Предуктал МВ и Суксаметоний

• длительная терапия ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Вмешательства, требующие кратковременной миорелаксации:

• отключение спонтанного дыхания (интратрахеальная интубация, бронхоскопия);
• полная миорелаксация (эндоскопия, вправление вывихов, репозиция переломов, гинекологические, торакальные и абдоминальные операции);
• профилактика судорог при электроимпульсной терапии;
• отравление стрихнином;
• столбняк (симптоматическая терапия).

Предуктал МВ назначают по 1 таб. 2 раза/сут во время приема пищи утром и вечером. Максимальная суточная доза составляет 70 мг.

Продолжительность лечения определяется врачом.

Таблетки следует принимать внутрь целиком, не разжевывая и запивая водой.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) суточная доза составляет 35 мг (1 таб.). Таблетки следует принимать утром, во время завтрака.

У пациентов в возрасте старше 75 лет может наблюдаться повышенная экспозиция триметазидина из-за возрастного снижения функции почек. Подбирать дозу следует с осторожностью.

Препарат вводят в/в (струйно, капельно), в/м.

Взрослым вводят в/в медленно, струйно или капельно. В зависимости от клинической ситуации, при в/в введении разовая доза варьирует от 100 мкг/кг до 1.5-2 мг/кг.

В/м вводят в дозе 3-4 мг/кг, но не более 150 мг.

Детям препарат вводят в/м в дозах до 2.5 мг/кг, но не более 150 мг, в/в - в дозе 1-2 мг/кг.

Для проведения интубации трахеи доза составляет 200-800 мкг/кг; для миорелаксации и отключения спонтанного дыхания доза составляет 0.2-1 мг/кг; для релаксации скелетной мускулатуры при вправлении вывихов и репозиции костных отломков при переломах - 100-200 мкг/кг, для проведения эндоскопии доза составляет 200 мкг/кг; для профилактики осложнений при проведении электрошоковой терапии (судороги, отрыв мышц и сухожилий) - 0.1-1 мг/кг в/в, но не более 150 мг. Для длительного расслабления мускулатуры в течение всей операции можно вводить фракционно, через 5-7 мин, по 0.5-1 мг/кг. Повторные дозы действуют более продолжительно.

• выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• болезнь Паркинсона, симптомы паркинсонизма, тремор, синдром "беспокойных ног" и другие, связанные с ними двигательные нарушения;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Из-за отсутствия достаточного количества клинических данных не рекомендуется назначать препарат детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) (клинические данные ограничены), пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин), пациентам в возрасте старше 75 лет.

• злокачественная гипертермия (в т.ч. в анамнезе);
• миастения;
• врожденная и дистрофическая миотония;
• мышечная дистрофия Дюшенна;
• закрытоугольная глаукома;
• острая печеночная недостаточность;
• отек легких;
• проникающие травмы глаза;
• дефицит холинэстеразы;
• бронхиальная астма;
• гиперкалиемия;
• беременность;
• детский возраст до 1 года;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: экстренная хирургия у пациентов с "полным желудком", снижение активности сывороточной холинэстеразы (терминальная стадия печеночной недостаточности), анемия, кахексия, длительное голодание, хронические инфекции, распространенные ожоги, травмы, послеродовой период, столбняк, сердечная недостаточность, туберкулез, злокачественные новообразования, хроническая почечная недостаточность, микседема, коллагеновые болезни, после переливания плазмы, плазмаферез, искусственное кровообращение, острая или хроническая интоксикация инсектицидами - ингибиторами холинэстеразы (при попадании внутрь) или антихолинэстеразными средствами (неостигмин, физостигмин, дистигмин, фосфолин), одновременный прием препаратов, конкурирующих с суксаметонием за холинэстеразу (в т.ч. прокаин в/в).

Нежелательные реакции, определенные как нежелательные явления, по крайней мере, имеющие возможное отношение к лечению триметазидином, приведены в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; неуточненной частоты - запор.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, головная боль; неуточненной частоты - симптомы паркинсонизма (тремор, акинезия, повышение тонуса), неустойчивость в позе Ромберга и "шаткость" походки, синдром "беспокойных ног", другие связанные с ними двигательные нарушения, обычно обратимые после отмены препарата, нарушения сна (бессонница, сонливость).

