Предуктал ОД и Ренопроктол

• длительная терапия ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии в составе моно- или комбинированной терапии.

Парентерально: для повышения АД при коллапсе и артериальной гипотензии в связи с понижением сосудистого тонуса; как вазоконстриктор при проведении местной анестезии.

Местно в офтальмологии: иридоциклит (для профилактики возникновения задних синехий и уменьшения экссудации из радужной оболочки); для диагностического расширения зрачка при офтальмоскопии и других диагностических процедурах, необходимых для контроля состояния заднего отрезка глаза; проведение провокационного теста у пациентов с узким профилем угла передней камеры и подозрением на закрытоугольную глаукому; дифференциальная диагностика поверхностной и глубокой инъекции глазного яблока; синдром "красного глаза" (для уменьшения гиперемии и раздраженности слизистой оболочки глаза); спазм аккомодации.

Местно в ЛОР-практике: для уменьшения отечности слизистой оболочки носоглотки при простудных и аллергических заболеваниях.

Ректально: в качестве симптоматического средства при геморрое, трещинах заднего прохода, анальном зуде.

Препарат принимают внутрь, по 1 капсуле 1 раз/сут, утром, во время завтрака. Капсулы следует принимать целиком, не разжевывая, запивая водой.

Оценка пользы от лечения может быть проведена после 3 мес приема препарата. Прием препарата Предуктал ОД следует прекратить, если за это время улучшение не наступило.

Продолжительность лечения определяется врачом.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин) (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания") рекомендуется снижение дозы, т.е. 1 таблетка, содержащая 35 мг триметазидина в день.

Пациенты с нарушением функции печени

Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести ввиду того, что имеющиеся данные ограничены и не позволяют полностью исключить отсутствие влияния нарушений функции печени на метаболизм триметазидина.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста может наблюдаться повышенная экспозиция триметазидина из-за возрастного снижения функции почек (см. раздел "Фармакокинетика"). У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин) рекомендуется снижение дозы, т.е. 1 таблетка, содержащая 35 мг триметазидина в сут. Подбор дозы у пациентов старше 75 лет должен происходить с осторожностью (см. раздел "Особые указания").

Пациенты до 18 лет

Безопасность и эффективность применения триметазидина у пациентов младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Применяют парентерально и местно в офтальмологии, ЛОР-практике, ректально. Дозу, способ и схему применения, длительность лечения определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного препарата;
• болезнь Паркинсона, симптомы паркинсонизма, тремор, синдром "беспокойных" ног и другие связанные с ними двигательные нарушения;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• непереносимость фруктозы/сахарозы, наличие синдрома глюкозо-галактозной мальабсорбции, сахаразо-изомальтазной недостаточности и других ферментопатий, связанных с непереносимостью сахарозы, входящей в состав лекарственного препарата;
• из-за отсутствия достаточного количества клинических данных пациентам до 18 лет назначение лекарственного препарата не рекомендуется.

Повышенная чувствительность к фенилэфрину; тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, феохромоцитома; артериальная гипертензия, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, порфирия, тиреотоксикоз, сахарный диабет, закрытоугольная глаукома, применение одновременно с ингибиторами МАО и в течение 14 дней после прекращения терапии ими; галотановый или циклопропановый наркоз; беременность, период грудного вскармливания; недоношенность, детский возраст - в зависимости от лекарственной формы; нарушение слезопродукции (для применения в офтальмологии).

С осторожностью: ИБС (особенно после недавно перенесенного инфаркта миокарда), стенокардия, тромбоз коронарных, брыжеечных и других висцеральных или периферических сосудов, легочная гипертензия, желудочковые аритмии, тромбоэмболия, атеросклероз, облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера), болезнь Рейно, склонность сосудов к спазмам при отморожении, диабетический эндартериит, дисфункция щитовидной железы, метаболический ацидоз, гиперкапния, гипоксия, нарушения функции почек и/или печени, применение у пациентов с заболеваниями предстательной железы, у которых существует повышенный риск задержки мочи, гранулоцитопения, серповидно-клеточная анемия; пожилой возраст; ношение контактных линз, после оперативных вмешательств (для применения в офтальмологии).

