Т_1/2 α-фазы составляет 13 мин, Т_1/2 β-фазы - 85 мин.

При п/к введении кинетические свойства препарата могут быть описаны при помощи однокамерной модели, при этом Т_1/2 составляет 5.3 ч. Более длительное время полувыведения, по сравнению с в/в введением, объясняется продолжающейся абсорбцией препарата из подкожной клетчатки в месте введения в течение фазы элиминации из плазмы.

Препарат в основном выводится почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, при этом большая часть дозы метаболизируется почками, в результате чего в моче не содержится биологически активный алдеслейкин. Вторичный путь выведения - рецептор-опосредованный захват клетками-мишенями. Активно этот процесс протекает при длительном курсе терапии. Между циклами, когда препарат не вводится, клиренс интерлейкина-2 восстанавливается до исходных значений. Определяемая величина клиренса у человека в результате кратковременного (в течение 15 мин) и продолжительного 24-часового в/в введения приблизительно соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Учитывая эффект отдельных компонентов данной комбинации при беременности и кормлении грудью:

• препарат Арифам не рекомендуется применять во время беременности;
• препарат Арифам противопоказан для применения во время кормления грудью.

Беременность

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина у беременных женщин не установлена. В экспериментальных исследованиях на животных токсическое действие в отношении репродуктивной системы установлено при использовании препарата в высоких дозах.

Индапамид

В настоящий момент нет достаточного количества данных по применению индапамида во время беременности (описано менее 300 случаев). Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызвать гиповолемию у матери, а также уменьшить маточно-плацентарный кровоток, что может привести к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи гипогликемии и тромбоцитопении у новорожденных на фоне приема диуретиков незадолго до родов. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого токсического воздействия на репродуктивную функцию.

Период грудного вскармливания

Амлодипин

Способность амлодипина проникать в грудное молоко не изучена.

Индапамид

Неизвестно, выделяется ли индапамид или его метаболиты с грудным молоком. Прием тиазидных диуретиков вызывает уменьшение количества грудного молока или подавление лактации. У новорожденного при этом может развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамида и гипокалиемия. Риск для новорожденного/младенца не может быть исключен.

Фертильность

Амлодипин

У некоторых пациентов, получавших блокаторы медленных кальциевых каналов, наблюдались обратимые биохимические изменения в головках сперматозоидов. Не имеется достаточно клинических данных, касающихся потенциального эффекта амлодипина на репродуктивную функцию. В исследовании на крысах были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов.

Индапамид

Исследования репродуктивной токсичности не показали влияние на репродуктивную функцию у крыс обоего пола. Можно предположить отсутствие влияния на фертильность у человека.

Безопасность применения препарата при беременности и в период грудного вскармливания не установлена, поэтому не следует назначать Пролейкин в данные периоды.

Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста во время терапии Пролейкином и в течение 3-х месяцев после терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

У детей безопасность и эффективность применения Пролейкина окончательно не установлена.

У пациентов пожилого возраста чаще развиваются побочные эффекты Пролейкина, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата данной категории пациентов.

Печеночная энцефалопатия

При нарушении функции печени тиазидоподобные диуретики могут вызвать печеночную энцефалопатию, особенно в случае электролитного дисбаланса. В связи с наличием в составе индапамида при развитии этого явления применение препарата Арифам следует немедленно прекратить.

Фоточувствительность

Описаны случаи реакций фоточувствительности при приеме тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (см. раздел "Побочное действие"). Если реакция фоточувствительности возникла во время лечения, рекомендуется прекратить лечение. Если повторное назначение диуретика считается необходимым, рекомендуется защищать открытые части тела от воздействия солнца или искусственных ультрафиолетовых лучей.

Гипертонический криз

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Водно-электролитный баланс

Содержание ионов натрия в плазме крови. До начала лечения необходимо определить содержание ионов натрия в плазме крови. На фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. Все диуретические средства способны вызвать гипонатриемию, которая иногда приводит к серьезным осложнениям. Гипонатриемия на начальном этапе может не сопровождаться клиническими симптомами, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Более частый контроль содержания ионов натрия показан пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени (см. разделы "Побочное действие" и "Передозировка").