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: часто - кожная сыпь, зуд, крапивница; неуточненной частоты - острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек Квинке.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - ощущение сердцебиения, экстрасистолия, тахикардия, выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, которая может сопровождаться общей слабостью, головокружением или потерей равновесия, особенно при одновременном приеме гипотензивных препаратов, "приливы" крови к коже лица.

Со стороны кроветворной системы: неуточненной частоты - агранулоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: неуточненной частоты - гепатит.

Общие нарушения: часто - астения.

Аллергические реакции (анафилактический шок, бронхоспазм); гиперкалиемия.

Снижение АД, нарушение проводимости сердца, аритмия, брадикардия (чаще у детей, при повторном введении – у детей и взрослых), кардиогенный шок, повышение внутриглазного давления, гиперсаливация, лихорадка, миалгия (в послеоперационном периоде); длительный паралич дыхательных мышц (связан с генетически обусловленным нарушением образования сывороточной холинэстеразы); редко – рабдомиолиз с развитием миоглобинемии и миоглобинурии. У детей, молодых больных и женщин (преимущественно у ваготоников) может возникнуть кратковременная брадикардия, в некоторых случаях асистолия.

Через 10-12 ч после применения препарата могут возникнуть мышечные боли. При многократном введении препарата иногда может развиться чрезмерно продолжительная релаксация мышц и длительное апноэ.

Триметазидин предотвращает снижение внутриклеточного содержания АТФ путем сохранения энергетического метаболизма клеток в состоянии гипоксии. Таким образом, препарат обеспечивает нормальное функционирование мембранных ионных каналов, трансмембранный перенос ионов калия и натрия и сохранение клеточного гомеостаза.

Триметазидин замедляет окисление жирных кислот за счет селективного ингибирования длинноцепочечной 3-кетоацетил-КоА-тиолазы, что приводит к повышению окисления глюкозы и ускорению гликолиза с окислением глюкозы и обусловливает защиту миокарда от ишемии. Переключение энергетического метаболизма окисления жирных кислот на окисление глюкозы лежит в основе антиангинального действия триметазидина.

Экспериментально подтверждено, что триметазидин обладает следующими свойствами:

• поддерживает энергетический метаболизм сердца и нейросенсорных органов во время ишемии;
• уменьшает выраженность внутриклеточного ацидоза и изменений в трансмембранном ионном потоке, возникающих при ишемии;
• понижает уровень миграции и инфильтрации полинуклеарных нейтрофилов в ишемических и реперфузионных тканях сердца;
• уменьшает размер повреждения миокарда;
• не оказывает прямого воздействия на показатели гемодинамики.

У пациентов, страдающих стенокардией, триметазидин:

• увеличивает коронарный резерв, тем самым замедляя развитие ишемии, вызванной физической нагрузкой, начиная с 15-го дня терапии;
• ограничивает резкие колебания АД, вызванные физической нагрузкой, без каких-либо значительных изменений ЧСС;
• значительно снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина короткого действия;
• улучшает сократительную функцию левого желудочка у пациентов с ишемической дисфункцией.

Результаты проведенных клинических исследований подтвердили эффективность и безопасность применения триметазидина у пациентов со стабильной стенокардией, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии при недостаточной эффективности лечения другими антиангинальными препаратами.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 426 пациентов со стабильной стенокардией (TRIMPOL-II), добавление триметазидина (60 мг/сут) к терапии метопрололом 100 мг/сут (50 мг 2 раза/сут) в течение 12 недель статистически достоверно улучшило результаты нагрузочных тестов и клинические симптомы по сравнению с плацебо: общая длительность нагрузочных тестов составила +20.1 с, р=0.023, общее время выполнения нагрузки +0.54 METs, р=0.001, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм +33.4 с, р=0.003, время до развития приступа стенокардии +33.9 с, р<0.001, количество приступов стенокардии в неделю -0.73, р=0.014 и потребление нитратов короткого действия в неделю -0.63, р=0.032, без гемодинамических изменений.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 223 пациентов со стабильной стенокардией (Sellier) добавление триметазидина в дозе 35 мг 2 раза/сут к терапии атенололом в дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 8 недель приводило к увеличению времени до развития ишемической депрессии сегмента ST на 1 мм (+34.4 с, р=0.03) при проведении нагрузочных тестов в подгруппе пациентов (n=173), по сравнению с плацебо, через 12 ч после приема препарата. Эта разница была также показана и для времени развития приступов стенокардии (р=0.049). Не выявлено достоверных различий между группами для других вторичных конечных точек (общая длительность нагрузочных тестов, общее время нагрузки и клинические конечные точки).

