Арифон ретард и Фосаванс Форте

• артериальная гипертензия у взрослых.

• для лечения постменопаузального остеопороза у пациентов, дополнительно не принимающих препараты витамина D и находящихся в группе риска по развитию дефицита витамина D. Препарат снижает риск переломов позвонков и бедра;
• для повышения костной массы у мужчин с остеопорозом.

Применяют внутрь по 1 таб./сут, желательно утром. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.

При лечении пациентов с артериальной гипертензией увеличение дозы препарата не приводит к увеличению антигипертензивного действия, но усиливает диуретический эффект.

Индапамид противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин). Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны только у пациентов с нормальной функцией почек или с незначительными ее нарушениями.

Препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

У пациентов пожилого возраста следует контролировать плазменную концентрацию креатинина с учетом возраста, массы тела и пола. Арифон ретард в дозе 1.5 мг/сут (1 таб.) можно назначать пожилым пациентам с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (см. раздел "Противопоказания").

В настоящее время нет данных по безопасности и эффективности применения препарата Арифон ретард у детей и подростков.

По 1 таблетке, не менее чем за 30 минут до первого приема пищи, жидкости или лекарственных средств (включая антациды, препараты кальция и витамины), запивая полным стаканом простой воды (не минеральной водой). Другие напитки (включая минеральную воду), пища и некоторые лекарственные средства могут снизить всасывание препарата Фосаванс форте.

Для уменьшения риска возникновения раздражения пищевода препарат Фосаванс форте следует принимать, выполняя перечисленные ниже правила:

1. Принимать утром сразу после подъема с постели, не менее чем за 30 минут до первого' приема пищи, жидкости или лекарственных средств, запивать полным стаканом воды (не минеральной) для облегчения поступления таблетки в желудок.
2. Не разжевывать таблетки и не рассасывать их во рту из-за возможного образования язв в полости рта и глотке. Пациентам не следует ложиться до первого приема пищи, который следует производить как минимум через 30 минут после приема препарата Фосаванс форте.
3. Препарат Фосаванс форте не следует принимать перед сном или перед подъемом с постели.

Рекомендуемая доза составляет 1 таблетка препарата Фосаванс форте 1 раз в неделю.

Пациентам следует дополнительно принимать препараты кальция, если его поступления с пищей недостаточно. Препарат Фосаванс форте удовлетворяет недельную потребность в витамине D, основанную на ежедневной дозе 800 ME.

Для пожилых пациентов и пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (КК от 35 до 60 мл/мин) коррекции доз не требуется. Рекомендуемая доза составляет 1 таблетка препарата Фосаванс форте 1 раз в неделю.

При случайном пропуске приема препарата необходимо принять 1 таблетку утром ближайшего дня. Не следует принимать 2 дозы в один день, но в последующем надо вернуться к приему препарата 1 раз в неделю в тот день недели, который был выбран в начале лечения.

• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность или печеночная энцефалопатия;
• гипокалиемия;
• повышенная чувствительность к активному веществу, другим производным сульфонамида или к любому из вспомогательных веществ (см.раздел "Состав и форма выпуска).

В связи с тем, что в состав препарата входит лактоза, Арифон ретард не рекомендуется пациентам с непереносимостью лактозы, галактоземией, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

С осторожностью: нарушения функции печени и почек; нарушения водно-электролитного баланса; ослабленным больным или пациентам, получающим сочетанную терапию с другими антиаритмическими препаратами; сахарный диабет; повышенный уровень мочевой кислоты; гиперпаратиреоз; пациентам с удлиненным интервалом QT.

Из-за отсутствия достаточного количества клинических данных препарат не рекомендуется применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

• заболевания пищевода, замедляющие его опорожнение, например, стриктуры или ахалазия;
• неспособность сидеть или стоять прямо в течение 30 минут;
• гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
• гипокальциемия;
• тяжелая почечная недостаточность (КК < 35 мл/мин);
• беременность и грудное вскармливание;
• детский возраст (до 18 лет);
• тяжелый гипопаратиреоз;
• тяжелый дефицит витамина D;
• мальабсорбция кальция;
• наследственный дефицит лактазы, дефицит сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

• при обострении заболеваний верхних отделов ЖКТ, таких как дисфагия, заболевания пищевода, гастрит, дуоденит или язва желудка (в том числе анамнестические сведения о пептической язве, активном желудочно-кишечном кровотечении, хирургическом вмешательстве на верхних отделах желудочно-кишечного тракта в течение года до приема препарата Фосаванс форте).
• при заболеваниях, ассоциированных с гиперпродукцией кальцитриола (лейкоз, лимфома, саркоидоз) и сопутствующей гиперкальциемией и/или гиперкальциурией.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были реакции повышенной чувствительности, в основном дерматологические, у пациентов с предрасположенностью к аллергическим и астматическим реакциям, а также макуло-папулезная сыпь.