Содержание ионов калия в плазме крови. Истощение запасов калия с развитием гипокалиемии представляет собой основной риск, связанный с приемом тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Необходимо предотвращать развитие гипокалиемии (<3.4 ммоль/л), у пациентов с высоким риском, а именно, пожилого возраста, ослабленных и/или получающих сочетанную медикаментозную терапию, пациентов с циррозом печени, периферическими отеками и асцитом, ИБС, сердечной недостаточностью. У таких пациентов гипокалиемия усиливает кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск развития аритмии.

Лица с удлиненным интервалом QT также относятся к группе риска, независимо от происхождения этого нарушения - врожденного или ятрогенного. Гипокалиемия, а также брадикардия, являются факторами, способствующими возникновению тяжелой аритмии, в частности, потенциально фатальной тахикардии типа "пируэт".

Во всех указанных выше ситуациях необходимо чаще измерять концентрацию калия в плазме крови. Первое измерение уровня ионов калия в плазме крови следует провести в течение первой недели от начала лечения.

При появлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.

Содержание кальция в плазме крови. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут снижать экскрецию кальция с мочой и вызывать незначительное и временное повышение уровня кальция в плазме крови. Истинная гиперкальциемия может быть связана с ранее не диагностированным гиперпаратиреозом. До исследования функции паращитовидной железы лечение следует прекратить.

Содержание глюкозы в плазме крови

В связи с наличием индапамида необходимо контролировать уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

Сердечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью лечение следует проводить с осторожностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класса III и IV по классификации NYHA) частота развития отека легких была выше в группе, получавшей амлодипин, чем в группе плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, в т.ч. амлодипин, следует с осторожностью применять у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут увеличивать риск сердечно-сосудистых событий и смертельного исхода.

Функция почек

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики в полной мере эффективны только при нормальной или незначительно нарушенной функции почек (уровень креатинина в плазме крови ниже 25 мг/л, т.е. 220 мкмоль/л у взрослых пациентов). У пожилых пациентов нормальный уровень креатинина в плазме следует рассчитывать в зависимости от возраста, массы тела и пола.

В начале лечения у пациентов может наблюдаться снижение СКФ, обусловленное гиповолемией, которая, в свою очередь, вызвана потерей воды и ионов натрия на фоне приема диуретических препаратов. Это может привести к повышению концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Такая транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет клинического значения при нормальной функции почек, однако может усилить уже существующую почечную недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью амлодипин можно применять в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится из организма посредством диализа.

Эффекты комбинированного препарата Арифам при нарушении функции почек не изучались. При нарушении функции почек дозу препарата следует подбирать с учетом содержания отдельных компонентов.

Мочевая кислота

В связи с наличием индапамида у пациентов с гиперурикемией может увеличиться риск развития приступов подагры.

Функция печени

У пациентов с нарушением функции печени Т_1/2 и AUC амлодипина увеличиваются. Рекомендации по дозированию для таких пациентов не установлены. Прием амлодипина необходимо начать с наиболее низких доз и соблюдать меры предосторожности, как в начале лечения, так и при увеличении дозы.

Эффекты комбинированного приема амлодипина + индапамида при нарушении функции печени не изучались. Принимая во внимание эффекты раздельного применения индапамида и амлодипина, препарат Арифам противопоказан для применения у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, при лечении пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени следует соблюдать осторожность.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста могут принимать препарат Арифам с учетом функции почек (см. разделы "Режим дозирования" и "Фармакологическое действие").

Вспомогательные вещества

Арифам не следует применять для лечения пациентов с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Арифам оказывает небольшое, либо умеренное влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами.