В трехмесячном рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 1962 пациентов со стабильной стенокардией (Vasco) триметазидин в двух дозировках (70 мг/сут и 140 мг/сут) в сравнении с плацебо был добавлен к терапии атенололом (50 мг/сут). В общей популяции, включая пациентов, как без симптомов, так и с симптомами стенокардии, триметазидин не продемонстрировал преимуществ по эргометрическим (общая длительность нагрузочных тестов, время до наступления ишемической депрессии сегмента ST на 1 мм и время до развития приступа стенокардии) и клиническим конечным точкам. Однако в ретроспективном анализе в подгруппе пациентов с симптомами стенокардии (n=1574) триметазидин (140 мг) значительно улучшил общее время нагрузочного теста (+23.8 с по сравнению с +13.1 с для плацебо; р=0.001) и время до развития приступа стенокардии (+46.3 с по сравнению с +32.5 с для плацебо; р=0.005).

Деполяризующий миорелаксант короткого действия. Вызывает блокаду нервно-мышечной передачи. Стимулируя н-холинорецепторы, вызывает деполяризацию концевой пластинки. Процесс распространяется на прилежащие мембраны, возникает генерализованное дезорганизованное сокращение миофибрилл (т.е. развитию блокады предшествуют мышечные подергивания - результат кратковременного облегчения нервно-мышечной передачи). Мембраны, оставаясь деполяризованными, не реагируют на дополнительные импульсы, поскольку для поддержания мышечного тонуса требуется поступление повторных импульсов, сопряженных с реполяризацией концевой пластинки, возникает спастический паралич. После в/в введения миорелаксация происходит в следующей последовательности: мышцы век, жевательная мускулатура, мышцы пальцев рук, глаз, конечностей, шеи, спины и живота, голосовых связок; затем межреберные мышцы и диафрагма.

Увеличивает мозговой кровоток и внутричерепное давление в условиях общей анестезии.

После в/м введения действие развивается через 2-4 мин; после в/в введения - через 54-60 сек, через 2-3 мин релаксация мышц достигает максимума и сохраняется в полном объеме 3 мин. Продолжительность действия - 5-10 мин.

Выраженность действия зависит от величины введенной дозы: 0.1 мг/кг - расслабление скелетной мускулатуры без значительного влияния на дыхательную мускулатуру, 0.2-1 мг/кг - полное расслабление мускулатуры брюшной стенки и дыхательной мускулатуры (происходит значительное ограничение или полная остановка спонтанного дыхания). Для длительного расслабления мышц необходимо повторное введение. Быстрое наступление эффекта и последующее быстрое восстановление тонуса мышц позволяют создавать контролируемую и управляемую релаксацию мышц.

Всасывание

После приема внутрь триметазидин быстро абсорбируется. С_max достигается через 5 ч. Более 24 ч концентрация в плазме остается на уровне, превышающем 75% концентрации, определяемой через 11 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата.

Распределение

С_ss достигается через 60 ч. V_d составляет 4.8 л/кг, что свидетельствует о хорошем распределении триметазидина в тканях.

Связывание с белками плазмы низкое, около 16% (in vitro).

Выведение

Триметазидин выводится из организма в основном почками в неизмененном виде. T_1/2 у молодых здоровых добровольцев - около 7 ч, у пациентов старше 65 лет - около 12 ч.

