Предуктал МВ и Флуконорм

• длительная терапия ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии.

• криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в т.ч. легкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в т.ч. у больных СПИД, при трансплантации органов); препарат может использоваться для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИД;
• генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей). Лечение может проводиться у больных со злокачественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, проходящих курс цитостатической или иммуносупрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;
• кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. полости рта и глотки (в т.ч. атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов), пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;
• генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;
• профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии;
• микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области; отрубевидный лишай, онихомикоз; кандидоз кожи;
• глубокие эндемические микозы, включая кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.

Предуктал МВ назначают по 1 таб. 2 раза/сут во время приема пищи утром и вечером. Максимальная суточная доза составляет 70 мг.

Продолжительность лечения определяется врачом.

Таблетки следует принимать внутрь целиком, не разжевывая и запивая водой.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) суточная доза составляет 35 мг (1 таб.). Таблетки следует принимать утром, во время завтрака.

У пациентов в возрасте старше 75 лет может наблюдаться повышенная экспозиция триметазидина из-за возрастного снижения функции почек. Подбирать дозу следует с осторожностью.

Внутрь. Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день обычно назначают 400 мг (8 капс. по 50 мг), а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг (4-8 капс. по 50 мг) 1 раз/сут. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите его обычно продолжают, по крайней мере, 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД после завершения полного курса первичного лечения флуконазол назначают в дозе 200 мг (4 капс. по 50 мг) в сут в течение длительного периода времени.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза обычно составляет 400 мг (8 капс. по 50 мг) в первые сутки, а затем — по 200 мг (4 капс. по 50 мг). При недостаточной клинической эффективности доза препарата может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

При орофарингеальном кандидозе препарат обычно назначают по 150 мг 1 раз/сут; продолжительность лечения - 7-14 дней. При необходимости, у больных с выраженным снижением иммунитета лечение может быть более длительным.

При других локализациях кандидоза (за исключением генитального кандидоза), например при эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и т.д., эффективная доза обычно составляет 150 мг/сут при длительности лечения 14-30 дней. Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных со СПИД после завершения полного курса первичной терапии препарат может быть назначен по 150 мг 1 раз в неделю.

При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может быть использован в дозе 150 мг 1 раз в мес. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение.

При баланите, вызванном Candida, флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 150-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг (8 капс. по 50 мг) 1 раз/сут. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм³ лечение продолжают еще в течение 7 сут.

При микозах кожи, включая микозы стоп, кожи паховой области и кандидозах кожи рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 недели, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель).

При отрубевидном лишае - 300 мг (2 капс. по 150 мг) 1 раз в неделю в течение 2 недель, некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время как в части случаев оказывается достаточным однократного приема 300-400 мг.

При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю, лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для полного замещения ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес и 6-12 мес, соответственно.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200 -400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она может составлять 11-24 мес при кокцидиоидомикозе; 2-17 мес при паракокцидиоидомикозе; 1-16 мес при споротрихозе и 3-17 мес при гистоплазмозе.

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных C_ss^max.

Для лечения генерализованного кандидоза или криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

У больных пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата. Больным с почечной недостаточностью (КК <50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже.

Применение препарата у больных с нарушениями функции почек:

Флуконазол выводится в основном почками в неизмененном виде. При однократном его приеме изменение дозы не требуется. При повторном назначении препарата больным с нарушенной функцией почек следует сначала ввести ударную дозу до 400 мг. Если клиренс креатинина (КК) составляет более 50 мл/мин, применяется обычная доза препарата (100% рекомендуемой дозы). При КК от 11 до 50 мл/мин применяется доза, равная 50% рекомендуемой. Больным, регулярно находящимся на диализе, одна доза препарата применяется после каждого сеанса гемодиализа.

• выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• болезнь Паркинсона, симптомы паркинсонизма, тремор, синдром "беспокойных ног" и другие, связанные с ними двигательные нарушения;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Из-за отсутствия достаточного количества клинических данных не рекомендуется назначать препарат детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) (клинические данные ограничены), пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин), пациентам в возрасте старше 75 лет.

• одновременный прием терфенадина или астемизола и других препаратов, удлиняющих интервал QT;
• повышенная чувствительность к препарату или близким по структуре азольным соединениям;
• детский возраст до 3 лет;

С осторожностью: печеночная и/или почечная недостаточность; одновременный прием потенциально гепатотоксичных лекарственных средств; алкоголизм; потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием лекарственных средств, вызывающих аритмии).