Амлодипин оказывает незначительное либо умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Если у пациентов, получающих амлодипин, наблюдается головокружение, головная боль, утомляемость или тошнота, способность к реагированию может быть нарушена. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Индапамид не влияет на внимательность, но в отдельных случаях могут возникать различные реакции, связанные со снижением АД, особенно в начале лечения или при добавлении другого антигипертензивного препарата. В результате может нарушаться способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Терапия Пролейкином должна проводиться только под контролем врача соответствующей квалификации, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

При в/в применении препарата рекомендуется госпитализация пациента в специализированный стационар, имеющий отделение интенсивной терапии, с целью текущего контроля клинических и лабораторных показателей. П/к введение препарата может осуществляться квалифицированным медицинским персоналом в амбулаторных условиях.

При появлении серьезных сопутствующих реакций необходимо изменить режим дозирования. Необходимо отметить, что тяжелые или угрожающие жизни побочные реакции, как правило, но не во всех случаях, исчезают после 1-2-дневного перерыва терапии Пролейкином. Решение о возобновлении терапии препаратом принимается с учетом тяжести и характера возникших токсических реакций.

Применение Пролейкина сопровождается обратимым повышением активности печеночных трансаминаз, увеличением содержания билирубина, мочевины и креатинина в сыворотке крови. Поэтому следует тщательно контролировать состояние пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Пролейкин оказывает влияние на почечный и печеночный метаболизм, а также на экскрецию сопутствующих лекарственных средств. Необходимо соблюдать осторожность при назначении других лекарственных препаратов, способных оказывать нефро- или гепатотоксическое действие.

Одним из проявлений неблагоприятного действия препарата является синдром повышенной сосудистой проницаемости, характеризующийся снижением сосудистого тонуса, выходом белков плазмы и жидкости во внесосудистое пространство. Следует учитывать, что частота возникновения и тяжесть течения данного осложнения выше при в/в введении препарата по сравнению с п/к инъекциями.

Синдром повышенной сосудистой проницаемости сопровождается снижением АД и снижением перфузии органов. Имеется сообщение о летальном исходе. Синдром повышенной сосудистой проницаемости может развиваться в ближайшие часы после начала терапии Пролейкином. При этом у некоторых пациентов возможно разрешение артериальной гипотензии без соответствующего лечения. При прочих условиях показано в/в введение инфузионных растворов, альбумина, а в некоторых случаях - терапия вазопрессорами (допамин) в низких дозах. При неэффективности лечения следует приостановить терапию Пролейкином.

Перед началом инфузионной терапии следует оценить возможность увеличения объема внутрисосудистой жидкости в связи с риском развития вторичного отека легких на фоне повышенной проницаемости капилляров.

Необходим регулярный контроль водного баланса и электролитного состава крови каждого пациента, поскольку применение Пролейкина может быть причиной развития почечной недостаточности с явлениями олигурии.

Пролейкин стимулирует секреторные процессы в серозных оболочках, способствуя увеличению объема выпота в серозных полостях. В связи с этим перед началом терапии Пролейкином необходимо принять меры по профилактике состояний, сопровождающихся увеличением количества выпота в серозных полостях, особенно той локализации, увеличение объема выпота в которых может привести к недостаточности жизненно-важных органов (например, выпот в полость перикарда).

Оценка функционального состояния легких проводится в обязательном порядке у пациентов с возникшими хрипами или высокой частотой дыхания, а также с жалобами на одышку. Купирование симптомов дыхательной недостаточности может потребовать применения методов респираторной поддержки с интубацией трахеи. Подобные случаи отмечены только у пациентов на фоне в/в введения препарата.

В процессе терапии Пролейкином у пациентов могут наблюдаться отклонения в психическом статусе, проявляющиеся раздражительностью, спутанностью сознания или депрессией. Указанные изменения носят обратимый характер, однако могут сохраняться на протяжении нескольких дней после отмены препарата. Пролейкин способен изменять реакцию пациента на психотропные лекарственные препараты.