Почечный клиренс триметазидина прямо коррелирует с КК, печеночный клиренс снижается с возрастом.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов в возрасте старше 75 лет может наблюдаться повышенная экспозиция триметазидина из-за возрастного снижения функции почек. Было проведено специальное исследование в популяции пациентов в возрасте старше 75 лет при приеме таблеток триметазидина по 35 мг 2 раза/сут. Анализ, проведенный кинетическим популяционным методом, показал в среднем двукратное повышение экспозиции в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) по сравнению с пациентами с КК >60 мл/мин. Никаких особенностей касательно безопасности применения препарата у пациентов в возрасте старше 75 лет в сравнении с общей популяцией обнаружено не было.

Экспозиция триметазидина в среднем была увеличена в 2.4 раза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) и, в среднем, в 4 раза - у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек. Никаких особенностей касательно безопасности применения препарата у этой популяции пациентов в сравнении с общей популяцией обнаружено не было.

Фармакокинетика триметазидина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Распределение

После в/в введения распределяется в плазме и внеклеточной жидкости. Не проникает через интактный ГЭБ. Не кумулирует.

Метаболизм

Более 90% гидролизуется холинэстеразой крови до янтарной кислоты и холина.

Выведение

T_1/2 составляет 90 сек при нормальном уровне холинэстеразы. Выводится почками - 10% в неизмененном виде.

Данные о применении препарата Предуктал MB у беременных отсутствуют.

Исследования на животных не выявили наличие прямой или непрямой репродуктивной токсичности.

Исследования репродуктивной токсичности не показали влияния триметазидина на репродуктивную функцию у крыс обоего пола.

В качестве меры предосторожности, не рекомендуется применять препарат Предуктал MB при беременности.

Данные о выделении триметазидина или его метаболитов с грудным молоком отсутствуют. Риск для новорожденного/ребенка не может быть исключен. Не следует применять препарат Предуктал MB во время грудного вскармливания.

Препарат противопоказан к применению при беременности.

Данные о безопасности применения препарата в период лактации не предоставлены.

Из-за отсутствия достаточного количества клинических данных не рекомендуется назначать препарат детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Препарат противопоказан детям до 1 года.

Детям препарат вводят в/м в дозах до 2.5 мг/кг, но не более 150 мг, в/в - в дозе 1-2 мг/кг.

Следует с осторожностью назначать Предуктал MB пожилым пациентам старше 75 лет, у которых возможно повышение его экспозиции.

Предуктал МВ не предназначен для купирования приступов стенокардии и не показан для начального курса терапии нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда на догоспитальном этапе или в первые дни госпитализации.

В случае развития приступа стенокардии следует пересмотреть и адаптировать лечение (лекарственную терапию или проведение процедуры реваскуляризации).

Предуктал MB может вызывать или ухудшать симптомы паркинсонизма (тремор, акинезию, повышение тонуса), поэтому следует проводить регулярное наблюдение пациентов, особенно пожилого возраста. В сомнительных случаях пациенты должны быть направлены к неврологу для соответствующего обследования.

При появлении двигательных нарушений, таких как симптомы паркинсонизма, синдром "беспокойных ног", тремор, неустойчивость в позе Ромберга и "шаткость" походки, Предуктал MB следует окончательно отменить.

Такие случаи редки и симптомы обычно проходят после прекращения терапии: у большинства пациентов - в течение 4 мес после отмены препарата. Если симптомы паркинсонизма сохраняются более 4 мес после отмены препарата, следует проконсультироваться у невролога.

Могут отмечаться случаи падения, связанные с неустойчивостью в позе Ромберга и "шаткостью" походки или выраженным снижением АД, особенно, у пациентов, принимающих гипотензивные препараты.

Следует с осторожностью назначать Предуктал MB пациентам, у которых возможно повышение его экспозиции:

• при почечной недостаточности средней и тяжелой степени;
• у пациентов пожилого возраста старше 75 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В ходе клинических исследований не было выявлено влияния препарата Предуктал MB на показатели гемодинамики, однако в период пострегистрационного применения наблюдались случаи головокружения и сонливости, что может повлиять на способность к управлению автотранспортом и выполнение работ, требующих повышенной скорости физической и психической реакций.