Нежелательные реакции, определенные как нежелательные явления, по крайней мере, имеющие возможное отношение к лечению триметазидином, приведены в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; неуточненной частоты - запор.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, головная боль; неуточненной частоты - симптомы паркинсонизма (тремор, акинезия, повышение тонуса), неустойчивость в позе Ромберга и "шаткость" походки, синдром "беспокойных ног", другие связанные с ними двигательные нарушения, обычно обратимые после отмены препарата, нарушения сна (бессонница, сонливость).

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: часто - кожная сыпь, зуд, крапивница; неуточненной частоты - острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек Квинке.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - ощущение сердцебиения, экстрасистолия, тахикардия, выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, которая может сопровождаться общей слабостью, головокружением или потерей равновесия, особенно при одновременном приеме гипотензивных препаратов, "приливы" крови к коже лица.

Со стороны кроветворной системы: неуточненной частоты - агранулоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: неуточненной частоты - гепатит.

Общие нарушения: часто - астения.

Со стороны пищеварительной системы: изменения вкуса, рвота, тошнота, диарея, метеоризм, абдоминальные боли, редко — нарушение функции печени (желтуха, гепатит, гепатонекроз, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансфераз, аспартатаминотрансфераз, повышение активности щелочной фосфатазы), в т.ч. тяжелое.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, редко — судороги.

Со стороны органов кроветворения: редко — лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение продолжительности интервала QT, мерцание/трепетание желудочков.

Аллергические реакции: кожная сыпь, редко — злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции.

Прочие: редко - нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Триметазидин предотвращает снижение внутриклеточного содержания АТФ путем сохранения энергетического метаболизма клеток в состоянии гипоксии. Таким образом, препарат обеспечивает нормальное функционирование мембранных ионных каналов, трансмембранный перенос ионов калия и натрия и сохранение клеточного гомеостаза.

Триметазидин замедляет окисление жирных кислот за счет селективного ингибирования длинноцепочечной 3-кетоацетил-КоА-тиолазы, что приводит к повышению окисления глюкозы и ускорению гликолиза с окислением глюкозы и обусловливает защиту миокарда от ишемии. Переключение энергетического метаболизма окисления жирных кислот на окисление глюкозы лежит в основе антиангинального действия триметазидина.

Экспериментально подтверждено, что триметазидин обладает следующими свойствами:

• поддерживает энергетический метаболизм сердца и нейросенсорных органов во время ишемии;
• уменьшает выраженность внутриклеточного ацидоза и изменений в трансмембранном ионном потоке, возникающих при ишемии;
• понижает уровень миграции и инфильтрации полинуклеарных нейтрофилов в ишемических и реперфузионных тканях сердца;
• уменьшает размер повреждения миокарда;
• не оказывает прямого воздействия на показатели гемодинамики.

У пациентов, страдающих стенокардией, триметазидин:

• увеличивает коронарный резерв, тем самым замедляя развитие ишемии, вызванной физической нагрузкой, начиная с 15-го дня терапии;
• ограничивает резкие колебания АД, вызванные физической нагрузкой, без каких-либо значительных изменений ЧСС;
• значительно снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина короткого действия;
• улучшает сократительную функцию левого желудочка у пациентов с ишемической дисфункцией.

Результаты проведенных клинических исследований подтвердили эффективность и безопасность применения триметазидина у пациентов со стабильной стенокардией, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии при недостаточной эффективности лечения другими антиангинальными препаратами.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 426 пациентов со стабильной стенокардией (TRIMPOL-II), добавление триметазидина (60 мг/сут) к терапии метопрололом 100 мг/сут (50 мг 2 раза/сут) в течение 12 недель статистически достоверно улучшило результаты нагрузочных тестов и клинические симптомы по сравнению с плацебо: общая длительность нагрузочных тестов составила +20.1 с, р=0.023, общее время выполнения нагрузки +0.54 METs, р=0.001, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм +33.4 с, р=0.003, время до развития приступа стенокардии +33.9 с, р<0.001, количество приступов стенокардии в неделю -0.73, р=0.014 и потребление нитратов короткого действия в неделю -0.63, р=0.032, без гемодинамических изменений.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 223 пациентов со стабильной стенокардией (Sellier) добавление триметазидина в дозе 35 мг 2 раза/сут к терапии атенололом в дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 8 недель приводило к увеличению времени до развития ишемической депрессии сегмента ST на 1 мм (+34.4 с, р=0.03) при проведении нагрузочных тестов в подгруппе пациентов (n=173), по сравнению с плацебо, через 12 ч после приема препарата. Эта разница была также показана и для времени развития приступов стенокардии (р=0.049). Не выявлено достоверных различий между группами для других вторичных конечных точек (общая длительность нагрузочных тестов, общее время нагрузки и клинические конечные точки).

В трехмесячном рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 1962 пациентов со стабильной стенокардией (Vasco) триметазидин в двух дозировках (70 мг/сут и 140 мг/сут) в сравнении с плацебо был добавлен к терапии атенололом (50 мг/сут). В общей популяции, включая пациентов, как без симптомов, так и с симптомами стенокардии, триметазидин не продемонстрировал преимуществ по эргометрическим (общая длительность нагрузочных тестов, время до наступления ишемической депрессии сегмента ST на 1 мм и время до развития приступа стенокардии) и клиническим конечным точкам. Однако в ретроспективном анализе в подгруппе пациентов с симптомами стенокардии (n=1574) триметазидин (140 мг) значительно улучшил общее время нагрузочного теста (+23.8 с по сравнению с +13.1 с для плацебо; р=0.001) и время до развития приступа стенокардии (+46.3 с по сравнению с +32.5 с для плацебо; р=0.005).

[I] - Инструкция по медицинскому применению одобрена фармакологическим комитетом МЗ РФ

Флуконазол, представитель класса триазольных противогрибковых средств, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Препарат эффективен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp. Показана также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

Всасывание

После приема внутрь триметазидин быстро абсорбируется. С_max достигается через 5 ч. Более 24 ч концентрация в плазме остается на уровне, превышающем 75% концентрации, определяемой через 11 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата.

Распределение

С_ss достигается через 60 ч. V_d составляет 4.8 л/кг, что свидетельствует о хорошем распределении триметазидина в тканях.

Связывание с белками плазмы низкое, около 16% (in vitro).

Выведение

Триметазидин выводится из организма в основном почками в неизмененном виде. T_1/2 у молодых здоровых добровольцев - около 7 ч, у пациентов старше 65 лет - около 12 ч.

Почечный клиренс триметазидина прямо коррелирует с КК, печеночный клиренс снижается с возрастом.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов в возрасте старше 75 лет может наблюдаться повышенная экспозиция триметазидина из-за возрастного снижения функции почек. Было проведено специальное исследование в популяции пациентов в возрасте старше 75 лет при приеме таблеток триметазидина по 35 мг 2 раза/сут. Анализ, проведенный кинетическим популяционным методом, показал в среднем двукратное повышение экспозиции в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) по сравнению с пациентами с КК >60 мл/мин. Никаких особенностей касательно безопасности применения препарата у пациентов в возрасте старше 75 лет в сравнении с общей популяцией обнаружено не было.

Экспозиция триметазидина в среднем была увеличена в 2.4 раза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) и, в среднем, в 4 раза - у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек. Никаких особенностей касательно безопасности применения препарата у этой популяции пациентов в сравнении с общей популяцией обнаружено не было.

Фармакокинетика триметазидина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его биодоступность — 90%. C_max после приема внутрь натощак 150 мг составляет 90% от содержания в плазме при в/в введении в дозе 2.5-3.5 мг/л. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата, принятого внутрь. C_max в плазме достигается через 0.5-1.5 ч после приема, T_1/2 флуконазола составляет около 30 ч. Концентрации в плазме находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы. 90% уровень C_ss^max достигается к 4-5 дню лечения препаратом (при приеме 1 раз/сут).

Введение ударной дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь уровень, соответствующий 90% C_ss^max, ко второму дню. Очевидный V_d приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы - 11-12%.

Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрации препарата в слюне и мокроте аналогичны его концентрации в плазме. У больных грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% от уровня его в плазме.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные.

Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80% введенной дозы выводится почками в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.

Данные о применении препарата Предуктал MB у беременных отсутствуют.

Исследования на животных не выявили наличие прямой или непрямой репродуктивной токсичности.

Исследования репродуктивной токсичности не показали влияния триметазидина на репродуктивную функцию у крыс обоего пола.

В качестве меры предосторожности, не рекомендуется применять препарат Предуктал MB при беременности.

Данные о выделении триметазидина или его метаболитов с грудным молоком отсутствуют. Риск для новорожденного/ребенка не может быть исключен. Не следует применять препарат Предуктал MB во время грудного вскармливания.

Применение препарата у беременных нецелесообразно, за исключением тяжелых или угрожающих жизни форм грибковых инфекции, если предполагаемый эффект превышает возможный риск для плода.