При развитии летаргического состояния или сонливости следует прекратить применение Пролейкина, поскольку продолжение терапии может спровоцировать развитие глубокой комы.

Пролейкин может усиливать выраженность клинических симптомов у пациентов с диагностированным или нелеченным метастатическим процессом в ЦНС. Поэтому перед началом терапии Пролейкином всем пациентам рекомендуется провести полноценное диагностическое исследование с целью выявления метастазов в ЦНС и назначения адекватного лечения.

Пролейкин утяжеляет течение аутоиммунных заболеваний, приводя к возникновению осложнений, опасных для жизни. Поскольку не у всех пациентов с ассоциированным с интерлейкином-2 аутоиммунным феноменом были отмечены признаки предшествующих аутоиммунных расстройств, следует тщательно контролировать функцию щитовидной железы или других потенциально опасных в плане развития аутоиммунных заболеваний органов. У ряда пациентов с болезнью Крона отмечено обострение процесса на фоне применения Пролейкина, потребовавшее хирургического вмешательства.

Следует учитывать. что терапию Пролейкином следует отложить до полного излечения существующих бактериальных инфекций. Токсические явления на фоне применения Пролейкина могут быть спровоцированы существующим инфекционным процессом.

Применение Пролейкина может привести к распространению или утяжелению бактериального инфекционного процесса, включая септицемию, бактериальный эндокардит, септический тромбофлебит, перитонит, пневмонию.

Подобные осложнения чаще возникают на фоне в/в введения препарата. Микроорганизмами, вызывающими инфекционные осложнения, в большинстве случаев являются Staphylococcus aureus или Staphylococcus epidermidis и лишь в некоторых случаях Escherichia coli.

Применение Пролейкина может вызывать развитие анемии и тромбоцитопении. В связи с этим необходимо проводить периодический контроль гематологических показателей у всех пациентов, получающих препарат.

В дополнение к рутинным тестам пациентам с почечноклеточным раком перед началом терапии Пролейкином и затем с определенной периодичностью рекомендуется проводить следующие исследования: стандартное гематологическое исследование (включая дифференциальный подсчет числа форменных элементов крови); биохимическое исследование крови (включая анализ электролитного состава, почечные и печеночные функциональные тесты); рентгенологическое исследование органов грудной клетки.

В качестве дополнения к комплексу обследования пациента перед началом терапии рекомендуется снять электрокардиограмму (ЭКГ) и провести стресс-тест (по показаниям), оценить физическое состояние больного, жизненные показатели, объективно оценить состояние коронарных сосудов, а также провести функциональные легочные тесты с определением газового состава артериальной крови для курящих пациентов или имеющих в анамнезе респираторные заболевания.

П/к введение препарата часто сопровождается реакциями в месте инъекций, вплоть до развития некрозов. Данный эффект может быть уменьшен при смене места инъекций.

Влияние на способность к управлению механизмами и вождению автотранспорта

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. вождение автотранспортных средств и работы с машинами и механизмами).

Амлодипин

Дантролен (в/в введение): у животных наблюдалась фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс с летальным исходом на фоне гиперкалиемии после приема верапамила и в/в введения дантролена. В связи с риском развития гиперкалиемии рекомендуется избегать совместного применения блокаторов медленных кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов с предрасположенностью к злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может увеличиваться биодоступность амлодипина, что приводит к усилению эффектов снижения АД.

Ингибиторы цитохрома CYP3A4: Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты из группы азолов, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления данных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пожилых пациентов. Может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4: Информация о влиянии индукторов цитохрома CYP3A4 на амлодипин отсутствует. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой продырявленный) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Амлодипин следует с осторожностью применять совместно с индукторами CYP3A4.

Влияние амлодипина на другие лекарственные препараты

Амлодипин оказывает дополнительное гипотензивное действие при одновременном приеме с другими препаратами, обладающими антигипертензивным действием.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Симвастатин: одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина 80 мг приводило к 77%-ному увеличению концентрации симвастатина по сравнению с монотерапией симвастатином. У пациентов, получающих амлодипин, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут.

