Пригабилон и Флутамид

Лечение нейропатической боли у взрослых.

Лечение фибромиалгии у взрослых.

Эпилепсия: в качестве дополнительной терапии у взрослых с парциальными судорожными приступами, сопровождающимися или не сопровождающимися вторичной генерализацией.

Лечение генерализованного тревожного расстройства у взрослых.

• лечение метастазирующего рака предстательной железы, когда показано подавление действия тестостерона;
• в начале лечения в комбинации с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона;
• в качестве дополнительного лечения больных, уже получающих терапию агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона;
• у больных с хирургической кастрацией;
• лечение больных, у которых другие виды гормонотерапии были неэффективными или при непереносимости подобного лечения.

Принимают внутрь независимо от приема пищи в суточной дозе от 150 до 600 мг в 2 или 3 приема.

Если лечение необходимо прекратить, то рекомендуется делать это постепенно в течение минимум 1 недели.

Пациентам с нарушенной функцией почек дозу подбирают индивидуально с учетом КК.

У пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Пациентам пожилого возраста старше 65 лет может потребоваться снижение дозы прегабалина в связи со снижением функции почек.

В случае пропуска дозы прегабалина необходимо принять следующую дозу как можно скорее, однако не следует принимать пропущенную дозу, если время приема следующей уже подходит.

Таблетки принимают преимущественно после еды, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости.

Внутрь, по 250 мг каждые 8 ч (по 1 таб. 3 раза/сут). В случае достижения положительного эффекта препарат применяется до появления признаков прогрессирования опухолевого заболевания.

В случае сочетанной терапии с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона оба препарата могут быть назначены одновременно или прием препарата Флутамид Сандоз начинают за 3 дня до первого приема агониста гонадотропин-рилизинг-гормона.

Детский и подростковый возраст до 17 лет включительно, повышенная чувствительность к прегабалину.

• гиперчувствительность к флутамиду или к любому другому компоненту препарата;
• детский возраст (безопасность и эффективность не установлены);
• выраженная печеночная недостаточность.

С осторожностью препарат следует назначать пациентам с умеренно выраженной печеночной недостаточностью, почечной недостатчоностью, с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у пациентов со склонностью к тромбозам, при состояниях, предрасполагающих к интоксикации анилином (один из метаболитов флутамида - метилаланиновое производное): дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, курение, гемоглобинопатия (М-гемоглобин), с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, с глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Со стороны психики: часто - эйфория, спутанность сознания, снижение либидо, раздражительность, бессонница, дезориентация; нечасто - деперсонализация, аноргазмия, беспокойство, депрессия, ажитация, лабильность настроения, подавленное настроение, трудности в подборе слов, галлюцинации, необычные сновидения, усиление либидо, панические атаки, апатия, усиление бессонницы; редко - расторможенность, приподнятое настроение.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, сонливость; часто - атаксия, нарушение внимания, нарушение координации, ухудшение памяти, тремор, дизартрия, парестезии, нарушение равновесия, амнезия, седативное действие, летаргия; нечасто - когнитивные расстройства, гипестезия, нистагм, нарушение речи, миоклонические судороги, ослабление рефлексов, дискинезия, психомоторное возбуждение, постуральное головокружение, гиперестезия, потеря вкусовых ощущений, ощущение жжения на слизистых и коже, интенционный тремор, ступор, обморок; редко - гипокинезия, паросмия, дисграфия; частота неизвестна - головная боль.