В клинических исследованиях гипокалиемия (концентрация калия менее 3.4 ммоль/л) наблюдалась у 10% пациентов, а концентрация калия менее 3.2 ммоль/л наблюдался у 4% пациентов через 4-6 недель после начала терапии. После 12 недель терапии среднее снижение концентрации калия в плазме составляло 0.23 ммоль/л.

Большинство нежелательных реакций (лабораторные и клинические показатели) носят дозозависимый характер.

Частота побочных реакций, которые были отмечены во время терапии индапамидом приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гиперкальциемия; частота неизвестна - снижение концентрации калия и развитие гипокалиемии, особенно значимое для пациентов, относящихся к группе риска (см. раздел "Особые указания").

Со стороны нервной системы: редко - повышенная утомляемость, вертиго, головная боль, парестезии; частота неизвестна - обморок.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - миопия, нечеткое зрение, нарушение зрения.

Со стороны сердца: очень редко - аритмия; частота неизвестна - тахикардия типа "пируэт" (потенциально с летальным исходом) (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Со стороны сосудов: очень редко - понижение АД.

Со стороны ЖКТ: нечасто - рвота; редко - тошнота, запор, сухость во рту; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - нарушение функции печени; частота неизвестна - возможно развитие печеночной энцефалопатии в случае печеночной недостаточности, гепатит (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - реакции повышенной чувствительности, макуло-папулезная сыпь; нечасто - пурпура; очень редко - ангионевротический отек, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивена-Джонсона; частота неизвестна - возможно обострение уже имеющейся острой системной красной волчанки, фоточувствительность (см. раздел "Особые указания").

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - почечная недостаточность.

Со стороны лабораторных показателей и инструментальных исследований: частота неизвестна - удлинение интервала QT на ЭКГ (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие"), повышение концентрации глюкозы в крови (см. раздел "Особые указания"), повышение концентрации мочевой кислоты (см. раздел "Особые указания"), повышение активности печеночных ферментов.

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями являются нежелательные реакции со стороны верхних отделов ЖКТ, включая боль в животе, диспепсию, язву пищевода, дисфагию, вздутие живота и кислую отрыжку (≥ 1/100,< 1/10).

Следующие нежелательные реакции сообщались во время клинических исследований и/или постмаркетингового применения алендроната.

Дополнительных нежелательных реакций для препарата Фосаванс форте установлено не было.

Частота нежелательных реакций установлена следующим образом: очень частые (>1/10); частые (> 1/100, < 1/10); нечастые (> 1/1000, < 1/100); редкие (> 1/10000, < 1/1000); очень редкие (< 1/10000).

¹ См. раздел «Особые указания»

² В клинических исследованиях частота была сопоставимой для группы препарата и группы плацебо.

³ См. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»

⁴ Данная нежелательная реакция была установлена в ходе постмаркетингового наблюдения. Частота «редкие» была установлена на основании соответствующих клинических исследований.

⁵ Установлено при постмаркетинговом применении.

Механизм действия

Индапамид относится к производным сульфонамида, содержащим индольное кольцо. По фармакологическим свойствам индапамид близок к тиазидным диуретикам, действие которых связано с ингибированием обратной абсорбции ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. При этом увеличивается выделение с мочой ионов натрия, хлора и, в меньшей степени, ионов калия и магния, что сопровождается усилением диуреза и вызывает антигипертензивный эффект.

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях II и III фаз при использовании индапамида в режиме монотерапии в дозах, не оказывающих выраженного диуретического эффекта, был продемонстрирован гипотензивный эффект, сохраняющийся в течение 24 ч.

Антигипертензивная активность индапамида связана с улучшением эластичности крупных артерий, уменьшением сопротивления артериальных сосудов и ОПСС.

Индапамид способствует уменьшению гипертрофии левого желудочка сердца.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики при определенной дозе достигают плато терапевтического эффекта, в то время как частота побочных эффектов продолжает увеличиваться при дальнейшем повышении дозы препарата. Поэтому не следует увеличивать дозу препарата, если при приеме рекомендованной дозы не достигнут терапевтический эффект.

В коротких, средней длительности и долгосрочных исследованиях с участием пациентов с артериальной гипертензией было показано, что индапамид не влияет на показатели липидного обмена (в т.ч. на уровень триглицеридов, холестерина, ЛПНП и ЛПВП) и на показатели обмена углеводов (в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом).

Препарат Фосаванс форте представляет собой комбинированный препарат, содержащий два действующих вещества: алендроната натрия тригидрат и колекальциферол (витамин D3).