Нежелательные реакции, определенные как нежелательные явления, по крайней мере, имеющие возможное отношение к лечению триметазидином, приведены в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Системные реакции: повышение или снижение АД, ощущение сердцебиения, брадикардия, тахикардия, желудочковые аритмии, стенокардия, отек легких, окклюзия коронарных артерий, эмболия легочной артерии, остановка сердца, бессонница, нервозность, тремор, тревога, повышенная возбудимость, спутанность сознания, раздражительность, головная боль, головокружение, кровоизлияние в мозг, парестезия, слабость, обострение гипертиреоза, боль в глазах, мидриаз, дизурия, задержка мочи, тошнота, рвота, повышенное слюноотделение, диспноэ, аллергические реакции, повышенное потоотделение, бледность кожи лица.

Местные реакции: при парентеральном применении - некроз и образование струпа при попадании в ткани или при п/к инъекциях; при применении в офтальмологии - конъюнктивит, периорбитальный отек, ощущение жжения, затуманенность зрения, раздражение, ощущение дискомфорта в глазу, повышенное слезотечение, увеличение внутриглазного давления, реактивный миоз на следующий день после применения; при применении в ЛОР-практике - чувство жжения, пощипывания или покалывания в носу, раздражение слизистых оболочек полости носа; при ректальном применении - контактный дерматит.

Фармакодинамика

Механизм действия

Триметазидин предотвращает снижение внутриклеточной концентрации аденозинтрифосфата (АТФ) путем сохранения энергетического метаболизма клеток в состоянии гипоксии. Таким образом, препарат обеспечивает нормальное функционирование мембранных ионных каналов, трансмембранный перенос ионов калия и натрия и сохранение клеточного гомеостаза.

Триметазидин ингибирует окисление жирных кислот за счет селективного ингибирования фермента 3-кетоацил-КоА-тиолазы (3-КАТ) митохондриальной длинноцепочечной изоформы жирных кислот, что приводит к усилению окисления глюкозы и ускорению гликолиза с окислением глюкозы, что и обусловливает защиту миокарда от ишемии. Переключение энергетического метаболизма с окисления жирных кислот на окисление глюкозы лежит в основе фармакологических свойств триметазидина.

Фармакодинамические свойства:

• поддерживает энергетический метаболизм сердца и нейросенсорных тканей во время ишемии;
• уменьшает выраженность внутриклеточного ацидоза и изменений трансмембранного ионного потока, возникающих при ишемии;
• понижает уровень миграции и инфильтрации полинуклеарных нейтрофилов в ишемизированных и реперфузированных тканях сердца;
• уменьшает размер повреждения миокарда;
• не оказывает прямого воздействия на показатели гемодинамики.

У пациентов со стенокардией триметазидин:

• увеличивает коронарный резерв, тем самым замедляя наступление ишемии, вызванной физической нагрузкой, начиная с 15-го дня терапии;
• ограничивает колебания АД, вызванные физической нагрузкой, без значительных изменений ЧСС;
• значительно снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина короткого действия;
• улучшает сократительную функцию левого желудочка у пациентов с ишемической дисфункцией.

Результаты проведенных клинических исследований подтвердили эффективность и безопасность применения триметазидина у пациентов со стабильной стенокардией, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии при недостаточном эффекте других антиангинальных препаратов.

В исследовании с участием 426 пациентов со стабильной стенокардией, добавление триметазидина (60 мг/сут) к терапии метопрололом 100 мг/сут (50 мг 2 раза/сут) в течение 12 недель, статистически достоверно улучшило результаты нагрузочных тестов и клинические симптомы по сравнению с плацебо: общую длительность нагрузочных тестов, общее время выполнения нагрузки, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм, время до развития приступа стенокардии, количество приступов стенокардии в неделю и потребление нитратов короткого действия в неделю, без гемодинамических изменений.