Со стороны органов чувств: часто - головокружение, нечеткость зрения, диплопия; нечасто - гиперакузия, сужение полей зрения, снижение остроты зрения, боль в глазах, астенопия, сухость в глазах, отечность глаз, повышенное слезотечение; редко - мелькание искр перед глазами, раздражение глаз, мидриаз, осциллопсия (субъективное ощущение колебания рассматриваемых предметов), нарушение восприятия глубины зрения, утрата периферического зрения, косоглазие, усиление яркости зрительного восприятия; частота неизвестна - кератит.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение аппетита, увеличение массы тела; нечасто - анорексия, гипогликемия; редко - уменьшение массы тела.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, AV-блокада I степени, приливы, снижение АД, похолодание конечностей, повышение АД; редко - синусовая тахикардия, синусовая аритмия, синусовая брадикардия; частота неизвестна - хроническая сердечная недостаточность, удлинение интервала QT.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, кашель, сухость слизистой оболочки носа, назофарингит; редко - заложенность носа, кровотечение из носа, ринит, храп, чувство стеснения в глотке; нечасто - отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, запор, рвота, метеоризм, вздутие живота; нечасто - повышенное слюноотделение, гастроэзофагеальный рефлюкс, гипестезия слизистой оболочки полости рта; редко - асцит, дисфагия, панкреатит; частота неизвестна - отек языка, тошнота, диарея.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - подергивания мышц, припухлость суставов, мышечные спазмы, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях, скованность в мышцах; редко - спазм шейных мышц, боль в шее, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, недержание мочи; редко - олигурия, почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: часто - эректильная дисфункция; нечасто - задержка эякуляции, сексуальная дисфункция; редко - аменорея, боль в грудных железах, выделения из молочных желез, дисменорея, увеличение молочных желез в объеме.

Со стороны системы кроветворения: редко - нейтропения.

Дерматологические реакции: нечасто - гиперемия кожи, потливость, папуллезная сыпь; редко - холодный пот; частота неизвестна - кожный зуд, синдром Стивенса-Джонсона.

Аллергические реакции: редко - крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек, гиперчувствительность.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение активности АЛТ, АСТ, КФК, снижение числа тромбоцитов; редко - повышение содержания глюкозы и креатинина в крови, снижение уровня калия в крови, снижение числа лейкоцитов в крови.

Прочие: часто - утомляемость, периферические отеки, чувство опьянения, нарушение походки; нечасто - астения, падения, жажда, чувство стеснения в груди, генерализованные отеки, озноб, боль; редко - гипертермия.

Частота развития побочных эффектов изложена в соответствии со следующей градацией: часто (≥10%), нечасто (от 1% до 10 %), редко (< 1%).

При применении препарата в монотерапии

Со стороны эндокринной системы: часто - гинекомастия и/или боли в области грудных желез, иногда сопровождаемые галактореей (эти явления исчезают после отмены лечения или снижения дозы); редко - снижение либидо, приливы (ощущение жара, повышенная потливость). При длительном лечении отмечено подавление сперматогенеза.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, тошнота, рвота, повышение аппетита, транзиторное нарушение функции печени, гепатит; редко - анорексия, изжога, запор, диспепсия, гепатит или желтуха (в т.ч. холестатическая), некроз печени, печеночная энцефалопатия, повышение активности трансаминаз (эти побочные эффекты обычно обратимы после прекращения терапии, однако имелись сообщения о смертельных исходах вследствие выраженной печеночной недостаточности при терапии флутамидом).

Со стороны ЦНС: нечасто - бессонница, повышенная утомляемость; редко - головная боль, головокружение, слабость, нарушение остроты зрения, тревога, депрессия.

Дерматологические реакции: редко - подкожные кровоизлияния, опоясывающий лишай, кожный зуд, волчаночноподобный синдром; в отдельных случаях - реакции повышенной светочувствительности (включая эритему, изъязвления кожи, буллезную сыпь, эпидермальный некролиз).

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; в отдельных случаях - гемолитическая анемия, макроцитарная анемия, метгемоглобинемия.

Со стороны организма в целом: жажда, боль в грудной клетке, отеки (пальцев, стоп, голеней), повышение АД; иногда у больных наблюдается изменение окраски мочи от янтарной до желто-зеленой.

При лечении в комбинации с агонистами ГнРГ

Со стороны эндокринной системы: часто - приливы (ощущение жара, повышенная потливость), снижение либидо, импотенция (частота возникновения этих побочных явлений, такая же, как при монотерапии агонистами ГнРГ); нечасто - гинекомастия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота (частота возникновения этих побочных явлений, за исключением диареи (более выражена при применении в сочетании с флутамидом), такая же, как при монотерапии агонистами ГнРГ); нечасто - отсутствие аппетита; редко - печеночная недостаточность, гепатит, холестатическая желтуха, некроз печени, печеночная энцефалопатия.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: нечасто - сонливость, депрессия, спутанность сознания, тревога, невроз.