Алендронат

Алендронат натрия - бисфосфонат, который ингибирует опосредованный остеокластами процесс костной резорбции, не оказывая прямого влияния на образование новой костной ткани. Доклинические исследования показывают, что алендронат преимущественно локализуется в зонах активной резорбции кости. Он подавляет активность остеокластов, но не оказывает влияния на привлечение и прикрепление остеокластов. Во время лечения алендронатом формируется нормальная костная ткань.

Колекальциферол (витамин D₃)

Витамин D₃ образуется в коже путем превращения 7-дегидрохолестерина в витамин D₃ под действием ультрафиолетового излучения. При недостатке солнечного света витамин D₃ является незаменимым компонентом пищи.

Витамин D₃ метаболизируется до 25-гидроксивитамина D₃ в печени, где и происходит его накопление. Превращение его в активный кальций-мобилизирующий гормон 1,25-дигидроксивитамин D₃ (кальцитриол) происходит в почках и тщательно регулируется. Основное действие 1,25-дигидроксивитамина D₃ заключается в увеличении кишечной абсорбции кальция и фосфатов, а также в регуляции уровня кальция в плазме, выведения кальция и фосфатов почками, формирования костной ткани и ее резорбции.

Витамин D₃ необходим для нормального формирования костной ткани. Недостаточность витамина D₃ развивается в тех случаях, когда, пребывание на солнце и потребление витамина D₃ с пищей не покрывают потребностей человека. Гиповитаминоз вызывает отрицательный баланс кальция, потерю костной массы, повышенный риск переломов. В тяжелых случаях витаминная недостаточность приводит к вторичному гипопаратиреозу, гипофосфатемии; миастении и остеомаляции с дальнейшим возрастанием риска падений и переломов у пациентов с остеопорозом. Дополнительный прием витамина D₃ снижает эти риски и их последствия.

Всасывание

В таблетках препарата Арифон ретард активное вещество находится в специальном матриксе-носителе, что обеспечивает постепенное контролируемое высвобождение индапамида в ЖКТ.

Высвободившийся индапамид быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи незначительно увеличивает время всасывания препарата, не влияя при этом на полноту абсорбции. C_max в плазме крови достигается через 12 ч после приема внутрь однократной дозы. При повторных приемах колебания концентрации препарата в плазме крови в интервале между приемами препарата сглаживаются. Существует индивидуальная вариабельность показателей всасывания препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 79%. C_ss достигается через 7 дней регулярного приема. При повторном приеме препарата не наблюдается его кумуляции.

Метаболизм и выведение

Индапамид подвергается биотрансформации и выводится в виде неактивных метаболитов, в основном с мочой - 70% и калом - 22%.

T_1/2 составляет 14-24 ч (в среднем 18 ч).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры препарата Арифон ретард не изменяются.

Алендронат

Всасывание

Биодоступность алендроната в дозе 5-70 мг при приеме внутрь натощак не позднее чем за 2 ч до стандартного завтрака, составляет 0,64 % у женщин и 0,6 % у мужчин от внутривенной дозы. При приеме алендроната натощак за час или полчаса до стандартного завтрака биодоступность снижалась до 0,46 % и 0,39 % соответственно. При остеопорозе алендронат эффективен при применении натощак не позднее чем за 30 мин до первого приема пищи или жидкости.

Биодоступность алендроната в комбинированном препарате Фосаванс форте (70 мг/5600 ME) эквивалентна его биодоступности в таблетке алендроната 70 мг.

Биодоступность алендроната незначительна при его назначении одновременно с приемом пищи или в течение 2 ч после стандартного завтрака. Одновременный прием алендроната с кофе или апельсиновым соком снижает его биодоступность приблизительно на 60 %.

При приеме преднизона внутрь (20 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней) у здоровых лиц не происходит клинически значимого изменения биодоступности алендроната (среднее увеличение биодоступности составляло 20-44 %).

Распределение

Исследования на крысах показывают, что после внутривенного введения в дозе 1 мг/кг алендронат распределяется в мягкие ткани, а затем быстро перераспределяется в кости либо выводится с мочой. У человека средний объем распределения в равновесном состоянии, за исключением костной ткани, составляет по меньшей мере 28 л. При пероральном приеме в терапевтических дозах концентрация алендроната в плазме крови не поддается аналитическому определению (менее 5 нг/мл). Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 78 %.

Метаболизм

Нет данных о том, что алендронат подвергается метаболизму в организме человека или животных.