Индапамид

Комбинации лекарственных препаратов, применение которых не рекомендуется

Препараты лития

При одновременном применении индапамида и препаратов лития может наблюдаться повышение уровня лития в плазме крови с признаками передозировки, как при бессолевой диете (пониженная экскреция лития с мочой). Однако если применение диуретиков является необходимым, требуется тщательный мониторинг лития в плазме и коррекция дозировки.

Комбинации, при применении которых требуется соблюдение мер предосторожности

Препараты, вызывающие тахикардию типа "пируэт":

• антиаритмические препараты IА класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические средства III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые антипсихотические препараты: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифторперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол);
• другие: бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для в/в введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамицин для в/в введения.

Повышенный риск желудочковых аритмий, особенно тахикардии типа "пируэт" (гипокалиемия как фактор риска)

Перед назначением препаратов, вызывающих тахикардию типа "пируэт" на фоне приема препарата Арифам следует провести исследование с целью выявления гипокалиемии и провести коррекцию при необходимости. Требуется мониторинг клинического состояния, электролитов плазмы и ЭКГ.

При наличии гипокалиемии следует применять препараты, не вызывающие тахикардию типа "пируэт".

НПВП (системное применение), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, салициловая кислота в высоких дозах (≥3 г/сут)

Возможное снижение антигипертензивного эффекта индапамида. Риск развития острой почечной недостаточности у пациентов с дегидратацией (сниженной клубочковой фильтрацией). В начале лечения следует проводить гидратацию и мониторинг функции почек.

Ингибиторы АПФ

Риск внезапной гипотензии и/или острой почечной недостаточности в начале лечения ингибитором АПФ на фоне уже имеющегося снижения уровня натрия (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии).

При артериальной гипертензии, если предшествующее лечение диуретиками могло вызвать уменьшение уровня натрия, необходимо:

• за 3 дня до начала лечения ингибитором АПФ прекратить прием диуретиков. В дальнейшем, при необходимости, прием диуретиков можно возобновить;
• или назначить ингибитор АПФ в низкой начальной дозе и постепенно повышать дозу.

При хронической сердечной недостаточности лечение ингибиторами АПФ следует начинать с низких доз с возможным предварительным снижением доз диуретиков.

Во всех случаях следует проводить мониторинг функции почек (уровень креатинина в плазме крови) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Другие препараты, вызывающие гипокалиемию: амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикоиды (системное назначение), тетракозактид, слабительные, стимулирующие моторику кишечника

Повышенный риск развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Следует проводить мониторинг концентрации калия в плазме крови и, при необходимости, ее коррекцию. Это особенно актуально при сопутствующем лечении сердечными гликозидами. Следует использовать слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия усиливает токсические эффекты сердечных гликозидов. Следует проводить мониторинг концентрации калия в плазме крови и показателей ЭКГ, а также коррекцию лечения при необходимости.

Баклофен

Усиление антигипертензивного эффекта. В начале лечения следует проводить гидратацию и мониторинг функции почек.

Аллопуринол

Одновременное применение с индапамидом может увеличивать риск возникновения реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Комбинации препаратов, требующие внимания

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен)

Хотя у некоторых пациентов применение комбинации является целесообразным, может возникать гипокалиемия или гиперкалиемия (особенно у пациентов с почечной недостаточностью и сахарным диабетом). Следует наблюдать за концентрацией калия в плазме крови и показателями ЭКГ и, если необходимо, пересматривать лечение.

Метформин

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне диуретиков, особенно "петлевых", при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные вещества

При дегидратации, вызванной диуретиками, имеется повышенный риск развития острой почечной недостаточности, в особенности при использовании йодсодержащих контрастных веществ в высоких дозах. Перед введением йодсодержащего препарата следует компенсировать потерю жидкости.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики

Наблюдается повышенный риск ортостатической гипотензии и усиления антигипертензивного эффекта (аддитивный эффект).