Прочие: нечасто - отеки, симптомы нейромышечных расстройств, затрудненное мочеиспускание, повышение АД; редко - нарушение дыхания, повышенная светочувствительность, метгемоглобинемия.

Противосудорожное средство с анальгезирующим и анксиолитическим действием. Прегабалин является аналогом GABA.

Предполагается, что анальгезирующее и противосудорожное действие обусловлено связыванием прегабалина с дополнительной субъединицей (α₂-дельта-протеин) потенциалзависимых кальциевых каналов в ЦНС, что приводит к необратимому замещению [3H]-габапентина.

Прегабалин уменьшает клинические проявления генерализованного тревожного расстройства.

Флутамид является нестероидным антиандрогенным противоопухолевым препаратом. Конкурентно блокирует взаимодействие андрогенов с их клеточными рецепторами. Механизм действия основан на ингибировании захвата андрогена и/или ингибировании связывания андрогена в ядрах клеток тканей-мишеней. Его способность препятствовать действию тестостерона на клеточном уровне служит дополнением к лекарственной кастрации, вызываемой агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона. Органами-мишенями фармакологического действия флутамида являются предстательная железа и семенные пузырьки. Флутамид не обладает эстрогенной, антиэстрогенной, прогестагенной и антигестагенной активностью.

После приема внутрь натощак прегабалин быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме достигается через 1 ч как при однократном, так и повторном прием. Биодоступность прегабалина при приеме внутрь составляет ≥ 90% и не зависит от дозы. При повторном применении равновесное состояние достигается через 24-48 ч. При применении после приема пищи C_max снижается примерно на 25-30%, а время достижения C_max увеличивается приблизительно до 2.5 ч. Однако прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на общее всасывание прегабалина.

Фармакокинетика прегабалина в диапазоне рекомендуемых суточных доз носит линейный характер, межиндивидуальная вариабельность низкая (<20%).

Кажущийся V_d прегабалина после приема внутрь составляет примерно 0.56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы.

Прегабалин практически не подвергается метаболизму. После приема меченного прегабалина примерно 98% радиоактивной метки определялось в моче в неизмененном виде. Доля N-метилированного производного прегабалина, который является основным метаболитом, обнаруживаемым в моче, составляла 0.9% от дозы. Не отмечено признаков рацемизации S-энантиомера прегабалина в R-энантиомер.

Прегабалин выводится в основном почками в неизмененном виде. Средний T_1/2 составляет 6.3 ч. Клиренс прегабалина из плазмы и почечный клиренс прямо пропорциональны КК.

Параметры фармакокинетики прегабалина в равновесном состоянии у здоровых добровольцев, у больных эпилепсией, получавших противоэпилептическую терапию, и у пациентов, получавших его по поводу хронических болевых синдромов, были аналогичны.

При нарушении функции почек следует учитывать, что клиренс прегабалина прямо пропорционален КК. Прегабалин эффективно удаляется из плазмы при гемодиализе (после 4-часового сеанса гемодиализа концентрации прегабалина в плазме снижаются примерно на 50%).

Фармакокинетика прегабалина у больных с нарушением функции печени специально не изучалась. Прегабалин практически не подвергается метаболизму и выводится в основном в неизмененном виде с мочой, поэтому нарушение функции печени не должно существенно изменять концентрации препарата в плазме.

При назначении препарата пациентам пожилого возраста старше 65 лет следует учитывать, что клиренс прегабалина с возрастом имеет тенденцию к снижению, что отражает возрастное снижение КК. Пожилым людям с нарушенной функцией почек может потребоваться снижение дозы препарата.

Всасывание, распределение и метаболизм

Препарат полностью и быстро всасывается после приема внутрь, подвергаясь биотрансформации в печени. Основной метаболит, обнаруженный в плазме крови, C_max которого достигается через 2 ч, является биологически активным α-гидроксилированным производным (2-оксифлутамид).

После многократного приема внутрь флутамида по 250 мг 3 раза/сут стабильный уровень концентрации препарата и его активного метаболита в плазме достигается после четвертой дозы флутамида.