Выведение

После однократного внутривенного введения алендроната, меченного ¹⁴С, приблизительно 50 % радиоактивного алендроната выводится с мочой в течение 72 ч. Выведение меченного алендроната с калом было незначительным или не определялось. После однократного внутривенного введения алендроната в дозе 10 мг его почечный клиренс составляет 71 мл/мин, системный клиренс не превышает 200 мл/мин. Через 6 часов после внутривенного введения концентрация в плазме крови снижается более чем на 95 %. Конечный период полувыведения у человека превышает 10 лет, что отражает высвобождение алендроната из костей скелета. Алендронат не выводится через кислотный или основный почечный транспорт у крыс, его влияние на выведение других лекарственных препаратов этим путем у человека не предполагается.

Колекальциферол

Всасывание

При применении препарата Фосаванс форте 70 мг/5600 ME у здоровых добровольцев (мужского и женского пола) после утреннего сна натощак за 2 часа до приема пищи средняя площадь под кривой концентрация-время (AUC_{0-80 ч}) для витамина D₃, (без поправки на эндогенный витамин D₃) составляет 490,2 нг×ч/мл. Средняя максимальная концентрация в сыворотке (C_max) витамина D₃ составляет 12,2 нг/мл, а среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке (Т_max) составляет 10,6 ч. Биодоступность 5600 ME витамина D₃ в препарате Фосаванс форте сходна с биодоступностью 5600 ME витамина D₃ при изолированном приеме.

Распределение

После всасывания витамин D₃ поступает в кровь в составе хиломикронов и быстро распределяется в основном в печень, где метаболизируется до его основной формы накопления 25-гидроксивитамина D₃. Меньшие количества распределяются в жировую и мышечную ткани, где кумулируются в виде витамина D₃ для дальнейшего постепенного высвобождения в кровоток. Витамин D₃ циркулирует в кровотоке, связанный с витамин-D-связывающим белком.

Метаболизм

Витамин D₃ быстро метаболизируется путем гидроксилирования в печени до 25-гидроксивитамина D₃, который в свою очередь метаболизируется в почках до 1,25-дигидроксивитамина D₃, являющегося биологически активной формой витамина. Перед выведением витамина происходит его дальнейшее гидроксилирование. Незначительное количество витамина D₃ перед выведением подвергается глюкуронированию.

Выведение

При приеме радиоактивного витамина D₃ у здоровых лиц средняя экскреция радиоактивного колекальциферола с мочой составляла 2,4 % спустя 48 ч, с калом - 4,9 % спустя 4 сут. В обоих случаях радиоактивный колекальциферол выводился преимущественно в виде метаболитов.

Средний период полувыведения витамина D₃ после перорального приема препарата Фосаванс форте 70 мг/5600 ME составляет приблизительно 24 ч.

Почечная недостаточность

Доклинические исследования показывают, что алендронат, не поступивший в костную ткань, быстро выводится с мочой. После многократного внутривенного введения в общей дозе до 35 мг/кг у животных, доказательств отложения препарата в костях не обнаружено.

Несмотря на отсутствие клинических данных, вероятно, что, как и у животных, при нарушении почечной функции выведение алендроната с мочой ухудшается. При нарушении функции почек возможно усиление накопления алендроната в костной ткани.

Беременность

В настоящий момент нет достаточного количества данных о применении индапамида во время беременности (описано менее 300 случаев).

Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызывать гиповолемию у матери и снижение маточно-плацентарного кровотока, что приводит к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода.

В исследованиях на животных не было выявлено прямого или непрямого воздействия на беременность.

Следует избегать применения индапамида во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли индапамид или его метаболиты с грудным молоком.

У новорожденного при этом может развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамида и гипокалиемия. В связи с этим, риск для новорожденного/младенца не может быть исключен. Индапамид близок к тиазидным диуретикам, прием которых вызывает уменьшение количества грудного молока или даже подавление лактации.

Не следует применять индапамид в период грудного вскармливания.

Фертильность

В доклинических исследованиях было показано отсутствие воздействия на репродуктивную функцию у крыс обоего пола. Предположительно влияние на фертильность у человека отсутствует.

Препарат Фосаванс форте предназначен для лечения женщин только в постклимактерическом периоде и противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Беременность

Данные о применении препарата Фосаванс форте при беременности отсутствуют. Исследования алендроната на животных не выявили прямого повреждающего действия в отношении беременности, развития эмбриона/плода или постнатального развития. Применение алендроната у крыс при беременности вызывало нарушение родовой деятельности вследствие гипокальциемии. Исследования на животных показывают гиперкальциемию и репродуктивную токсичность при применении витамина D в высоких дозах.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли алендронат в грудное молоко. Колекальциферол и некоторые активные метаболиты проникают в грудное молоко.