В исследовании с участием 223 пациентов со стабильной стенокардией добавление триметазидина в дозе 35 мг (2 раза/сут) к терапии атенололом в дозе 50 мг (1 раз/сут) в течение 8 недель приводило к увеличению времени до развития ишемической депрессии сегмента ST на 1 мм при проведении нагрузочных тестов в подгруппе пациентов, по сравнению с плацебо. Существенная разница также была показана для времени развития приступов стенокардии. Не выявлено достоверных различий между группами для других вторичных конечных точек (общая длительность нагрузочных тестов, общее время нагрузки и клинические конечные точки).

В исследовании с участием 1962 пациентов со стабильной стенокардией, триметазидин (70 мг/сут и 140 мг/сут) по сравнению с плацебо был добавлен к терапии атенололом 50 мг/сут. В общей популяции, включая пациентов как без симптомов, так и с симптомами стенокардии, триметазидин не продемонстрировал преимуществ по эргометрическим и клиническим конечным точкам. Однако в ретроспективном анализе в подгруппе пациентов с симптомами стенокардии, триметазидин (140 мг) значительно улучшил общее время нагрузочного теста и время до развития приступа стенокардии.

Адреномиметик. Оказывает прямое стимулирующее действие преимущественно на α-адренорецепторы.

При системном применении вызывает сужение артериол, повышает ОПСС и АД. Сердечный выброс не изменяется или уменьшается, что связано с рефлекторной брадикардией (повышением тонуса блуждающего нерва) в ответ на артериальную гипертензию. Фенилэфрин повышает АД не так резко как норэпинефрин и эпинефрин, но действует более длительно. Это, по-видимому, обусловлено тем, что фенилэфрин более устойчив и не разрушается под влиянием КОМТ. В средних терапевтических дозах практически не влияет на ЦНС.

При местном применении в офтальмологии фенилэфрин оказывает выраженное сосудосуживающее действие, вызывает мидриаз, может понизить внутриглазное давление при открытоугольной глаукоме.

При применении в ЛОР-практике оказывает сосудосуживающее действие за счет стимуляции α₁-рецепторов в слизистых оболочках полости носа, уменьшает набухание слизистых оболочек и гиперемию тканей, застойные явления в слизистой оболочке полости носа, улучшает проходимость носовых дыхательных путей.

При ректальном применении оказывает местное сосудосуживающее действие, что способствует уменьшению экссудации, отечности тканей и зуда в аноректальной области.

Всасывание

После приема внутрь капсулы Предуктал ОД триметазидин имеет линейный фармакокинетический профиль и достигает C_max в плазме крови примерно через 14 ч после приема. В интервалах между приемами лекарственного препарата (т.е. в течение 24 ч) концентрация триметазидина в плазме крови на протяжении 15 ч после приема препарата сохраняется на уровне не менее 75% от C_max.

Равновесное состояние достигается после приема 3-й дозы (через 3 сут). Прием пищи не влияет на биодоступность триметазидина при приеме препарата Предуктал ОД 80 мг.

Распределение

V_d составляет 4.8 л/кг, что свидетельствует о хорошем распределении триметазидина в тканях (степень связывания с белками плазмы крови достаточно низкая, около 16% in vitro).

Выведение

Триметазидин выводится в основном почками, главным образом, в неизмененном виде. Т_1/2 у молодых здоровых добровольцев около 7 ч, у пациентов старше 65 лет - около 12 ч.

Почечный клиренс триметазидина прямо коррелирует с КК, печеночный клиренс снижается с возрастом пациента.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Специальное клиническое исследование, проведенное в популяции пожилых пациентов с применением дозы триметазидина МВ 35 мг по 2 таблетки в сутки (в 2 приема), показало повышение уровня препарата в плазме по данным популяционного фармакокинетического анализа.