Соли кальция

Вследствие снижения выведения кальция с мочой имеется риск гиперкальциемии.

Циклоспорин, такролимус

Наблюдается риск повышения уровня креатинина в плазме крови без каких-либо изменений концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при отсутствии потери воды/натрия.

Кортикостероиды, тетракозактид (системное применение)

Снижение антигипертензивного эффекта (задержка воды/натрия вследствие приема кортикостероидов).

Одновременное назначение препаратов с нейротоксическим, гепатотоксическим, нефротоксическим, миелотоксическим или кардиотоксическим действием может приводить к усилению токсического действия Пролейкина на данные органы и системы.

При одновременном применении ГКС возможно уменьшение активности Пролейкина.

Антигипертензивные препараты, включая бета-адреноблокаторы усиливают гипотензивное действие Пролейкина.

Применение рентгеноконтрастных средств по окончании курса терапии Пролейкином может привести к возобновлению токсических явлений, отмеченных в процессе применения препарата. Чаще подобные состояния наблюдаются в течение 2 недель после введения последней дозы препарата, однако возможность развития сохраняется в течение нескольких месяцев после окончания терапии.

У пациентов, получающих комбинированные режимы высоких доз Пролейкина и противоопухолевых препаратов (в частности дакарбазина, цисплатина, тамоксифена и интерферона альфа) отмечались реакции гиперчувствительности.

При совместном применении Пролейкина (в виде в/в инфузии) и интерферона альфа возможно увеличение риска развития тяжелого рабдомиолиза и повреждения миокарда, включая инфаркт миокарда, миокардит и желудочковую гипокинезию.

При совместном применении Пролейкина и интерферона альфа возможно обострение или проявление аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

Фармацевтическое взаимодействие

Нарушение процедуры приготовления раствора и его разведения может привести к уменьшению биологической активности препарата и/или образованию биологически неактивного протеина. В процессе приготовления раствора следует избегать применения бактериостатической воды для инъекций или 0.9% раствора натрия хлорида (данные растворы способствуют агрегации субстанции).

Не следует смешивать Пролейкин с другими лекарственными веществами.

Информация о передозировке препарата Арифам отсутствует.

Амлодипин

Информация о преднамеренной передозировке у человека ограничена.

Имеющиеся данные демонстрируют, что значительная передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Наблюдались случаи выраженной и вероятно длительной системной гипотензии вплоть до развития шока со смертельным исходом.

При клинически значимой гипотензии вследствие передозировки амлодипина необходима активная поддержка функционирования сердечно-сосудистой системы, включая частый мониторинг сердечной и дыхательной функций, подъем конечностей, контроль ОЦК и диуреза.

Для восстановления тонуса сосудов и АД может быть эффективным применение сосудосуживающих средств при отсутствии противопоказаний к их применению. В/в введение глюконата кальция может способствовать ликвидации блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях может быть целесообразным промывание желудка. У здоровых добровольцев применение активированного угля в течение 2 ч после приема 10 мг амлодипина приводило к снижению скорости абсорбции амлодипина.

Поскольку амлодипин в высокой степени связывается с белками, диализ вряд ли будет эффективен.

Индапамид

Индапамид не проявлял токсичности при применении в дозах до 40 мг, т.е. в 27 раз выше терапевтической дозы.

Признаками острого отравления являются, главным образом, водно-электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия). В клинической картине могут отмечаться тошнота, рвота, гипотензия, спазмы мышц, вертиго, сонливость, спутанность сознания, полиурия или олигурия, возможно, вплоть до анурии (вследствие гиповолемии).

Начальные меры неотложной помощи включают быстрое выведение принятых веществ(а) посредством промывания желудка и/или назначения активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса до нормы в специализированном отделении.

Симптомы: возможно усиление проявлений описанных побочных действий. Все нежелательные проявления обратимы после прекращения применения препарата.

Лечение: при сохранении клинических симптомов передозировки показана симптоматическая терапия.