Фертильность

Бисфосфонаты встраиваются в костную ткань, из которой они постепенно высвобождаются в течение многих лет. Количество бисфосфоната, которое может встроиться в кость и, таким образом, попасть обратно в системный кровоток, прямо пропорционально дозе и продолжительности применения бисфосфоната. Данные о риске для плода у человека отсутствуют, однако существует теоретический риск повреждения плода, особенно костного скелета, если беременность наступит по завершении курса бисфосфоната. Влияние таких переменных, как длительность периода между прекращением терапии бисфосфонатом и зачатием, конкретный вид бисфосфоната и способ введения (внутривенный или пероральный) в отношении данного риска не изучалось.

Препарат в дозе 1.5 мг/сут можно назначать пациентам пожилого возраста с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек.

Нарушения функции печени

При назначении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков у пациентов с нарушениями функции печени возможно развитие печеночной энцефалопатии, особенно в случае нарушения электролитного баланса. В этом случае прием диуретиков следует немедленно прекратить.

Фоточувствительность

На фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакций фоточувствительности. В случае развития реакций фоточувствительности на фоне приема препарата следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии диуретиками, рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных лучей или искусственных ультрафиолетовых лучей.

Водно-электролитный баланс

• содержание ионов натрия в плазме крови:

До начала лечения необходимо определить содержание ионов натрия в плазме крови. На фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. Необходим постоянный контроль содержания ионов натрия, т.к. первоначально снижение концентрации натрия в плазме крови может быть бессимптомным. Более частый контроль содержания ионов натрия показан пациентам с циррозом печени и лицам пожилого возраста.

Все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию, приводящую иногда к крайне тяжелым последствиям.

Гипонатриемия и гиповолемия могут приводить к обезвоживанию и ортостатической гипотензии.

Сопутствующее снижение ионов хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и степень выраженности этого эффекта незначительны.

• содержание ионов калия в плазме крови:

При терапии тиазидными и тиазидоподобными диуретиками основной риск заключается в резком снижении концентрации калия в плазме крови и развитии гипокалиемии. Необходимо предотвращать риск развития гипокалиемии (<3.4 ммоль/л) у пациентов следующих категорий: пожилого возраста, ослабленных и/или получающих сочетанную медикаментозную терапию, пациентов с циррозом печени, периферическими отеками и асцитом, пациентов с ИБС, сердечной недостаточностью. Гипокалиемия у этих пациентов усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмий. Кроме того, к группе повышенного риска относятся пациенты с увеличенным интервалом QT, как врожденным, так и вызванным лекарственными препаратами.

Гипокалиемия, также как и брадикардия, является состоянием, способствующим развитию тяжелых аритмий и, особенно, желудочковой аритмии типа "пируэт", которые могут приводить к летальному исходу.

Во всех описанных выше случаях необходимо регулярно контролировать концентрацию калия в плазме крови. Первое измерение концентрации ионов калия в крови необходимо провести в течение первой недели от начала лечения.

При появлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.

• содержание кальция в плазме крови:

Следует иметь в виду, что тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками, приводя к незначительному и временному повышению концентрации кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть следствием ранее не диагностированного гиперпаратиреоза. Следует отменить прием диуретических препаратов перед исследованием функции паращитовидных желез.

Содержание глюкозы в плазме крови

Необходимо контролировать уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

Мочевая кислота

У пациентов с подагрой может увеличиваться частота возникновения приступов или обостряться течение подагры.

Диуретические препараты и функция почек

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у больных с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (содержание креатинина в плазме крови у взрослых лиц ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л). У пациентов пожилого возраста нормальный уровень креатинина в плазме крови рассчитывают с учетом возраста, массы тела и пола.

Следует учитывать, что в начале лечения у больных может наблюдаться снижение скорости клубочковой фильтрации, обусловленное гиповолемией, которая, в свою очередь, вызвана потерей жидкости и ионов натрия на фоне приема диуретических препаратов. Как следствие, в плазме крови может увеличиваться концентрация мочевины и креатинина. Если функция почек не нарушена, такая временная функциональная почечная недостаточность, как правило, проходит без последствий, однако при уже имеющейся почечной недостаточности состояние больного может ухудшиться.

Спортсмены

Индапамид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля у спортсменов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Действие веществ, входящих в состав препарата Арифон ретард, не приводит к нарушению внимания. Однако у некоторых людей в ответ на снижение АД могут развиться различные индивидуальные реакции, особенно в начале терапии или при добавлении к проводимой терапии других гипотензивных средств. В этом случае способность управлять автомобилем или другими механизмами может быть снижена.