Флуконазол находится в грудном молоке в такой же концентрации, как и в плазме, поэтому его назначение в период лактации не рекомендуется.

Из-за отсутствия достаточного количества клинических данных не рекомендуется назначать препарат детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Противопоказан: детский возраст до 3-х лет.

У детей старше 3 лет, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут.

Следует с осторожностью назначать Предуктал MB пожилым пациентам старше 75 лет, у которых возможно повышение его экспозиции.

Предуктал МВ не предназначен для купирования приступов стенокардии и не показан для начального курса терапии нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда на догоспитальном этапе или в первые дни госпитализации.

В случае развития приступа стенокардии следует пересмотреть и адаптировать лечение (лекарственную терапию или проведение процедуры реваскуляризации).

Предуктал MB может вызывать или ухудшать симптомы паркинсонизма (тремор, акинезию, повышение тонуса), поэтому следует проводить регулярное наблюдение пациентов, особенно пожилого возраста. В сомнительных случаях пациенты должны быть направлены к неврологу для соответствующего обследования.

При появлении двигательных нарушений, таких как симптомы паркинсонизма, синдром "беспокойных ног", тремор, неустойчивость в позе Ромберга и "шаткость" походки, Предуктал MB следует окончательно отменить.

Такие случаи редки и симптомы обычно проходят после прекращения терапии: у большинства пациентов - в течение 4 мес после отмены препарата. Если симптомы паркинсонизма сохраняются более 4 мес после отмены препарата, следует проконсультироваться у невролога.

Могут отмечаться случаи падения, связанные с неустойчивостью в позе Ромберга и "шаткостью" походки или выраженным снижением АД, особенно, у пациентов, принимающих гипотензивные препараты.

Следует с осторожностью назначать Предуктал MB пациентам, у которых возможно повышение его экспозиции:

• при почечной недостаточности средней и тяжелой степени;
• у пациентов пожилого возраста старше 75 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В ходе клинических исследований не было выявлено влияния препарата Предуктал MB на показатели гемодинамики, однако в период пострегистрационного применения наблюдались случаи головокружения и сонливости, что может повлиять на способность к управлению автотранспортом и выполнение работ, требующих повышенной скорости физической и психической реакций.

Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь и она расценивается как определенно связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных изменений или многоформной эритемы.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме флуконазола с цизапридом, рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450.

При применении флуконазола с варфарином увеличивается протромбиновое время (в среднем на 12%). В связи с этим рекомендуется тщательно следить за показателями протромбинового времени у больных, получающих препарат в сочетании с кумариновыми антикоагулянтами.

Флуконазол увеличивает T_1/2 из плазмы пероральных гипогликемических средств — производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) у здоровых людей. Совместное применение флуконазола и пероральных гипогликемических средств у больных диабетом допускается, однако врач должен иметь в виду возможность развития гипогликемии.

Одновременное применение флуконазола и фенитоина может привести к возрастанию концентрации фенитоина в плазме до клинически значимой степени. Поэтому при необходимости совместного применения этих препаратов нужно мониторировать концентрации фенитоина с коррекцией его дозы с целью поддержания уровня препарата в пределах терапевтического интервала.

Комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC на 25% и укорочению T_1/2 флуконазола из плазмы на 20%. Поэтому больным, получающим одновременно рифампицин, дозу флуконазола целесообразно увеличить.

Рекомендуется осуществлять контроль за концентрацией циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, так как применение флуконазола и циклоспорина у больных с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.

Больные, которые получают высокие дозы теофиллина, или у которых имеется вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина, так как прием флуконазола приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы.

При одновременном применении флуконазола и терфенадина, цизаприда описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades de points).

Одновременное применение флуконазола и гидрохлоротиазида может привести к возрастанию концентрации флуконазола в плазме на 40%.

Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, сопровождавшемся повышением сывороточных уровней последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол.

У больных, получающих комбинацию флуконазола и зидовудина, наблюдается увеличение концентрации зидовудина, которое вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит, поэтому следует ожидать увеличения побочных эффектов зидовудина.

Повышает концентрацию мидазолама, в связи с чем возрастает риск развития психомоторных эффектов (наиболее выражено при применении флуконазола внутрь, чем в/в).

Повышает концентрацию такролимуса, в связи с чем возрастает риск нефротоксического действия.

Имеется ограниченная информация о передозировке триметазидина.

В случае передозировки проводят симптоматическую терапию.

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое, промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме приблизительно на 50%.