94-96% флутамида и 92-94% α-гидроксилированного метаболита связывается с белками.

Выведение

Из организма препарат выводится преимущественно почками, приблизительно 4.2% выделяется с калом в течение 72 ч. T_1/2 активного метаболита из плазмы составляет около 6 ч (у больных пожилого возраста — 8 ч после однократного приема и 9.6 ч при стабильной концентрации).

Адекватных строго контролируемых исследований безопасности применения прегабалина при беременности не проводилось. При применении прегабалина женщины репродуктивного возраста должны пользоваться адекватными методами контрацепции.

Неизвестно, выводится ли прегабалин с грудным молоком у человека. При необходимости применения прегабалина в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных прегабалин оказывал токсическое действие на репродуктивную функцию. Установлено, что прегабалин выводится с грудным молоком у крыс.

С осторожностью следует применять при почечной недостаточности, при сердечной недостаточности. В связи с зарегистрированными единичными случаями бесконтрольного применения прегабалина, его необходимо с осторожностью применять у пациентов с лекарственной зависимостью в анамнезе (в период лечения в таких случаях требуется строгий медицинский контроль).

У больных сахарным диабетом в случае повышения массы тела на фоне лечения прегабалином может потребоваться коррекция доз гипогликемических препаратов.

Прегабалин необходимо отменить в случае развития симптомов ангионевротического отека (таких как, отек лица, периоральный отек или отечность тканей верхних дыхательных путей).

Прегабалин, как и другие противосудорожные средства, способен повышать риск возникновения суицидальных мыслей или поведения. Поэтому в период лечения пациентам требуется тщательный медицинский контроль на предмет возникновения или ухудшения депрессии, появления суицидальных мыслей или поведения.

Лечение прегабалином сопровождалось головокружением и сонливостью, которые повышают риск случайных травм (падений) у пожилых людей. В ходе постмаркетингового применения отмечались также случаи потери сознания, спутанности сознания и нарушения когнитивных функций. Поэтому до тех пор, пока больные не оценят возможные эффекты прегабалина, они должны соблюдать осторожность.

Данные о возможности отмены других противосудорожных средств при подавлении судорог прегабалином и целесообразности монотерапии прегабалином недостаточны. Имеются сообщения о развитии судорог, в т.ч. эпилептического статуса и малых припадков, на фоне применения прегабалина или сразу после окончания терапии.

Также отмечались случаи развития почечной недостаточности, в некоторых случаях после отмены прегабалина функция почек восстанавливалась.

В результате отмены прегабалина после длительной или краткосрочной терапии наблюдались следующие нежелательные явления: бессонница, головная боль, тошнота, диарея, гриппоподобный синдром, депрессия, потливость, головокружение, судороги и тревога. Сведения о частоте и выраженности проявлений синдрома отмены прегабалина в зависимости от длительности терапии последним и его дозы не имеется.

В ходе постмаркетингового применения прегабалина сообщалось о развитии хронической сердечной недостаточности на фоне терапии прегабалином преимущественно у пациентов пожилого возраста, страдавших нарушениями функции сердца и получавших препарат по поводу невропатии. Поэтому прегабалин у данной категории пациентов следует применять с осторожностью. После отмены прегабалина возможно исчезновение проявлений подобных реакций.

Частота побочных реакций со стороны ЦНС, особенно таких как сонливость, повышается при лечении центральной нейропатической боли, обусловленной поражением спинного мозга, что однако может быть следствием суммации эффектов прегабалина и других одновременном принимаемых средств (например, антиспастических). Это обстоятельство следует принимать во внимание при назначении прегабалина по данному показанию.

Имеются сообщения о случаях развития зависимости при применении прегабалина. Пациенты с лекарственной зависимостью в анамнезе нуждаются в тщательном медицинском наблюдении на предмет симптомов зависимости от прегабалина.

Отмечались случаи энцефалопатии, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые могут привести к развитию энцефалопатии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прегабалин может вызвать головокружение и сонливость и соответственно повлиять на способность управлять автотранспортом и пользоваться сложной техникой. Пациенты не должны управлять автотранспортом, пользоваться сложной техникой или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности до тех пор, пока не будет установлена индивидуальная реакция на прием прегабалина.

При совместном применении флутамида с агонистами ГнРГ следует контролировать концентрации глюкозы и/или гликозилированного гемоглобина в крови и минеральную плотность костной ткани.

У пациентов с нарушениями функции печени применение флутамида в течение длительного срока возможно только при тщательном анализе соотношения риск/польза. До начала лечения флутамидом необходимо оценить функцию печени. Лечение флутамидом не следует начинать при повышении активности печеночных трансаминаз в плазме крови более чем в 2-3 раза. Терапию флутамидом следует проводить под контролем активности печеночных трансаминаз в крови 1 раз/мес в течение первых 4 месяцев терапии и периодически в дальнейшем или при развитии первых признаков/симптомов нарушения функции печени (зуд, потемнение мочи, устойчивая потеря аппетита, желтуха, напряжение в правом подреберье или необъяснимые другими причинами гриппоподобные симптомы). Терапию флутамидом следует прекратить при наличии лабораторных признаков поражения печени или при клинической желтухе при отсутствии подтвержденных биопсией метастазов в печени или при более чем 2-3-кратном повышении активности печеночных трансаминаз в плазме крови без патологических признаков.

Во время лечения возможно увеличение концентраций в плазме тестостерона и эстрадиола, что может вызывать задержку жидкости в организме. В тяжелых случаях это может привести к повышенному риску стенокардии и сердечной недостаточности. Флутамид может усиливать периферические отеки или припухлость в области лодыжек у пациентов, склонных к данным состояниям. Увеличение концентрации эстрадиола в плазме может приводить к увеличению частоты тромбоэмболических осложнений.

Антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT. Перед применением флутамида у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или с наличием факторов, которые могут приводить к удлинению интервала QT, а также у пациентов, принимающих одновременно лекарственные препараты, которые могут стать причиной удлинения интервала QT, врач должен оценить соотношение польза/риск, включая возможное развитие аритмии по типу "пируэт" у таких пациентов.

Длительная терапия у пациентов без лекарственной или хирургической кастрации требует регулярного контроля сперматограммы.

Флутамид показан к применению только у мужчин. Во время лечения флутамидом необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Сообщалось о случаях нарушения дыхания и развития комы при одновременном применении прегабалина с другими препаратами, угнетающими ЦНС.

Также сообщалось об отрицательном влиянии прегабалина на деятельность ЖКТ (в т.ч. развитие кишечной непроходимости, паралитического илеуса, запора) при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими запор (такими как ненаркотические анальгетики).

Повторное пероральное применение прегабалина с оксикодоном, лоразепамом или этанолом не оказывало клинически значимого влияния на дыхание. Прегабалин, по-видимому, усиливает нарушения когнитивной и двигательной функций, вызванные оксикодоном. Прегабалин может усилить эффекты этанола и лоразепама.

Взаимодействия между флутамидом и лейпрорелином не наблюдалось, однако при комбинированной терапии флутамидом и агонистами ГнГР должны быть учтены возможные побочные эффекты каждого препарата.

У пациентов, получающих пероральную антикоагулянтную терапию, после начала лечения флутамидом отмечалось увеличение протромбинового времени. При применении данной комбинации рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени, может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Сообщалось о случаях повышения концентрации теофиллина в плазме при одновременном применении с флутамидом.

Одновременный прием другого потенциально гепатотоксичного лекарственного средства возможен только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Учитывая известную возможную гепато- и нефротоксичность флутамида, следует избегать чрезмерного употребления алкоголя.

Поскольку антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT, следует тщательно оценивать одновременное применение флутамида и лекарственных средств, которые способствуют удлинению интервала QT, или лекарственных средств, которые могут привести к развитию аритмии типа "пируэт", в т.ч. лекарственные средства против аритмии класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики.

Симптомы: при приеме в дозе 1500 мг/сут в течение 36 недель наблюдается гинекомастия, напряженность в грудной железе, повышение активности АСТ.

Лечение: промывание желудка. Специфического антидота не существует. Необходимо применять симптоматическую терапию при постоянном наблюдении за больным и жизненно важными функциями. Гемодиализ неэффективен.