Алендронат

Нежелательные реакции со стороны верхних отделов ЖКТ

Алендронат может вызывать местное раздражение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. В связи с возможностью ухудшения, основного заболевания во время приема алендроната, следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с заболеваниями верхних отделов ЖКТ, например, при дисфагии, заболевании пищевода, гастрите, дуодените, язве, а также при серьезном заболевании ЖКТ, перенесенном, в предшествующие 12 месяцев, например, пептическая язва, при желудочно-кишечном кровотечении, хирургической, операции на верхних отделах ЖКТ, за исключением пиролопластики. Для пациентов с диагностированным пищеводом Барретта вопрос о назначении алендроната должен решаться индивидуально на основании оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску.

При лечении алендронатом известны случаи побочных реакций со стороны пищевода (эзофагит, язва или эрозия пищевода), иногда протекавших в тяжелой форме, требовавших стационарного лечения, и в редких случаях осложнявшихся формированием стриктуры. В связи с этим врачам необходимо уделять особое внимание любым признакам или симптомам, указывающим на возможные нарушения со стороны пищевода, а пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекратить прием алендроната и обратиться к врачу при появлении симптомов раздражения пищевода, таких как дисфагия, боль при глотании или боль за грудиной, появление или усиление изжоги.

Риск возникновения тяжелых нежелательных явлений со стороны пищевода выше у тех пациентов, которые нарушают рекомендации по приему алендроната и/или продолжают принимать его при появлении симптомов раздражения пищевода. Чрезвычайно важно полностью проинформировать пациентов о значении соблюдения правил приема препарата и убедиться в том, что они поняли это. Следует предупредить их о том, что риск развития поражения пищевода возрастает в случае невыполнения данных рекомендаций.

Хотя в расширенных клинических испытаниях алендроната повышение риска не отмечалось, в постмаркетинговых отчетах сообщалось о редких случаях развития.язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, иногда тяжелой и осложненной.

Остеонекроз челюсти

У больных раком, при лечении которых проводилось внутривенное введение бисфосфонатов, отмечались случаи остеонекроза челюсти, обусловленного главным образом предшествующей экстракцией зуба и/или локальной инфекцией . (в т.ч. остеомиелитом). Многие из них также получали химиотерапию и глюкокортикостероиды.

Также известны случаи остеонекроза челюсти у пациентов с остсопорозом при приеме внутрь бисфосфонатов.

При оценке индивидуального риска развития некроза челюсти следует учитывать следующие факторы риска:

• сила действия бисфосфоната (наивысшая у золедроновой кислоты), путь введения (см. выше) и общая доза;
• рак, химиотерапия, радиотерапия, глюкокортикостероиды, курение;
• болезни зубов в анамнезе, плохая гигиена полости рта, парадонтоз, инвазивные стоматологические процедуры и плохо подобранные протезы.

Перед началом терапии пероральными бисфосфонатами пациентам с неудовлетворительным стоматологическим статусом рекомендуется стоматологический осмотр и превентивные лечебные мероприятия.

Во время курса бисфосфонатов таким пациентам рекомендуется по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. Если у больного развился остеонекроз во время терапии бисфосфонатами, хирургическое стоматологическое лечение может ухудшить его состояние. Неизвестно, уменьшает ли прекращение приема бисфосфонатов риск остеонекроза челюсти у пациентов, которым требуются стоматологические процедуры. В каждом случае решение должен принимать лечащий врач на основании оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску для конкретного пациента.

Во время терапии бисфосфонатами следует разъяснить пациентам важность правильной гигиены полости рта, профилактических осмотров, а также предупредить их о необходимости сообщения любых симптомов со стороны полости рта, например подвижности зубов, боли или появлении припухлости.

Боль в костях и мышцах

Известно о случаях появления болей в костях, суставах и/или мышцах во время курса бисфосфонатов. Во время постмаркетингового применения в редких случаях данные симптомы были выраженными и/или приводили к инвалидности. Время появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. У большинства пациентов симптомы разрешались после прекращения лечения. У некоторых из них симптомы появлялись снова при возобновлении приема того же препарата или другого бисфосфоната.

Атипичные переломы бедра

Известно о случаях подвертельных или диафизарных переломов бедра при лечении бисфосфонатами, главным образом у больных, получающих длительную терапию по поводу остеопороза. Эти поперечные или косые переломы могут возникнуть по всей длине бедра от малого вертела бедренной кости до надмыщелкового расширения. Данные переломы происходят после.незначительной травмы или без нее, некоторые пациенты испытывают сильную боль в бедре или паховой области, которая часто сочетается с рентгенологическими симптомами стрессовых переломов, за недели или месяцы до появления полной картины перелома бедра. Переломы часто бывают двусторонними, поэтому у пациентов с переломом бедра, принимающих бисфосфонаты, следует обследовать второе (контралатеральное) бедро. Известно, что данные переломы плохо срастаются. При подозрении на атипичный перелом бедра следует рассмотреть возможность прекращения терапии бисфосфонатами до проведения индивидуальной оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску.