C осторожностью: экстренная хирургия у больных с "полным желудком", снижение активности сывороточной холинэстеразы (терминальная стадия печеночной недостаточности, анемия, кахексия, длительное голодание, хронические инфекции, распространенные ожоги, травмы, послеродовой период, столбняк, туберкулез, злокачественные новообразования, ХПН, микседема, коллагеновые болезни, состояния после переливания плазмы, плазмаферез, операции в условиях искусственного кровообращения, острая или хроническая интоксикация инсектицидами - ингибиторами холинэстеразы (при попадании внутрь) или ингибиторами холинэстеразы (неостигмина метилсульфат, физостигмин, дистигмина бромид, экотиопата йодид), одновременный прием лекарственных средств, конкурирующих с суксаметония йодидом за холинэстеразу (например, прокаин в/в).

При соответствующей дозе и повторном введении может использоваться и для более длительных операций, однако для продолжительного расслабления мускулатуры обычно применяют недеполяризующие миорелаксанты, которые вводят после предварительной интубации трахеи на фоне суксаметония йодида.

Применяют только в условиях специализированного отделения при наличии аппаратуры для искусственной вентиляции легких и персонала, владеющего этой техникой, и на фоне общей анестезии.

Для предотвращения выраженной брадикардии, повышения бронхиальной секреции и других эффектов, связанных с м-холиномиметическим действием, перед введением суксаметония йодида рекомендуется ввести атропин.

Пациентам с почечной недостаточностью (без признаков гиперкалиемии и невропатии) вводят однократно в средних дозах, но не применяют для многократных введений или в повышенных дозах из-за риска развития гиперкалиемии.

Затянувшаяся миорелаксация с возможным апноэ может быть вызвана несколькими причинами: "атипичной" холинэстеразой сыворотки крови, наследственной недостаточностью сывороточной холинэстеразы или временным снижением ее концентрации при тяжелых заболеваниях печени, выраженной анемии, после длительного голодания, при кахексии, дегидратации, лихорадочных состояниях, после острых отравлений или хронического воздействия инсектицидов - ингибиторов холинэстеразы (при попадании внутрь) или ингибиторов холинэстеразы (неостигмина метилсульфат, физостигмин, дистигмина бромид), а также при одновременном применении лекарственных средств, конкурирующих с суксаметония йодидом за холинэстеразу (например, прокаин в/в).

При продолжительном введении в дозах 3-5 мг/кг может развиться так называемый "двойной блок" - продолжительное курареподобное действие, которое может быть устранено неостигмина метилсульфатом.

Суксаметония хлорид усиливает эффекты сердечных гликозидов, уменьшает эффективность средств для лечения миастении.

Антихолиэстеразные средства, прокаин, прокаинамид, лидокаин, антибиотики группы аминогликозидов, прокаинамид, верапамил, бета-адреноблокаторы, амфотерицин В, клиндамицин, циклопропан, пропанидид, фосфороорганические инсектициды, соли магния и лития, хинидин, хинин, панкуроний, а также препараты, обладающие потенциальной способностью снижать активность холинэстеразы крови (апротинин, дифенгидрамин, прометазин, эстрогены, окситоцин, ГКС в высоких дозах, пероральные контрацептивы) повышают интенсивность и длительность миорелаксирующего действия.

Галогеносодержащие средства для общей анестезии усиливают, а тиопентал натрия и атропин уменьшают нежелательное действие на сердечно-сосудистую систему.

Фармацевтическое взаимодействие

Суксаметония хлорид фармацевтически несовместим с донорской кровью (происходит гидролиз), консервантами крови, сывороточными консервантами, с препаратами крови, с растворами барбитуратов (образуется осадок) и щелочными растворами.

Суксаметония хлорид совместим с 0.9% раствором натрия хлорида, раствором Рингера, 5% раствором фруктозы и 6% раствором декстрана.

Суксаметония хлорид совместим с другими миорелаксантами, опиоидными анальгетиками.

Имеется ограниченная информация о передозировке триметазидина.

В случае передозировки проводят симптоматическую терапию.

Симптомы: усиление выраженности побочных эффектов, остановка дыхания.

Лечение: искусственная вентиляция легких, в случае снижения содержания в сыворотке крови холинэстеразы – переливание свежей крови.