У пациентов пожилого возраста может наблюдаться повышенная экспозиция триметазидина из-за возрастного снижения функции почек. Специальное фармакокинетическое исследование с участием пожилых пациентов (75-84 лет) или очень пожилых (≥85 лет) пациентов показало, что умеренное нарушение функции почек (КК 30-60 мл) повышало экспозицию триметазидина в 1.0 и 1.3 раза соответственно, по сравнению с более молодыми пациентами (30-65 лет) с умеренным нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции почек. Экспозиция триметазидина в среднем была увеличена в 1.7 раз у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин), и в среднем в 3.1 раза – у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК ниже 30 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек. Никаких особенностей касательно безопасности у этой популяции пациентов в сравнении с общей популяцией обнаружено не было.

Применение у детей и подростков. Фармакокинетика триметазидина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

После приема внутрь фенилэфрин плохо всасывается из ЖКТ. Метаболизируется при участии МАО в стенке кишечника и при "первом прохождении" через печень. Биодоступность фенилэфрина низкая.

После местного применения подвергается системной абсорбции.

Беременность

Данные о применении препарата Предуктал ОД у беременных отсутствуют.

Исследования на животных не выявили наличие прямого или непрямого негативного влияния в отношении репродуктивной функции. Применение лекарственного препарата Предуктал ОД во время беременности противопоказано.

Лактация

Данные о выделении триметазидина или его метаболитов в грудное молоко отсутствуют. Риск для новорожденного/ребенка не может быть исключен. При необходимости применения препарата Предуктал ОД в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность

Исследование репродуктивной токсичности не выявили влияния препарата на самцов и самок крыс.

Не рекомендуется применение при беременности и в период грудного вскармливания.

С осторожностью следует назначать пожилым пациентам во избежание ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

Лекарственный препарат Предуктал ОД не предназначен для купирования приступов стенокардии и не показан для начального курса терапии нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда на догоспитальном этапе или в первые дни госпитализации.

В случае развития приступа стенокардии следует вновь оценить степень поражения коронарных артерий и, при необходимости, адаптировать лечение (лекарственную терапию или возможное проведение процедуры реваскуляризации).

Триметазидин может вызывать или ухудшать симптомы паркинсонизма (тремор, акинезию, повышение тонуса), поэтому следует проводить регулярное наблюдение пациентов, особенно пожилого возраста. В сомнительных случаях пациенты должны быть направлены к неврологу для соответствующего обследования.

При появлении двигательных нарушений, таких как симптомы паркинсонизма, синдром "беспокойных" ног, тремор, "шаткость" походки, триметазидин следует окончательно отменить. Такие случаи редки и симптомы обычно проходят после прекращения терапии: у большинства пациентов - в течение 4 мес после отмены препарата. Если симптомы паркинсонизма сохраняются более 4 мес после отмены препарата, следует проконсультироваться у невролога.

Могут отмечаться случаи падения, связанные с неустойчивостью походки или артериальной гипотензией, особенно, у пациентов, принимающих гипотензивные препараты (см. раздел "Побочное действие").

Следует с осторожностью назначать триметазидин пациентам, у которых возможно повышение его экспозиции:

• при нарушении функции почек умеренной степени тяжести (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Режим дозирования");
• у пожилых пациентов старше 75 лет (см. раздел "Режим дозирования").

В состав препарата входит сахароза, поэтому препарат не рекомендуется пациентам с непереносимостью фруктозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции и недостаточностью сахаразы-изомальтазы.

С осторожностью

Пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (от 10 до 15 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Пациенты с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин).