Во время терапии бисфосфонатами следует рекомендовать пациентам сообщать о любых болях в бедре или в паховой области. Всех пациентов, поступивших с такими жалобами, необходимо осматривать на предмет перелома бедра.

Почечная недостаточность

Препарат Фосаванс форте противопоказан пациентам с почечной недостаточностью при скорости клубочковой фильтрации менее 35 мл/мин.

Костный и минеральный метаболизм

Следует принимать во внимание и другие причины остеопороза, помимо дефицита эстрогенов и возраста.

При наличии гикальциемии концентрацию кальция в крови необходимо нормализовать до начала лечения препаратом Фосаванс форте.

Другие нарушения минерального обмена (например, дефицит витамина D и гипопаратиреоз) также должны быть эффективно пролечены до начала лечения препаратом Фосаванс форте. Содержание витамина D в препарате Фосаванс форте недостаточно для коррекции гиповитаминоза D. У пациентов с данными нарушениями во время лечения препаратом Фосаванс форте необходимо контролировать концентрацию кальция в сыворотке и симптомы гипокальциемии.

Поскольку алендронат увеличивает содержание минеральных веществ в костях, может наблюдаться снижение уровня кальция и фосфатов в сыворотке крови, особенно при приеме глюкокортикостероидов, понижающих всасывание кальция. Обычно такое снижение небольшое и бессимптомное. Тем не менее, известны редкие случаи симптоматической гипокальциемии, которая иногда достигала тяжелой степени и развивалась у пациентов с соответствующей предрасположенностью (например, гипопаратиреоз, гиповитаминоз D и мальабсорбция кальция).

Колекальциферол

Витамин D₃ может способствовать повышению выраженности гиперкальциемии и/или гиперкальциурии при применении у пациентов, с заболеваниями, вызывающими неконтролируемую гиперпродукцию кальцитриола (например, лейкоз, лимфома, саркоидоз). У таких пациентов необходимо контролировать содержание кальция в моче и сыворотке.

У пациентов с мальабсорбцией может отмечаться нарушение всасывания витамина D₃.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит лактозу и сахарозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости фруктозы и галактозы, лактазной недостаточности, глюкозо-галактозной мальабсорбции и сахаразно-изомальтазной недостаточности не следует принимать данный лекарственный препарат.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами

Нет данных о том, что препарат Фосаванс форте непосредственно влияет на способность управлять автомобилем или использовать другие механизмы. Некоторые нежелательные явления; например, нечеткость зрения, головокружение, сильная боль, в суставах или мышцах (см. раздел "Побочное действие"), наблюдающиеся при приеме препарата Фосаванс форте, могут влиять на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Нерекомендуемое сочетание лекарственных средств

При одновременном применении индапамида и препаратов лития, также как и при соблюдении бессолевой диеты, может наблюдаться повышение концентрации лития в плазме крови вследствие снижения его экскреции, сопровождающееся появлением признаков передозировки. При необходимости диуретические препараты можно применять в сочетании с препаратами лития, при этом следует тщательно подбирать дозу препаратов, постоянно контролируя содержание лития в плазме крови.

Сочетания, требующие особого внимания

Препараты, способные вызывать аритмию типа "пируэт":

• антиаритмические препараты класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифторперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол);
• другие: бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин (в/в), галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, астемизол, винкамин (в/в).

Гипокалиемия увеличивает риск развития желудочковых аритмий, особенно аритмии типа "пируэт". Следует определять концентрацию калия в плазме крови и, при необходимости, корректировать ее до начала комбинированной терапии индапамидом и указанными выше препаратами. Необходим контроль клинического состояния пациента, контроль уровня электролитов плазмы крови, показателей ЭКГ.

У пациентов с гипокалиемией необходимо использовать препараты, не вызывающие аритмию типа "пируэт ".

При одновременном применении с НПВС (при системном назначении), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥3 г/сут), возможно снижение антигипертензивного действия индапамида. Существует риск развития острой почечной недостаточности вследствие снижения клубочковой фильтрации. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Назначение ингибиторов АПФ пациентам с изначально сниженной концентрацией ионов натрия в крови (особенно пациентам со стенозом почечной артерии) сопровождается риском внезапной артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности.

Пациентам с артериальной гипертензией и возможно сниженным вследствие приема диуретиков содержанием ионов натрия в плазме крови необходимо:

• за 3 дня до начала лечения ингибиторами АПФ прекратить прием диуретиков. В дальнейшем, при необходимости, прием диуретиков возобновить;
• или начинать терапию ингибиторами АПФ с низких доз, с последующим постепенным увеличением дозы в случае необходимости.

При хронической сердечной недостаточности лечение следует начинать с низких доз ингибиторов АПФ, предварительно снизив дозу диуретиков.

Во всех случаях в первую неделю приема ингибиторов АПФ необходимо контролировать функцию почек (содержание креатинина в плазме крови).

При одновременном применении индапамида с другими препаратами, которые могут вызывать гипокалиемию, в т.ч. с амфотерицином B (в/в), глюко- и минералокортикоидами (при системном назначении), тетракозактидом, слабительными средствами, стимулирующими моторику кишечника, повышается риск развития гипокалиемии вследствие аддитивного эффекта. Необходим постоянный контроль концентрации калия в плазме крови и, при необходимости, ее коррекция. Особое внимание следует уделять больным, одновременно получающим сердечные гликозиды. Рекомендуется использовать слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

При одновременном применении индапамида с баклофеном отмечается усиление гипотензивного эффекта. Необходимо компенсировать потерю жидкости и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

При одновременном применении с сердечными гликозидами возможно усиление токсического действия последних вследствие гипокалиемии. Необходимо контролировать концентрацию калия в плазме крови и показатели ЭКГ и при необходимости корректировать терапию.

Сочетания, требующие внимания

Одновременная терапия индапамидом и калийсберегающими диуретиками (амилорид, спиронолактон, триамтерен) целесообразна у некоторых пациентов, однако при этом не исключается возможность развития гипокалиемии или гиперкалиемии (особенно у пациентов с почечной недостаточностью или пациентов с сахарным диабетом). Необходимо контролировать концентрацию калия в плазме крови, показатели ЭКГ и, при необходимости, корректировать терапию.

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне диуретиков, особенно "петлевых", при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин в комбинации с Арифоном ретард при уровне креатинина более 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

В случае обезвоживания организма на фоне приема диуретических препаратов увеличивается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при использовании высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ больным необходимо компенсировать потерю жидкости.

При одновременном применении индапамида и трициклических антидепрессантов, антипсихотических средств (нейролептиков) наблюдается усиление гипотензивного действия индапамида и повышение риска развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

При одновременном применении тиазидных диуретиков и солей кальция возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция с мочой.

При одновременном применении тиазидных диуретиков с циклоспорином и такролимусом возможно увеличение содержания креатинина в плазме крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при нормальном содержании жидкости и ионов натрия.

При одновременном применении тиазидных диуретиков с кортикостероидами, тетракозактидом (при системном назначении) наблюдается уменьшение гипотензивного действия вследствие задержки воды и ионов натрия под влиянием кортикостероидов.

Алендронат

Всасывание алендроната может нарушаться, если препарат принимается одновременно с пищей, напитками (включая минеральную воду), препаратами кальция, антацидами и другими лекарственными препаратами для перорального применения. В связи с этим интервал между приемом препарата Фосаванс форте и другими лекарственными препаратами, принимаемыми внутрь, должен составлять не менее 30 минут.

Поскольку применение НПВП связано с развитием эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, следует соблюдать осторожность при одновременном применении НПВП и алендроната.

Колекальциферол

Олестра, минеральные масла, орлистат, а также секвестранты желчных кислот (колестирамин, колестипол) могут затруднять всасывание витамина D.

Противосудорожные препараты, циметидин, тиазидные диуретики могут ускорять катаболизм витамина D.

Симптомы

Индапамид даже в очень высоких концентрациях (до 40 мг, т.е. в 27 раз больше терапевтической дозы) не оказывает токсического действия.

Признаки острого отравления препаратом в первую очередь связаны с нарушением водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипокалиемия). Также могут отмечаться тошнота, рвота, снижение АД, судороги, вертиго, сонливость, спутанность сознания, полиурия или олигурия, приводящая к анурии (вследствие гиповолемии).

Лечение

Меры неотложной помощи, направленные на удаление препарата из организма: промывание желудка и/или назначение активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса.

Алендронат

При. передозировке возможны гипокальциемия, гипофосфатемия и нежелательные реакции со стороны верхнего отдела ЖКТ: диспепсия, изжога, эзофагит, гастрит, язва желудка и пищевода.

Специфического лечения передозировки алендроната нет. При передозировке препарата Фосаванс форте следует принять молоко или антациды для связывания алендроната. Во избежание раздражения пищевода не следует вызывать рвоту. Пациенты должны сохранять вертикальное положение.

Колекальциферол

Токсичность витамина D не отмечалась у здоровых взрослых лиц при хроническом приеме в дозах ниже 10000 МЕ/сут. В клинических исследованиях с участием здоровых взрослых лиц прием витамина D₃ в суточной дозе 4000 ME в течение 5 месяцев не вызывал гиперкальциурии и гиперкальциемии.