Пригабилон и Флурокс

Лечение нейропатической боли у взрослых.

Лечение фибромиалгии у взрослых.

Эпилепсия: в качестве дополнительной терапии у взрослых с парциальными судорожными приступами, сопровождающимися или не сопровождающимися вторичной генерализацией.

Лечение генерализованного тревожного расстройства у взрослых.

Рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, первичный рак печени, рак яичников, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, злокачественные опухоли головы и шеи, рак предстательной железы, рак надпочечников, рак вульвы, рак полового члена, карциноид.

Принимают внутрь независимо от приема пищи в суточной дозе от 150 до 600 мг в 2 или 3 приема.

Если лечение необходимо прекратить, то рекомендуется делать это постепенно в течение минимум 1 недели.

Пациентам с нарушенной функцией почек дозу подбирают индивидуально с учетом КК.

У пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Пациентам пожилого возраста старше 65 лет может потребоваться снижение дозы прегабалина в связи со снижением функции почек.

В случае пропуска дозы прегабалина необходимо принять следующую дозу как можно скорее, однако не следует принимать пропущенную дозу, если время приема следующей уже подходит.

Детский и подростковый возраст до 17 лет включительно, повышенная чувствительность к прегабалину.

Повышенная чувствительность к фторурацилу; выраженная лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения, активное кровотечение, стоматит, изъязвления слизистой оболочки полости рта и ЖКТ, псевдомембранозный энтероколит, тяжелые инфекции, тяжелые нарушения функции печени, тяжелые нарушения функции почек; беременность, период грудного вскармливания (в ходе терапии и в течение 2 недель после последнего введения фторурацила); детский возраст; комбинация с ингибиторами дигидропиримидиндегидрогеназы (бривудин, соривудин); установленный полный дефицит активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД); ослабленные пациенты.

С осторожностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести; с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести; острыми инфекционными заболеваниями вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. туберкулез, ветряная оспа, опоясывающий лишай); сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе; инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводившейся лучевой терапией или химиотерапией; у пациентов с частичным дефицитом ДПД.

Со стороны психики: часто - эйфория, спутанность сознания, снижение либидо, раздражительность, бессонница, дезориентация; нечасто - деперсонализация, аноргазмия, беспокойство, депрессия, ажитация, лабильность настроения, подавленное настроение, трудности в подборе слов, галлюцинации, необычные сновидения, усиление либидо, панические атаки, апатия, усиление бессонницы; редко - расторможенность, приподнятое настроение.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, сонливость; часто - атаксия, нарушение внимания, нарушение координации, ухудшение памяти, тремор, дизартрия, парестезии, нарушение равновесия, амнезия, седативное действие, летаргия; нечасто - когнитивные расстройства, гипестезия, нистагм, нарушение речи, миоклонические судороги, ослабление рефлексов, дискинезия, психомоторное возбуждение, постуральное головокружение, гиперестезия, потеря вкусовых ощущений, ощущение жжения на слизистых и коже, интенционный тремор, ступор, обморок; редко - гипокинезия, паросмия, дисграфия; частота неизвестна - головная боль.

Со стороны органов чувств: часто - головокружение, нечеткость зрения, диплопия; нечасто - гиперакузия, сужение полей зрения, снижение остроты зрения, боль в глазах, астенопия, сухость в глазах, отечность глаз, повышенное слезотечение; редко - мелькание искр перед глазами, раздражение глаз, мидриаз, осциллопсия (субъективное ощущение колебания рассматриваемых предметов), нарушение восприятия глубины зрения, утрата периферического зрения, косоглазие, усиление яркости зрительного восприятия; частота неизвестна - кератит.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение аппетита, увеличение массы тела; нечасто - анорексия, гипогликемия; редко - уменьшение массы тела.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, AV-блокада I степени, приливы, снижение АД, похолодание конечностей, повышение АД; редко - синусовая тахикардия, синусовая аритмия, синусовая брадикардия; частота неизвестна - хроническая сердечная недостаточность, удлинение интервала QT.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, кашель, сухость слизистой оболочки носа, назофарингит; редко - заложенность носа, кровотечение из носа, ринит, храп, чувство стеснения в глотке; нечасто - отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, запор, рвота, метеоризм, вздутие живота; нечасто - повышенное слюноотделение, гастроэзофагеальный рефлюкс, гипестезия слизистой оболочки полости рта; редко - асцит, дисфагия, панкреатит; частота неизвестна - отек языка, тошнота, диарея.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - подергивания мышц, припухлость суставов, мышечные спазмы, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях, скованность в мышцах; редко - спазм шейных мышц, боль в шее, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, недержание мочи; редко - олигурия, почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: часто - эректильная дисфункция; нечасто - задержка эякуляции, сексуальная дисфункция; редко - аменорея, боль в грудных железах, выделения из молочных желез, дисменорея, увеличение молочных желез в объеме.

Со стороны системы кроветворения: редко - нейтропения.

Дерматологические реакции: нечасто - гиперемия кожи, потливость, папуллезная сыпь; редко - холодный пот; частота неизвестна - кожный зуд, синдром Стивенса-Джонсона.

Аллергические реакции: редко - крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек, гиперчувствительность.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение активности АЛТ, АСТ, КФК, снижение числа тромбоцитов; редко - повышение содержания глюкозы и креатинина в крови, снижение уровня калия в крови, снижение числа лейкоцитов в крови.

Прочие: часто - утомляемость, периферические отеки, чувство опьянения, нарушение походки; нечасто - астения, падения, жажда, чувство стеснения в груди, генерализованные отеки, озноб, боль; редко - гипертермия.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - дозолимитирующая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, носовое кровотечение; часто - фебрильная нейтропения; очень редко - агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень часто - иммуносупрессия с увеличением частоты возникновения инфекционных заболеваний; редко - генерализованные аллергические реакции, анафилактический шок; частота неизвестна - развитие вторичных инфекций, сепсис.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - повышение общего тироксина и трийодтиронина в плазме крови, без повышения содержания свободного общего тироксина и ТТГ и без клинических признаков гипертиреоза.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперурикемия.

Со стороны нервной системы: нечасто - нистагм, головная боль, вертиго, паркинсонизм, пирамидные симптомы, транзиторный обратимый церебральный синдром, сонливость, эйфория, ретробульбарный неврит; редко - периферическая невропатия (при применении в сочетании с лучевой терапией); очень редко - дисгевзия, атаксия, нарушение речи, спутанность сознания, нарушение ориентации, миастения, афазия, судороги, кома, инфаркт головного мозга (при комбинированной терапии с митомицином или цисплатином); частота неизвестна - печеночная энцефалопатия.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит, избыточное слезотечение, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, блефарит, выворот века, светобоязнь, неврит зрительного нерва, диплопия, ограничение подвижности глаз, нарушение зрения, корковая слепота (при высоких дозах).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ишемические изменения на ЭКГ; часто - боли в области сердца; нечасто - снижение АД, аритмии, ишемия, инфаркт миокарда, миокардит, дилатационная кардиомиопатия, кардиогенный шок, сердечная недостаточность; редко - тромбофлебит; очень редко - стенокардия, остановка сердца, внезапная сердечная смерть; частота неизвестна - перикардит, нарушение периферического, церебрального и интестинального кровообращения, синдром Рейно, тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, диарея, тошнота, рвота, анорексия; нечасто - обезвоживание, сепсис, кровотечения из ЖКТ, отслойка некротизированного эпителия слизистых оболочек; частота неизвестна - изжога.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повреждение клеток печени, некалькулезный холецистит; очень редко - некроз печени (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - обратимое угнетение функции половых желез, приводящее к аменорее или азооспермии.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - обратимая алопеция, удлинение сроков заживления ран, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; нечасто - экзантемы, гиперпигментация или депигментация кожи в виде полос вблизи вен, сухость кожи, трещины кожи, эритема, зуд кожных покровов, макулопапулезная сыпь, телеангиоэктазии, изменение и схождение ногтевых пластинок, фотосенсибилизация, дерматит, крапивница.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, астения, лихорадка, слабость, снижение мотивации; частота неизвестна - тромбофлебит в месте введения.

Противосудорожное средство с анальгезирующим и анксиолитическим действием. Прегабалин является аналогом GABA.

Предполагается, что анальгезирующее и противосудорожное действие обусловлено связыванием прегабалина с дополнительной субъединицей (α₂-дельта-протеин) потенциалзависимых кальциевых каналов в ЦНС, что приводит к необратимому замещению [3H]-габапентина.

Прегабалин уменьшает клинические проявления генерализованного тревожного расстройства.

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов. Ингибирует процесс деления клеток путем блокирования синтеза ДНК (вследствие угнетения активности фермента тимидилатсинтетазы) и образования структурно несовершенной РНК (вследствие внедрения фторурацила в ее структуру).

После приема внутрь натощак прегабалин быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме достигается через 1 ч как при однократном, так и повторном прием. Биодоступность прегабалина при приеме внутрь составляет ≥ 90% и не зависит от дозы. При повторном применении равновесное состояние достигается через 24-48 ч. При применении после приема пищи C_max снижается примерно на 25-30%, а время достижения C_max увеличивается приблизительно до 2.5 ч. Однако прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на общее всасывание прегабалина.

Фармакокинетика прегабалина в диапазоне рекомендуемых суточных доз носит линейный характер, межиндивидуальная вариабельность низкая (<20%).

Кажущийся V_d прегабалина после приема внутрь составляет примерно 0.56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы.

Прегабалин практически не подвергается метаболизму. После приема меченного прегабалина примерно 98% радиоактивной метки определялось в моче в неизмененном виде. Доля N-метилированного производного прегабалина, который является основным метаболитом, обнаруживаемым в моче, составляла 0.9% от дозы. Не отмечено признаков рацемизации S-энантиомера прегабалина в R-энантиомер.

Прегабалин выводится в основном почками в неизмененном виде. Средний T_1/2 составляет 6.3 ч. Клиренс прегабалина из плазмы и почечный клиренс прямо пропорциональны КК.

Параметры фармакокинетики прегабалина в равновесном состоянии у здоровых добровольцев, у больных эпилепсией, получавших противоэпилептическую терапию, и у пациентов, получавших его по поводу хронических болевых синдромов, были аналогичны.

При нарушении функции почек следует учитывать, что клиренс прегабалина прямо пропорционален КК. Прегабалин эффективно удаляется из плазмы при гемодиализе (после 4-часового сеанса гемодиализа концентрации прегабалина в плазме снижаются примерно на 50%).

Фармакокинетика прегабалина у больных с нарушением функции печени специально не изучалась. Прегабалин практически не подвергается метаболизму и выводится в основном в неизмененном виде с мочой, поэтому нарушение функции печени не должно существенно изменять концентрации препарата в плазме.

При назначении препарата пациентам пожилого возраста старше 65 лет следует учитывать, что клиренс прегабалина с возрастом имеет тенденцию к снижению, что отражает возрастное снижение КК. Пожилым людям с нарушенной функцией почек может потребоваться снижение дозы препарата.

После в/в или в/а введения фторурацил биотрансформируется и распределяется в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка ЖКТ и опухолевых тканях. V_d составляет 0.12 л/кг массы тела, связывание с белками плазмы крови - около 10%. Легко проникает через ГЭБ, попадая в спинномозговую жидкость и ткани головного мозга. Метаболизируется в основном в печени. T_1/2 фторурацила зависит от вводимой дозы и составляет 8-22 мин. Около 7-20% фторурацила выводится через почки в неизмененном виде в течение 6 ч (90% выводится в течение первого часа), 60-80% - через дыхательные пути в форме СО₂, незначительное количество выводится с желчью. Почечный клиренс фторурацила составляет 170-180 мл/мин.

Адекватных строго контролируемых исследований безопасности применения прегабалина при беременности не проводилось. При применении прегабалина женщины репродуктивного возраста должны пользоваться адекватными методами контрацепции.

Неизвестно, выводится ли прегабалин с грудным молоком у человека. При необходимости применения прегабалина в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных прегабалин оказывал токсическое действие на репродуктивную функцию. Установлено, что прегабалин выводится с грудным молоком у крыс.

Фторурацил противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 6 мес после окончания терапии. В том случае, если пациентка забеременеет во время лечения фторурацилом, следует рассмотреть вопрос о генетическом консультировании.

С осторожностью следует применять при почечной недостаточности, при сердечной недостаточности. В связи с зарегистрированными единичными случаями бесконтрольного применения прегабалина, его необходимо с осторожностью применять у пациентов с лекарственной зависимостью в анамнезе (в период лечения в таких случаях требуется строгий медицинский контроль).

У больных сахарным диабетом в случае повышения массы тела на фоне лечения прегабалином может потребоваться коррекция доз гипогликемических препаратов.

Прегабалин необходимо отменить в случае развития симптомов ангионевротического отека (таких как, отек лица, периоральный отек или отечность тканей верхних дыхательных путей).

Прегабалин, как и другие противосудорожные средства, способен повышать риск возникновения суицидальных мыслей или поведения. Поэтому в период лечения пациентам требуется тщательный медицинский контроль на предмет возникновения или ухудшения депрессии, появления суицидальных мыслей или поведения.

Лечение прегабалином сопровождалось головокружением и сонливостью, которые повышают риск случайных травм (падений) у пожилых людей. В ходе постмаркетингового применения отмечались также случаи потери сознания, спутанности сознания и нарушения когнитивных функций. Поэтому до тех пор, пока больные не оценят возможные эффекты прегабалина, они должны соблюдать осторожность.

Данные о возможности отмены других противосудорожных средств при подавлении судорог прегабалином и целесообразности монотерапии прегабалином недостаточны. Имеются сообщения о развитии судорог, в т.ч. эпилептического статуса и малых припадков, на фоне применения прегабалина или сразу после окончания терапии.

Также отмечались случаи развития почечной недостаточности, в некоторых случаях после отмены прегабалина функция почек восстанавливалась.

В результате отмены прегабалина после длительной или краткосрочной терапии наблюдались следующие нежелательные явления: бессонница, головная боль, тошнота, диарея, гриппоподобный синдром, депрессия, потливость, головокружение, судороги и тревога. Сведения о частоте и выраженности проявлений синдрома отмены прегабалина в зависимости от длительности терапии последним и его дозы не имеется.

В ходе постмаркетингового применения прегабалина сообщалось о развитии хронической сердечной недостаточности на фоне терапии прегабалином преимущественно у пациентов пожилого возраста, страдавших нарушениями функции сердца и получавших препарат по поводу невропатии. Поэтому прегабалин у данной категории пациентов следует применять с осторожностью. После отмены прегабалина возможно исчезновение проявлений подобных реакций.

Частота побочных реакций со стороны ЦНС, особенно таких как сонливость, повышается при лечении центральной нейропатической боли, обусловленной поражением спинного мозга, что однако может быть следствием суммации эффектов прегабалина и других одновременном принимаемых средств (например, антиспастических). Это обстоятельство следует принимать во внимание при назначении прегабалина по данному показанию.

Имеются сообщения о случаях развития зависимости при применении прегабалина. Пациенты с лекарственной зависимостью в анамнезе нуждаются в тщательном медицинском наблюдении на предмет симптомов зависимости от прегабалина.

Отмечались случаи энцефалопатии, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые могут привести к развитию энцефалопатии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прегабалин может вызвать головокружение и сонливость и соответственно повлиять на способность управлять автотранспортом и пользоваться сложной техникой. Пациенты не должны управлять автотранспортом, пользоваться сложной техникой или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности до тех пор, пока не будет установлена индивидуальная реакция на прием прегабалина.

Лечение фторурацилом должно осуществляться под наблюдением врача-онколога, имеющего опыт применения антиметаболитов. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в т.ч. с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Перед началом и в процессе терапии фторурацилом следует контролировать картину периферической крови, лабораторные показатели функции печени и почек.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, испытывающих боли в сердце во время курсов лечения, или у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. Необходимо регулярно контролировать функцию сердца. В случае развития выраженной кардиотоксичности лечение должно быть прекращено.

При развитии симптомов энцефалопатии следует немедленно приостановить лечение и определить уровень аммиака в плазме крови. При повышенной концентрации аммиака в плазме крови следует начать терапию с целью его снижения.

Необходимо соблюдать осторожность при применении фторурацила у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. У пациентов со сниженной функцией почек/печени возрастает риск развития гипераммониемии и печеночной энцефалопатии.

У пациентов, у которых активность ДПД, фермента, участвующего в катаболизме фторурацила, снижена или отсутствует, существует повышенный риск развития тяжелых, жизнеугрожающих или летальных нежелательных реакций, вызванных применением фторурацила.

При одновременном применении фторурацила и пероральных антикоагулянтов необходимо тщательно контролировать свертываемость крови (например, протромбиновый индекс).

Фторурацил может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. Применение живых вакцин в период лечения фторурацилом может привести к усиленной репликации вируса. В период применения фторурацила противопоказано применение живых вакцин, также следует избегать контакта с людьми, недавно вакцинированными против полиомиелита.

Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 6 мес после окончания терапии следует применять надежные методы контрацепции. Мужчинам следует проконсультироваться с врачом о возможности криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможного необратимого бесплодия вследствие применения фторурацила.

Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора фторурацила на кожу и слизистые оболочки. При попадании фторурацила на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть их мылом и водой, при попадании на слизистую оболочку глаз - большим количеством воды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения фторурацила пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Сообщалось о случаях нарушения дыхания и развития комы при одновременном применении прегабалина с другими препаратами, угнетающими ЦНС.

Также сообщалось об отрицательном влиянии прегабалина на деятельность ЖКТ (в т.ч. развитие кишечной непроходимости, паралитического илеуса, запора) при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими запор (такими как ненаркотические анальгетики).

Повторное пероральное применение прегабалина с оксикодоном, лоразепамом или этанолом не оказывало клинически значимого влияния на дыхание. Прегабалин, по-видимому, усиливает нарушения когнитивной и двигательной функций, вызванные оксикодоном. Прегабалин может усилить эффекты этанола и лоразепама.

При одновременном применении кальция фолинат усиливает терапевтический и токсический эффекты фторурацила. Выраженная диарея, иногда с летальным исходом может возникнуть как клиническое проявление данного взаимодействия.

При применении фторурацила в комбинации с другими цитостатиками и интерфероном-альфа может наблюдаться усиление как противоопухолевого эффекта, так и токсичности фторурацила.

При применении фторурацила в комбинации с лучевой терапией возможно усиление кожной токсичности последней.

При длительном совместном применении с митомицином наблюдалось появление гемолитического уремического синдрома.

При одновременном применении фторурацила и антрациклинов может усиливаться кардиотоксический эффект последних.

При одновременном применении с ингибиторами фермента дигидропиримидиндегидрогеназы, ответственного за катаболизм эндогенных и фторированных пиримидинов (бривудии, соривудин), значительно увеличивается токсичность фторурацила. Интервал между применением фторурацила и бривудина, соривудина или их аналогов должен составлять не менее 4 недель.

При одновременном применении фенитоина и фторурацила, повышается плазменная концентрация фенитоина, что может привести к появлению симптомов интоксикации.

При одновременном применении хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность фторурацила.

При одновременном применении левамизол может усиливать гепатотоксичность фторурацила.

Имеются сообщения о снижении времени свертывания крови по Квику при одновременном применении варфарина и фторурацила, а также в комбинации с левамизолом.

При одновременном применении метронидазол, циметидин, интерфероны и аллопуринол могут повышать концентрацию фторурацила в плазме крови, тем самым повышая его токсические эффекты.

У пациенток, принимающих тиазидные диуретики совместно с циклофосфамидом, метотрексатом и фторурацилом, отмечалось более выраженное снижение числа гранулоцитов по сравнению с такой же цитостатической терапией без применения тиазидных диуретиков.

При одновременном применении винорелбина и фторурацила/фолиновой кислоты возможно развитие выраженного воспаления слизистых оболочек полости рта и ЖКТ, в т.ч. с летальным исходом.

У пациентов с раком молочной железы, получающих комбинированную терапию с циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном, увеличивается риск развития тромбоэмболических осложнений.

При применении фторурацила возможны ложноположительные результаты при определении билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче.

Фторурацил не следует смешивать с растворами, содержащими другие химиотерапевтические вещества.

Фторурацил несовместим со следующими средствами: цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, галлия нитрат, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфин, ондансетрон, растворы для парентерального питания, винорелбин.