Пациенты старше 75 лет (см. разделы "Режим дозирования").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В ходе клинических исследований не было выявлено влияния триметазидина на показатели гемодинамики, однако в период пострегистрационного применения наблюдались случаи головокружения и сонливости (см. раздел "Побочное действие"). Эти симптомы могут повлиять на способность к управлению автотранспортом и выполнению работ, требующих повышенной скорости физической и психической реакций.

При парентеральном применении в период лечения следует контролировать показатели ЭКГ, АД, минутного объема крови, кровообращение в конечностях и в месте инъекции. Перед началом или во время терапии шоковых состояний обязательна коррекция гиповолемии, гипоксии, ацидоза и гиперкапнии. Для предотвращения повторного снижения АД после отмены фенилэфрина дозу следует уменьшать постепенно, особенно после длительной инфузии. Инфузию возобновляют, если систолическое АД снижается до 70-80 мм рт.ст.

С возрастом снижается количество адренорецепторов, чувствительных к фенилэфрину. Ингибиторы МАО, повышая прессорный эффект симпатомиметиков, могут обусловливать возникновение головных болей, аритмии, рвоты, гипертонического криза, поэтому при приеме пациентами ингибиторов МАО в предшествующие 2-3 недели дозы симпатомиметиков следует уменьшить.

При местном применении фенилэфрина возможно возникновение системных побочных реакций.

При местном применении фенилэфрина в офтальмологии повторные инстилляции в течение короткого промежутка времени могут приводить к менее выраженному мидриазу, чем наблюдавшемуся ранее. Данный эффект чаще проявляется у пожилых пациентов. Вследствие значительного сокращения мышцы, расширяющей зрачок, через 30-45 мин после инстилляции под воздействием фенилэфрина во влаге передней камеры глаза могут обнаруживаться частички пигмента из пигментного листка радужной оболочки. Взвесь в камерной влаге необходимо дифференцировать с проявлениями переднего увеита либо с попаданием форменных элементов крови во влагу передней камеры.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Не было выявлено взаимодействия с другими лекарственными средствами.

При применении фенилэфрина на фоне общей анестезии, вызванной галотаном или циклопропаном, возможно развитие желудочковой фибрилляции.

При одновременном применении с ингибиторами МАО наблюдается потенцирование эффектов фенилэфрина (в т.ч. при местном применении).

При одновременном применении фенотиазины, альфа-адреноблокаторы (фентоламин), фуросемид и другие диуретики снижают вазоконстрикторный эффект фенилэфрина.

При одновременном применении гуанетидин усиливает мидриатический эффект фенилэфрина (при системной абсорбции).

При одновременном применении окситоцин, алкалоиды спорыньи, трициклические антидепрессанты, фуразолидон, прокарбазин, селегилин, симпатомиметики усиливают прессорный эффект, а последние - и аритмогенность.

При одновременном применении бета-адреноблокаторы уменьшают кардиостимулирующую активность; на фоне резерпина возможна артериальная гипертензия.

При одновременном применении фенилэфрин снижает антиангинальный эффект нитратов, которые, в свою очередь, могут снижать прессорный эффект фенилэфрина и увеличивать риск возникновения артериальной гипотензии.

При одновременном применении тиреоидные гормоны увеличивают (взаимно) эффективность фенилэфрина и связанный с ним риск возникновения коронарной недостаточности (особенно при коронарном атеросклерозе).

При одновременном применении фенилэфрина с дигоксином или другими сердечными гликозидами повышается риск развития нарушений сердечного ритма и инфаркта миокарда.

Применение фенилэфрина во время родов для коррекции артериальной гипотензии на фоне применения средств, стимулирующих родовую деятельность (вазопрессина, эрготамина, эргометрина, метилэргометрина), может стать причиной стойкого повышения АД в послеродовом периоде.

При местном применении в офтальмологии мидриатический эффект фенилэфрина усиливается при его использовании в комбинации с местным применением атропина. Из-за усиления вазопрессорного действия возможно развитие тахикардии.

Имеется лишь очень ограниченная информация о передозировке триметазидина.

В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию.